Способ получения 2-амидинотиомочевины

 

1. Способ получения 2-амидинотиомочевины с использованием дициандиамида, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, дициандиамид подвергают взаимодействию с гидросульфидом аммония при рН 7,8 - 9,6 при температуре 35 - 90^oС.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют гидросульфид аммония, полученный непосредственно в реакционной среде. Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-амидинотиомочевины, используемой в качестве лекарственного препарата "Гутимин". Известен способ получения 2-амилинотиомочевины реакцией газообразного сероводорода с дицианамидом в водном растворе [1] Недостатком способа является использование токсичного газообразного сероводорода. Кроме того, недостатком также является неизбежное образование токсичного побочного продукта 2,4-дитиобиурета. Отделение этого вещества от 2-амидинотиомочевины требует создания сильнощелочной среды, которая приводит к окислению целевого продукта и снижению сроков хранения, иногда при этом невозможно получить лекарственную форму препарата. Наиболее близким к изобретению по технической сущности и достигаемому результату является способ получения 2-амидинотиомочевины, который состоит в длительном пропускании сероводорода через нагретый водный раствор дициандиамида и щавелевой кислоты при рН 0,7-3,0. Синтезируемая в результате реакции 2-амидинотиомочевина удаляется из раствора в виде нерастворимой соли щавелевой кислоты, что исключает дальнейшее взаимодействие с сероводородом, приводящее к образованию дитиобиурета [2] Однако этот способ позволяет получать небольшие, менее 100 г, количества 2-амилинотиомочевины и только в лаборатории, но не пригоден для внедрения в промышленность из-за использования высокотоксичного сероводорода. Целью изобретения является упрощение способа. Поставленная цель достигается описываемым способом получения 2-амидинотиомочевины, отличительная особенность которого состоит в том, что дициандиамид подвергают взаимодействию с гидросульфидом аммония при рН 7,8-9,6 при температуре 35-90^oC. Обычно гидросульфид аммония получают непосредственно в реакционной среде, действуя на раствор сульфида аммония 55-65%-ной серной кислотой. При значениях рН меньше 7,8 при температуре реакции (55-72^oC) происходит возгонка значительных количеств гидросульфида аммония из раствора, что приводит к уменьшению скорости реакции и потерям гидросульфида аммония. При значениях рН больше 9,6 имеет место диссоциация дициандиамида на цианамид, что приводит к уменьшению выхода целевого вещества и образованию таких побочных продуктов, как роданид аммония, тиомочевина, гуанидин. Пример 1. В трехгорлую колбу вместимостью 2 л, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 116 г (1,36 моль) дициандиамида и 800 мл (810 г, 1,68 моль) 10,6%-ного раствора гидросульфида аммония с рН 8,4. Реакционную смесь нагревают 13 ч при 60-65^oC. Уже при 55^oC дициандиамид полностью растворяется. К концу опыта величина рН увеличивается до 9,1. К реакционному раствору прибавляют 12 г активированного угля, перемешивают и быстро фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат медленно охлаждают до комнатной температуры и и выдерживают затем 12 ч при -5^oC. Выпавший осадок отфильтровывают, дважды промывают на фильтре 40 мл охлажденного до -5^oC этилового спирта, затем ледяной водой (50 мл) и сушат при 40-50^oC. Получают 100 г кристаллического вещества с содержанием 2-амидинотиомочевины 68% Выход неочищенного продукта 42,4% Очистка 2-амидинотиомочевины проводится по следующей методике. 