Способ получения замещенных 3-аминосиднониминов или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей

 

Способ получения замещенных 3-аминосиднониминоа общей формулы - R2 где R Ra-O-C-N или о R2 - водород или -С R, - метил или этил; Н - фенил, незамещенный или замещенный низшим ёшкилом, низшим алкокси, галоидом или нитрогруппой алкил, - алкокси, этоксикарбонил , циклогексил, адамантил, пинанил, метоксиметил, или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных.солей, о т л ичающийся тем, что соединение общей формулы Bj- -CH2-eN где Н имеет указанные значения, подвергают циклизации в среде растворителя при О - в присутствии кислоты с последующим выделе-г нием целевого продукта общей формулы :кн в свободном виде или в виде соли или взаимодействием этого соединения или его соли с ацилирующим агентом общей формулы СО vj С1-С-Кц ;о или общей формулы R -CO-0-CO-R , в которой Н имеет указанные значения ,; с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) - 3(S1) 07 271 04

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

I_#_

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ц

И ПАТЕНТУ

gpss, jR ю, Б -М . где н„

Eb (или общей формулы о

R5-о - С-н н0 э

0 у,е

R - .водород или -ф

2 .К ф или

R — метил или этил;

3 (21 ) 3398796/23-04 (22) 01.03.82 (31) Р 3107933.4 (32) 02.03.81 (33) ФРГ (46 ) 07.06.84.Бюл. 9 21 (72) Карл 1))енафингер (Италия), Руди

Бейерле (ФРГ), Хельмут Бон (Авст- рия1, Иелитта Юст (ФРГ), Пьеро А.йар торана (Италия) и Рольф-Эберхард

Нитц (ФРГ) (71) Касселла АГ (ФРГ) (53} 547.793.1(088.8) (56) 1. Гетероциклические соединения.

Под ред. Р.Эльдерфильда. Т.з, И., "Мир", с. 399, 1965. (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭАИЕЩЕННЫХ

3-АИИНОСИДНОНИИИНОВ ИЛИ ИХ ФАРИАКОЛОГИЧЕСКИ НРИЕИЛЕИЫХ КИСЛОТНО-АДДИ. ТНВННХ СОЛЕИ. (57) Способ получения замещенных

3-аминосиднониминов общей формулы фенил, незамещенный или замещенйый низшим алкилом, низшим алкокси, галоидом

- или нитрогруппой;

С -С4- алкил С1-С6 алкокси этоксйкарбонил, циклогексил, адамантил, пинанил, метоксиметил, или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных.солей, о т л ич а в шийся тем, что соединение общей формулы

В -м-Сн -CN

1) 2

М=0 где R имеет указанные значения, подвергают циклизации в среде растворителя при 0 — 40 C в присутствии Q кислоты с последующим выделе-) нием целевого продукта общей формулы

"D9; в свободном виде или в виде соли или взаимодействием этого соединения или

его соли с ацилирующим агентом общей формулы

R — СО- О - СΠ— Р4

4 4 в которой R имеет указанные значе4 ния, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

1097197

Изобретение относится к способу получения фармакологически действующих замещенных 3-аминосиднониминов общей формулы и их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, где R„

R -О- -Н

/ или

О ъ|

a --x-б -ЙЯ г

М=О ()45 где В„ имеет указанные значения, под)вергают циклизации в среде растворителя при 0 — 40 С в присутствкк кислоты с последующим выделением целевого продукта общей Формулы

Р1 М в

0 (()( (Ха ) 55

s свободном виде или в виде соли клк взаимодействием соединения формулы (1a) или его соли с ацилирующкм агентом общей формулы ,о . g илк общей Формулы

Rg СО-0-СО- Ry (ч) 65 х0

R - водород или -C- R4

R — метил,или эткл; 20 фенил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшим алкокси, галоидом или нитрогруппой, С -С алкил с1 с -алкокскф эток-25 сикарбонйл, циклогексил, адамантил, пинанкл; метокскметил.

Известно, что прк действии на

eL-()(-метил-Й -нктроз оамино )нктрклы азотной кислоты клк хлористого водорода в эфире получаются соли сиднонкмкнов (13.

