Производные имидазо(4,5- @ ) индолов

 

ПРОИЗЮДНЫЕ ИМИДАЗО

СОЮЗ COeETÑHÈÕ соцИАлистичесних

РЕСПУБЛИН (!9) (ll) 3(5Ц С 07 D 487/04

Нз

Нь, СООН1

Нз, сн,, г, Н, СООН;

В3

Cb I)5 сн;

Н, R = С Нг,, 1

CHs.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР (21 ) 3505712/23-04 (22 ) 28.10. 82 (46) 23.01.84. Вюл. Р 3 (72 ) Г. A. Титов и В. П. Четвериков (71 ) Новокуэнецкий научно-исследовательский химико-фармацевтический ин- ститут (53 ) 547. 759. 3 (088. 8 ) (56 } 1. Авторское свидетельство СССР

Р 210864, кл. С 07 D 487/04, 1968.

2. Авторское свидетельство СССР

Р 425906, кл. С 07 О 487/04, 1974. (54 } (57 ) lIPOH3BOgHblE NNHgA30(4, 5- 1

ИНДОЛОВ обМей формулы н м ь

R3

ЯН г где а) R соос, б) R „ в) R соос г) R

1068439, к

i.àeà) R =R = Í, R = С,н., СООС Н, СООН; б) R . = Н, R = R = СН ; в) R = СНз, Н = H Н = С Н, СООС Н, СООН1 „3

Наиболее близкими соединениями по структуре являются производные(имидазо(4,5-г)индолов С11 и имидазо (4,5-е) индолов t23, которые являются полупродуктами в синтезе биологически активных веществ.

Целью изобретения является химические соединения нового строения, содержащие новое сочетание известных типов, связей между двумя гетеро- 25 циклическими ядрами-индольного и имидазольного.

Поставленная. цель достигается производными имидазо-(4,5- )индолов общей формулы, которые получают цикли- 30 зацией 4(7)-бензимидаэолилгидраэонов под действием кислых агентов. Исходные 4(7)-бензимидазолилгидразоны получают из соответствующих 4(7)-аминобензимидазолов. 35

Структура ими4азо (4, 5-g ) индолов общей формулы (1) подтверждается спектральными характеристиками и данными элементного анализа. В ИК-спектрах соединений формулы (i) имеется полоса 40 в .области 3300-3500 см, соответствующая поглощению NH-группы индольного кольца. Ангулярность структуры подтверждается наличием в спектре

IIMP расщепления, характерного для ортовэаимодействующих протонов.

Пример 1. 2,6,7-Триметилимидазо(4,5-ц)индол (Та), (дихлоргидрат 4(7)-гидразина-2-метилбенз-.=. имидазола).

50

Спектр ПМР, g, м.д.: 2,15, с (6 СНз ) 2 30, с, (7 СНЗ) 7 08, д, (g-8,0 Гц,: 5(4)CH) 7,24, д, (g

8,0 Гц, 4(5)-СН), 8,07, с, (2-СН)

11, 20, с, (8 NH).

Пример . 2. 2-Метил-7-фенилимидаэо(4,5-8)индол (в) 2-метил

4(7)-бенэимидазолилгидразон ацетофенона).

К раствору 2,94 r (0,0125 моль) дйхлоргидрата 4(7)-гидразина-2-метилбензимидаэола в 30 мл воды добавИзобретение относится к новым химическим соединениям, производныч новой гетероциклической системы, а именно к производным имидазо(4,5-g) индолов общей формулы

НМ Е1

29, 5 г (0 134,моль ) дихлоргидрата

4(7)-амина-2-метилбензимидазола в

400 мл концентрированной соляной кис-.

4 лоты диазотируют раствором 9,3 r (0,134 моль ) нитрита натрия в 26 мл воды от -10 до -5 C, перемешивают

0,5 ч и прибавляют раствор 61 г (О, 27 моль ) дигидрата двухлористого алова в 50 мл концентрированной соляной кислоты от -5 до 0 С. Выдержива- 60 ют при этой температуре 1 ч, осадок комплексной соли гидразина отфильтровывают, промывают 2 х 100 мл этанола, растворяют в 500 мл воды и разлагают сероводородом.

Осадок сульфидов олова отфильтровывают, а раствор упаривают в ваку; уме досуха. К остатку добавляют

700 мл этанола, нагревают до кипения, прибавляют воду до растворения (70 мл), обрабатывают активированным углем, фильтрат оставляют на ночь в холодильнике. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают этанолом (100 мл) и высушивают в вакууме при

60-,70 С. Получают 19,5 г (62Ъ) дихлоргидрата 4(7)-гидразина-2-метилбензимидазола. Светло-желтые кристаллы, т.пл. 218-220 С (разл. иэ водного этанола) .

Найдено, Ъ: С 40,7; Н 5,5; N 23,7.

С Н„С1 Н„

Вычислено, Ъ; С 40,9; Н .5,1;1

N 23,8.