100 г загрязненной (полученной выше) 2-амидинотиомочевины смешивают с 35-40 мл воды и 100 мл ацетатного буферного раствора с рН 3,5-4,0, приготовленного прибавлением 40%-ного раствора гидроксида калия к 10%-ному раствору уксусной кислоты до требуемого значения рН. Затем при перемешивании при 15-20^oC прибавляют 50 мл концентрированной соляной кислоты. После 30-минутного перемешивания раствор фильтруют, осадок трижды промывают водой (по 15 мл) и сушат при 40-50^oC. В осадке получают 11,0 г (9,5%) непрореагировавшего дициандиамида. Фильтрат и промывные воды объединяют и к полученному раствору постепенно прибавляют раствор оксалата калия, полученный смешением 105 г оксалата калия, 460 мл воды и 70 мл 4%-ного раствора гидроксида калия. Реакционную массу перемешивают 30 мин. Выпавший осадок оксалата 2-амидинотиомочевины отфильтровывают, трижды промывают водой (порциями по 50 мл), сушат при 40-50^oC. Выход 103,4 г. Полученные кристаллы оксалата 2-амидинотиомочевины смешивают с 220 мл воды, 20 мл 0,2%-ного раствора гидрохинона и 30 мл 15%-ного раствора метабисульфита калия, нагревают до 60^oC и прибавляют 40 мл буферного раствора, приготовленного прибавлением концентрированной соляной кислоты к 50%-ному раствору моноэтаноламина до рН 9,0-9,4. Затем реакционную смесь нагревают до 75^oC и прибавляют 50 мл 40%-ного раствора гидроксида калия. После этого реакционную смесь нагревают далее до 90^oC, прибавляют 2 г активированного угля и быстро фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат после медленного остывания до 20^oC выдерживают при этой температуре 3 ч. Выпавший осадок 2-амидинотиомочевины отфильтровывают, дважды промывают на фильтре ледяной водой порциями по 30 мл и сушат при 40-50^oC. Выход 53,2 г (32,7% в расчете на исходный дициандиамид или 36% с учетом выделенного непрореагировавшего дициандиамида), т.пл. 161^oC. Содержание основного вещества в различных опытах колеблется от 98,5 до 100. После перекристаллизации из спирта с выходом 80-90% получают 2-амидинотиомочевину с т. пл. 162^oC и содержанием основного вещества 99,5-100% Пример 2. В эмалированный реактор вместимостью 25 л, снабженный мешалкой (90 об/мин) и двумя последовательно соединенными эффективными шариковыми холодильниками, загружают 17 л (17,2 кг) охлажденного до -10^oC раствора аммония сернистого чистого (ТУ 6-09-4542-77), содержащего 21,7% (по ТУ не менее 17%) сульфида аммония. При перемешивании постепенно приливают 1220 мл охлажденной до той же температуры 55%-ной серной кислоты с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не поднималась выше 0^oC. Величина рН в отобранной пробе раствора составляет 9,0. После этого в реактор добавляют 2,25 кг дициандиамида, нагревают реакционную смесь до 60-65^oC и продолжают перемешивать при этой температуре 12 ч. При нагревании реакционной массы в обратном холодильнике конденсируется кристаллический гидросульфид сульфид аммония. Поэтому в один холодильник подают холодную (4-15^oC), а потом горячую (60-80^oC) воду, а затем наоборот. Таким образом, все время один холодильник используется для конденсации, а в другом конденсат плавится и возвращается в реактор. По окончании реакции прибавляют 50 г активированного угля, перемешивают 10 мин и быстро фильтруют реакционную массу в горячем состоянии. Фильтрат медленно охлаждают до 20^oC и выдерживают затем 12 ч при -5^oC. Осадок отфильтровывают, дважды промывают охлажденным до -5^oC этиловым спиртом (порциями по 500 мл), затем промывают на фильтре ледяной водой (600 мл) и сушат при 40-50^oC. Получают 1,74 кг кристаллического вещества с содержанием 2-амидинотиомочевины 65,5% Выход 36% После очистки, проведенной, как описано в примере 1, получают 0,89 кг 2-амидинотиомочевины с т.пл. 162^oC. Выход 28% Пример 3. В колбу вместимостью 0,5 л, снабженную термометром, обратным холодильником и мешалкой, загружают 244 мл раствора 21,7%-ого раствора сульфида аммония. При перемешивании и охлаждении на ледяной бане, поддерживая температуру не выше +10^oC, медленно добавляют 85%-ную серную кислоту до рН 7,8 (около 16 мл). Затем прибавляют 42 г дициандиамида и при перемешивании нагревают реакционную смесь до 60-65^oC и продолжают перемешивание при этой температуре 13 ч. По окончании реакции прибавляют 5 г активированного угля, перемешивают 10 мин и быстро фильтруют горячий раствор. Осадок отфильтровывают, дважды промывают охлажденным до -5^oC этиловым спиртом (порциями по 17 мл), затем дважды промывают на фильтре ледяной водой (по 20 мл) и сушат при 40-50^oC. Получают 30,9 г кристаллического вещества с содержанием 2-амидинотиомочевины 67% Выход 35% После очистки, проведенной, как описано в примере 1, получают 15,8 г 2-амидинотиомочевины с т.