Целью изобретения является получение новых производных сиднонимина, обладающих ценными Фармакологкчески- Ç5 мк свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения замеценных 3-амкно-сиднонкминов общей

Формулы (1 ). илк их фармакологически 4О приемлемых кислотно-аддитквных солей, соединение общей Формулы в которой R имеет укаэанные эначе4 ния, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Циклиэацию соединений Формулы (I I) в соединении формулы (1 а) осуществляют в пригодном органическом или неорганическом растворителе, например воде, алканоле с 1-4 атомами углерода, в алкиловом эфире карбоновой кислоты, например этиловом эфире уксусной кислоты или в смеси таких растворителей, как например, вода— метанол или предпочтительно метанол этилового эфира уксусной кислоты с прибавлением циклизующего средства обычно при 0 — 40 С, предпочтительно при 0-20ОС. В качестве циклизируюших средств пригодны такие средства, которые в водном растворителе доводят значение рН ниже 3, например минеральные кислоты, такие как серная, азотная или фосфорная кислоты, предпочтительно хлористый водород, однако и сильные органические кислоты, Например трифторуксусная кислота.

Прк циклизации получают соответствующую кислотно-аддитивную соль соединения формулы (1a). Соединения формулы (1 ) представляют согласно изобретению соединения в том случае, если В> означает водород.

Ацилирование соединений Формулы (1а ) для .введения остатка R2 =СОР, можно осуществить известным образом пригодными ацилирующими средствами формулы (111)

О

M ! Х- С= В4 где Х вЂ” например галоген, в частносО

)) ти хлор,-Q -Я4,арилокси, в частности толилокси, динитрофенилокси или нитрофенилокси.

Ацилирование проводят в пригодном растворителе, например воде, или полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид, диметилсульфоксид, пиридин, смеси растворителей, например воды и хлористого метилена, или в избытке ацилирующего средства, целесообразно при перемешивании при температурах от 0 С до температуры кипения растворителя или ацилирующего средства, предпочтительно при 0-20 С. При ацелировании целеО сообразным является присутствие связывающего кислоту средства, как например пиридина, гидрогенкарбоната натрия или ацетат натрия.

Замешенные 3-амино-сиднонимины общей формулы (1 ) образуют с неорганическими или органическими кислотами кислотно-аддитивные соли. Для образования таких кислотно-аддитивннх солей пригодны неорганические и ор1097197 ганические кислоты. Пригодными кислотами являются, например, хлористый водород, бромистый водород, нафталиндисульфоновые кислоты, в частности нафталиндисульфоновая кислота (1,з ), фосфорная, азотная, серная, щавелевая, молочная, вийная, уксусная, салициловая, бенэойная, муравьиная, )пропионовая, пивалиновая, диэтилуксусная, малоновая, янтарная, пимелиновая, фумаровая, малеиновая, яблочная, сульфаминовая, фенилпропионовая, глюконовая, аскорбиновая, изоникотиновая, метансульфоновая, h -толуолсульфоновая, лимонная или адипиновая кислоты. Предпочитаются фармакологи- 15 чески приемлемые кислотно-аддитивные соли, которые можно получить обычным образом путем соединения компонентов целесообразным образом в пригодном растворителе или разбавителе. При синтезе соединений формулы (1а) получают кислотно-аддитивные соли. Из кислотно-аддитивных солей можно получить свободные соединения общей формулы (1) или (1С<), желательно известным образом, т.е. путем растворения или суспендирования в воде и поведения до щелочного состояния, например раствором едкого натра, с последующим выделением.

Необходимые исходные соединения общей формулы (11! можно получить известным образом согласно синтезу

Штрекера аминонитрилов иэ соединений общей формулы

Я вЂ” МН {ly) путем реакции взаимодействия сформальдегидом и цианистоводородной кислотой или цианидом натрия в пригодном растворителе, например воде, 4р причем сперва получают соединение общей формулы й„-нн — сн -сн, (v) которое путем нитрозирования перево- 45 дят в соединении формулы (11) . Нитрозивание проводят известным образом в пригодном растворителе, предпочтиCJ тельно в воде,при 0 — 10 С.Азотистую кислоту получают при этом обычно из нитрита щелочного металла и соляной кислоты. Целесообразно довести водный раствор соединения формулы(У) путем соляной кислоты до значения рН 1-3 и прибавить по каплям нитрит щелочного металла в виде водного раствора к перемешанному и охлажденному раствору соединения.