Аналогично .получают дихлоргидрат

4(7)-гидразинобензимидаэола, выход

54,6Ъ, светло-желтые кристаллы, т.пл. 200-202 С (разл., из водного этанола ) .

Найдено, Ъ: С 38,3; H 4,8; N 24,9.

С Н „, С1 И„

Вычислено,. Ъ: С 38,0; Н 4,6;

N 25, 3.

2, б, 7-Триметилимидазо (4, 5-g ) индол (Та).

K раствору б г (0,0255 моль) дихлоргидрата 4(7)гидразина-2-метил-. бензимидазола в 15 мл воды добавляют раствор 1,88 r (0,026 моль) метил- . этилкетона в 15 мл этанола, 2 мл концентрированной соляной кислоты и кипятят с обратным холодильником 12 ч

Этанол отгоняют, остаток охлаждают до комнатной температуры, подщелачивают аммиаком до рН 8-9 и оставляют в холодильнике на ночь.

Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме при 80-90 С. Получают 3 9 г (77,3Ъ, .(Ta).

Спектр ПМР снят на спектрометре

HS-497 (100 МГц} в ДМСО-d, стандартвнутренний, гексаметилендисилоксан, 6, м д.: 2,09, с, (6-CH> ), 2,22 с, (7СНз ), 2,43, с (2-СНз ) «90 д, ()-100 Гц, 5(4)-СН), 7, 10, д, ()-10,0 Гц, 4(5)-СН) 10,68, с, (8NH).

Аналогично получают 6,7-диметилимидазо(4,5-8 )индол (g б ).

1068439

40 ляют раствор 1,5 r (О, 0125 моль) ацетофенона в 10 мл этанола и кипятят с обратньм холодильником 1" ч, разбавляют 5 объемами воды, подщелачивают аммиаком до рН 8-9 и оставляют в холодиЛьнике на ночь. 5

Выиавший осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме при 80-90 С. Получают 2, 65 (75Ъ ) моногидрата 2-метил-4 (7 )-бензимидазолилгидразона ацетофенона, 10 желтые кристаллы, т.пл. 243-345 С (.из водного этанола) .

Найдено, %: С 67,9; Н 5 6; Н 19,6.

С Н g Nq H 0

Вычислено, %: С 68,1; Н 5,7; 15

Н 19,8.

Аналогично получают:

4(7)-бензимидазолилгидразон ацетофенона, выход 96%, желтые кристаллы, т.пл. 195-196 С (из водного этанола ) °

Найдено, %: С 71,9; Н 5;8; N 22,7.

С15 НÔ Иц

Вычислено, .%: С 72,0; Н 5,6; и 22 4 25 этиловый эфир 2-метил-4(7)-бензимидазолилгидразона пировиноградной кислоты, выход 52,3%, светло-желтые кристаллы, т.пл. 209-210 С (из водного этанола).

Найдено, Ъ: С 59,7; H 6,0; Н 21,1.

C„„> Н„И О, Вычислено, %: С 60,0; Н 6,2;

21,5; этиловый эфир 4 (7 )-бензимидазолилгидразона пировиноградной кислоты, выход 71,1% светло-желтые .кристаллы, т.пл. 215-216 С {из водного этанола ).

Найдено, Ъ: С 58,9;, Н 5,8; я 22,7.

С, Н„,, И,,ОВычислено, Ъ: С 58,5; Н 5,7;

22,8.

2-метил-7-фенилимидазо(4, 5- )индол (Тв ).

1 6 r (5,67 ммаль ) гидрата 2-метил-4 (7 )-бензимидазолилгидразона аце-45 тофенона и 13 г полифосфорной кислоты перемешивают 5 мин при 120. С, затем 10 мин при 160 С, выливают в лед, подщелачивают.аммиаком до рН 9-10, осадок отфильтровывают, промывают во- 50 дой и высушивают в вакууме при 8090 С. Получают 1,38 r (95% ) полугидрата (в ).

Аналогично получают 7-фенилимидазо (4, 5-8.) индол (1 г ).

Пример 3. Этиловый эфир 2-метилимидазо(4,5-g)индол-7-карбоновой кислоты (Хд).

6 r (0,023 моль) этилового эфира2-метил-4(7)-бензимидазолилгидразона пировиноградной кислоты и 48 r поли- 0

Фосфорной кислоты перемешивают 1015 мин при 50-60 С, затем 15-20 мин при 80-90 С, выливают в лед, подщелачивают аммиаком до рН 8-9, осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме при 80-90 С.

Получают 4,55 г (78,2% ) полугидрата (х д).

Аналогично получают этиловый эфир имидазо(4,5- )индол-7-карбоновой кислоты (те).

Пример 4. 2-Метилимидазо (4,5-я)индол-7-карбоновая .кислота (i ж).