пл. 162^oC. Выход 26,8% Пример 4. К 244 мл раствора сульфида аммония приливают при охлаждении 25% -ную серную кислоту до значения рН 9,6 (около 8 мл). Далее опыт проводят так же, как описано в примере 3. Получают 34,2 г (33,6% неочищенной (57%-ной)) 2-амидинотиомочевины. После очистки получают 14,5 г 2-амидинотиомочевины с т.пл. 162^oC. Выход 24,6% Пример 5 (сравнительный). К 244 мл 21,7%-ного раствора сульфида аммония приливают при охлаждении 23%-ную серную кислоту до значения рН 9,8 (около 3 мл). Далее опыт проводят, как описано в примере 3. Получают 17,0 г кристаллического вещества с содержанием 2-амидинотиомочевины 54% Выход неочищенной 2-амидинотиомочевины 15,6% Выход целевого вещества после очистки 12,1% Пример 6 (сравнительный). К 244 мл 21,7%-ного раствора сульфида аммония приливают при охлаждении 87%-ную серную кислоту до значения рН 7,6 (около 18 мл). Далее опыт проводят, как описано в примере 3. Получают 22,9 г неочищенной 2-амидинотиомочевины с содержанием основного продукта 28,5% Выход неочищенной 2-амидинотиомочевины 11,0% Выход целевого вещества после очистки 7,2%
Пример 7. В колбу вместимостью 0,5 л, снабженную термометром, обратным холодильником и мешалкой, загружают 244 мл раствора 21,7%-ного раствора сульфида аммония. При перемешивании и охлаждении на ледяной бане, поддерживая температуру не выше +10^oC, медленно добавляют 42 г дициандиамида, при перемешивании нагревают реакционную смесь до 85-90^oC и продолжают перемешивание при этой температуре 3 ч. По окончании реакции прибавляют 5 г активированного угля, перемешивают 10 мин и быстро фильтруют горячий раствор. Осадок отфильтровывают, дважды промывают охлажденным до -5^oC этиловым спиртом /порциями по 17 мл/, затем дважды промывают на фильтре ледяной водой /по 20 мл/ и сушат при 40-50^oC. Получают 20,2 г кристаллического вещества с содержанием 2-амидинотиомочевины 73% Выход 25% После очистки, проведенной, как описано в примере 1 описания изобретения, получают 12,0 г 2-амидинотиомочевины с т.пл. 162^oC. Выход 20,4%
Пример 8. К 244 мл раствора сульфида аммония приливают при охлаждении 25% -ную серную кислоту до значения рН 9,6 /около 8 мл/. Далее опыт проводят так же, как описано в примере 1, но при температуре 35-40^oC. Продолжительность опыта 72 ч. Получают 27,0 неочищенной /40%-ной/ 2-амидинотиомочевины. После очистки получают 10,8 г 2-амидинотиомочевины с т.пл. 162^oC. Выход 18,3%
Пример 9 (сравнительный). Опыт проводят, как в примере 7, но при температуре 92-97^oC. Выход целевого вещества после очистки 9,8%
Пример 10 (сравнительный). Опыт проводят, как в примере 8, но при температуре 28-33^oC. Выход целевого вещества после очистки 4,9%
Как видно из приведенных выше примеров 1-10, при проведении реакции в интервале рН 7,8-9,6 выход 2-амидинотиомочевины составляет 24,6-36% Повышение рН реакционной среды до 9,8 приводит к уменьшению выхода целевого продукта более, чем в два раза (12,1% в примере 5) и увеличению выхода таких побочных продуктов как роданид аммония, тиомочевины и гуанидин. Уменьшение рН реакционной среды до 7,6 сопровождается еще более резким (почти в три раза) снижением выхода целевого продукта (7,2% в опыте 6). Значительная часть дициандиамида в этих условиях в реакцию не вступает.

Формула изобретения

1. Способ получения 2-амидинотиомочевины с использованием дициандиамида, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, дициандиамид подвергают взаимодействию с гидросульфидом аммония при рН 7,8 9,6 при температуре 35 - 90^oС. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют гидросульфид аммония, полученный непосредственно в реакционной среде.