Раствор полученного сдединения формулы (11) можно непосредственно подвергнуть реакции циклизации. Од- 6Р нако обычно нитрозосоединение формулы (11) сперва растворяют в пригодном органическом растворителе и в нем осуществляют в соответствующем случае путем прибавления дополнитель-65 ного растворителя циклиэацию в соединения формулы (1 ).

Соединения формулы (1У) являются отчасти известными или их можно получить согласно следующим реакциям взаимодействия

R1-H + l

2 (ч) {vl) {чи ) й„-С0-NH2 t ))«ОСЕ )2 )))) ) 2 (Чо ) (Vi«) (<ц )

При этом соединения формулы У сперва подвергают реакции взаимодей:ствия известным образом с цианатом

) калия (У1) в соединения формулы (УП), которые также известным образом переводят путем окисления с гипохлоритом натрия по реакции Гоффманна в соединения формулы (1У) ° При указанном значении Р соединения формулы(У) следует обозначать как амины, соединение формулы-(УП) как мочевины и соединения формулы (1У) как гидраэины.

Соединения общей формулы (1) и их фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли обладают ценными факмакологическими свойствами.

Они оказывают ярко выраженное действие на систему кровообращения и сердце. По сравнению с находящимся в торговле по структуре подобным соединением мольсидомин они действуют в невысокой дозировке на долгое время. Они понижают, например, кровяное давление и давление в легочной артерии и пресистолическое давление в левом желудке и таким образом способствуют облегчению работы сердца в смысле противоангинозного действия, не вызывая при этом рефлекторной тахикардии.

Соединения формулы (1 ) н их фармакологически приемлемые кислотноаддитивные соли можно применять у человека в качестве лекарства в чистом виде или в смесях друг с другом или в виде фармацевтических препаратов, которые допускают кишечное или парентеральное применение и которые вместе с обычными фармацевтически приемлемыми носителями и добавками в качестве действующего начала содержат действенную дозу минимум одного соединения формулы (1) или его кислотно-аддитивной соли.

Препараты можно дать человеку орально, например в виде пилюль, таблеток, лаковых таблеток, драже, капсул иэ мягкого и твердого желатина, растворов, сиропов, эмульсий, суспензий или аэрозольных смесей. Препараты можно дать человеку и ректально, например в виде суппоэиториев. или парентально, например в виде мазей или настоек.

1097197

Для получения препаратов исполь--т зуют фармацевтически инертные неорганические или органические основы.

Для изготовления пилюль, таблеток, драже и капсул из твердого желатина используют, например, лактозу, ку курузный крахмал или их производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д. Основами для мягких . желатиновых капсул и суппозиториев являются, например, жиры, воски, полутвердые и жидкие многоатомные спирты, естественные или отвержденные масла и т.д В качестве основ для изготовления растворов и сиропов можно использовать воду, сахароэу, инертный сахар, глюкозу, многоатомные спирты и т.д. В качестве основ для изготовления инъекций можно использовать, например, воду, спирты, глицерин, многоатомные спирты и растительные масла и т.д.

Вместе с действующими веществами и основами фармацевтические препараты могут содержать и добавки, как, например, наполнители, средства набухании, связующие, смазывающие, смачивающие вещества, стабилизаторы, эмульгаторы, консерванты, подслащивающие вещества, красители, sxycoвые или ароматизирующие вещества, эагустители, разбавители, буферы и, кроме того, растворителя или агенты

30 растворения или вещества для достижения продленного действия, а также соли для изменения осмотического давления, вещества для покрытия или антиокислители. Оии могут содержать и два или несколько соединений формулы (1 > или их .фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и еще другие терапевтически эффективные вещества.