Метод A. К раствору 11,75 г (О, 05 моль ) дихлоргидрата 2-метил-4(7)-гидразинобензимидазола в 60 мл воды добавляют 4,4 r (0,05 моль ) пировиноградной кислоты, нагревают на водяной бане.0,5 ч, добавляют 5 мл концентрированной соляной кислоты, охлаждают до 0-5 С, осадок.отфильтровывают, промывают 2 х 30 мл воды и высушивают в вакууме при 80-90 С.

Полученный хлоргидрат гидразона (9,3 г) нагревают с 75 г полифосфорной кислоты до 70-8 0 С, охлаждают до комнатной температуры, перемешивают еще 5-2 ч, выливают в лед, подщелачивают аммиаком до рН 9-10, обрабатывают активированным углем, фильтруют, раствор подкисляют уксусной кислотой до рН 5-6, охлаждают до О5 С, осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме при 100-110 C. Получают 1,0 r {8,6Ъ)" гидрата (Х ж ) .

Аналогично получают гидрат имидазо(4,5-g)индол-7-карбоновой кислоты (Хз ). .

Метод Б. 2,6. r (10,3 ммоль ) полугидрата этилового эфира 2-метилимидазо (4, 5-g ) индоло-7-карбоновой кислоты (д и 32,5 г 8Ъ-ного водного раствора гидроксида калия перемешивают на водяной бане до растворения эфира, раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют, подкисляют уксусной кислотой до .рН 5-6, охлаждают в вакууме при 100-110 С. Получают 1,95 г (81,1% ) гидрата (1 ж). Вещество не дает депрессии при плавлении пробы смешения с образцом, полученным по методу A.

Аналогично получают гидрат (з ).

Физико-химические характеристики производных имидазо(4,5-g)индолов общей формулы (i ) приведены в таблице.

Таким образом, производные имидазо(4,5-8)индолов общей формулы (X.) являются .новой конденсированной гетероциклической системой, включающей имидазольный и индольный циклы, и могут представлять интерес как потенциальные биологически активные соединения или исходные реагенты для синтеза таковых, что обеспечивает базу для расширения арсенала средств воздействия на живой организм.

1068439 л см, 4

Выход., %

HK-спектр (я

Соединение l

Я NH Кислородосодержащие группы

1600, 1540, 1600, (пл.) 77,3

1610, 1585

1550, 1495

3260 (Еристал- 95, 0 лизационная вода) 75,0 5,5

97;5

77,2 4,8

1610, 1590 (пл. ) 1550, 14 90 (пл. ) 1690 (С=О) 1310 78,2

1200 (С-0) 3500 (кристаллизационная I. oäà) 6-1i 9 5,6

1650 1600 (пл. ) 1553

1518

1685 (С=О) 1300 95,3

1205 (С-О) б

62,9

1595, 1580 (пл. ) 1540

1508

4,8 18,3 3310

56 б 4 8 18 0 3420

8, б (метод А)

81, 3 (метод Б) 1590, 1550

54,8 4 1 . 19,2 3320 1595, 1550

1507

5,0 (метод A) (метод Б) Продолжение таблицы

Т.пл., С (из

Брутто-формула

Найдено, Ъ

Соединение

1) водного спир та) С . Н N

Н1 Н2 НЬ

72765214

230 (воэг. )

220 (возг. ).

СЯ. Н43 "3

СН СН

СНр СНу а Снэ

22,9

71,5 6,2

С„4 Н13 Г 3 х х 0,5H@0

74,6, 5,5 16,2

170-172 а СНу Н

67,8 5,2 18,1

Н СН

С „.„Нл„Ч

240-242 . г. Н

62,0 5,7 16,3 Сл3нл М О, х х О, 5Н 0

72,3 6,6 21,1 3380 1650, 1580, 71. 3 6,0 22,7 3280

1. 510

16,4 3455 (ваэелиновое масло)

18,0 ЗЯ20 (ваэелиновое масло)

16,7 3305 (ваэелиновое масло) д СН 3 Н СООС Н5 215-217

3000-2400;(широ кая), 1625 1400 (СОО-3150 (крис таллиэаонная вода) 1900 (широкая)

3000 2400 (широкая) 1610, 1390 (С00-1.900 (широкая) 3150 (кристаллизационная вода) 1068439

Продолжение таблицы

Соединение

° ю»ю» ю»» ° » Н

62.,9 5 1 18,5 Сщ Нщ М,О, е Н

CUv Hg 208-210

СН> Н

350 разл. води. ЛИФА) 54, 5 4, 2 19, 4 Сур.н .и Од, х х Н О

Н СО0Н

" ИК-спектры сняты на приборе UR-20 в таблетках.Кнг или вазелиновом масле.

Сос тав и тель .В. Теренин

Редактор Г. Волкова Техред A.Áàáèíåö Корректор И. Шаривши .

- Тираж 414 Подписное.

ВНИИПИ Государственного койитета СССР по делам изобретений и=,открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5.

Заказ 11389/20 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Т водного спир та

318-320 (раэл.води.

ЛИФА) T" T

56,7 . 4,5 17,6 ° Сд Н Ng+x х Н О е