Такими другими терапевтически эффективными веществами являются, например, вещества, вызывающие блокаду бета-рецепторов, как например, пропаколол,пиндолол,метопропол,вазоди-ляторы, как, например карбохромен, успокоительные средства, как, например. производные карбитуровой кислоты, 1,4-беизодиаэепины и мепробромат; мочегонные средства, как например, хлортиазид, вещества, тонизирующие сердце, как, например, препараты на основе наперстянки, вещества, понижающие кровяное давление, как, напри- 5 мер, гидралазин, дигидролазин, празосин, клодинин, алкалоиды раувольфии, вещества, понижающие уровень жиров в крови,.как, например, беэафибрат, фенофибрат, средства для 60 профилактики трбмбоэа, как, например,, фенпрокоумон.

Соединения формулы (1), их фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и фармацевтические пре-65 параты, которые в качестве действующих факторов содержат соединения формулы (1) или их фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли, можно применить у человека для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы или борьбы с ними, например в качестве антигепертенэивных лекарств для различных видов повышенного кровяного давления, для профилактики грудной жабы или борьбы с ней и т.д. Дозировка может колебаться в широких пределах и в каждом случае должна быть приспособлена к условиям пациента Обычно, если давать лекарство орально, пригодно применять суточную дозу приблизительно

0 5 - 100 мг, предпочтительно 1-

20 мг, для каждого человека. И у других видов применения суточная доза из-за хорошей всасываемости действую(щих веществ колеблется в аналогичных количественных пределах, т.е она обычно составляет около 0,5-100 мг на человека. Суточную дозу обычно подразделяют на несколько, например на 2 или 4 частичных дозы.

Для доказательства противоангинозного действия предлагаемого соединения проводят испытания на поместных собаках пород обоих полов, находящихся под пентобарбиталовым наркозом (30-50 мг/кг внутривенно) или под уретанхлоралоэным наркозом (3 мг/кг смеси уретанхлоралозы внутривенно =20 мг/кг хлоралозы и

250 мг/кг уретана). Искусственное дыхание животных осуществляют в ды- хательном аппарате Bird Nark-7Respirator .

Содержание углекислоты максимального выхода (измеряемого при помощи прибора для записи поглощения инфракрасных лучей) составляло 4,5-5 об.Ъ.

Во -время всего испытания животные с пентабарбиталовым наркозом получают длительную инфузию пентабарбитала внутривенно (4 мг/кг, 6 мл/ч), чтобы достичь постоянной глубины наркоза, животные при уретанхлоралозном наркозе не получают длительной инфузии. Инфуэию вливают в головную вену.

После того, как испытуемые животные приготовлены, ждут еще приблизительно один час, чтобы все гемодинамические параметры установились (steady state). После этого начинают испытания.

Для определения среднего периферического давления крови (BD) измеряют периферически систолическое и диастолическое давление крови в бедренной артерии посредством прибора для измерения давления Statham .

Вставленный через сонную артерию в левый желудочек сердца катетер Miller-Tip-Katheter показывает пре7, 1097197

HF i LDsa в ° + ° амм рт. Мышам, ст. мг/кг

Доза, мг/кг

LVEDP

Ь мм

В0, дюе рт ст

РАР, В мм рт.ст

Вещество

0,05

192

-.40 0

-60 +15

-25 +10

-70 +25

312

0,1

680

0,01

594

-4,5

0,1

-2,5

624

-20 +10

0,01

-70 -5

-18 +3

-6 17

-40 0

-35 +5

416

0,1

M0L

-2,3

-1,6

-2,1

0,1

-3,5

0il

ISDN

386

Oil

417

2,5

0,1

/

II р и м е ч а н и е. вв.- внутривенно; систолическое давление-в левом желудочке (LVEDP) и частоту сердечных сокращений (HF). Другим катетером, вставленным в яремную вену, измеряет

A - -3-(К -метил-К-(тетрагидро-3тиенил-5,S -диоксид)-амино3-сиднонимингидрохлориду

В - 3-(4-этоксикарбонилпипераэии1-нл)-сидноимин-гидрохлорид

С вЂ” 3- -метил- †(тетрагидро-3-тиенил- -диоксид) -амино- †(4-нитробензол)-сидноимин;

0 — 3 †(N-метил-У-(тетрагидро-3тиенил- 5,s --диоксид) -амино3-Й -циклогексилкарбонилсидноимингидрохлориду

E — 3-(4-этоксикарбонилпиперазин1-ил)-К -циклогексилкарбоноилсидноимину

F - 3-(4-этоксикарбонилпиперазин1-ил) -N -ацетилсидномин;

G - 3-,(4-этоксикарбонилпиперазин1-ил) -k(i-(этоксикарбонилкарбонил) - -. сидноимин

Н вЂ” 3 - (К-метил-9(тетрагидро-3тиенил- 5,5 -диоксид) -амино(- К -метоксиацетилсидноимин;

МОЬ вЂ” мольсидомин (стандартное вещество);

ISDN — изосорбиддинитрат (стандартное вещество)у

LVEDP - пресистолическое давление в левом желудочном сердце;

PAP — среднее давление в легочной артерии; среднее давление крови (PAP) в легочной артерии.

Полученные результаты указаны в таблице.

М

BD - среднее периферическое дав- ление крови;

HF — частота сердечных сокращений (сердцебиений в минуту);

LD — летальная доза, внутривенно

40 введенная мышам, мг/кг.

Пример 1. 3-(t4-Метил-N-(тетрагидро-3-тиенил-S,S -диоксид)-,амино3сиднонимигидрохлорнд.

20,5 г 1.-метил-l(тетрагидро-3тиенил-S,5 -диоксид)-гидроазингидрохлорида растворяют в 120 мл воды.

К этому раствору прибавляют по каплям при 0-5 С раствор 4,9 г цианида натрия в 10 мп воды и затем также при 0-5 С 8,3 мл 40%-ного раствора формалина. Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и дополнительно перемешивают 15 ч, затем охлаждают до 0-5ОC и посредст55 вом приблизительно 8 мл концентрированной соляной кислоты доводят до значения рН 1-2, 6,9 r нитрита натрия растворяют в 15 мл воды и прибавляют при 0-5 С, причем выделяется

g) масло.. Это масло встряхивают с

100 мл этилового эфира уксусной кислоты, органическую фазу высушивают .сульфатом натрия. После прибавления

100 мл метанола вводят при 5-10 С в течение 2-3 ч всего прнблизнтель1097197

10

50 этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 50 мл хлористого метилена. После

65 но 70-80 r хлористого водорода, охлаждают до 0 С и дополнительно перемешивают 2 ч, отсасывают и перекристаллизовывают из смеси изопропанола - воды. T.ïë. 117-179 С, выход

8,3 г (35% от теор) . Циклизация протекает подобно, если вместо хлористого водорода применяют серную, азотную, фосфорную или трифторуксусную кислоты и/или циклизацию проводят при 0 и 40 С и/или метанол заменяют соответствующим количеством этилацетата, этанолом, н-пропанолом, н-пропанолом, и-бутанолом или н-бутанолом.

Пример 2. 3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1-ил)-сидноннмингидрохлорид.

21 г 1-этоксикарбонил-4-аминопиперазингидрохлорида растворяют в

120 мл воды. Затем прибавляют по каплям при 0-5 С раствор 4,9 г цианида натрия в 10 мл воды и затем также при 0-5 С 8,3 мл 40%"ного раствора формалина. Затем смесь нагревают до комнатной температуры и дополнительно перемешивают 15 ч, охлаждают до

0-5 С и путем приблизительно 8 мл концентрированной соляной кислоты значение рН доводят до 1-2, 6,9 r нитрита натрия растворяют в 15 мл воды и прибавляют по каплям при

0-5 С, причем выделяется масло. Это масло встряхивают с 100 мл этилацетата, органическую фазу высушивают сульфатом натрия. После прибавления

100 мл метанола отводят при 5-10 С о в течение 2-3 ч всего 70-80 г хлоо ристого водорода. Охлаждают до 0 С и дополнительно перемешивают в течение 2 ч, отсасывают и перекристаллизовывают из изопропанола Т.пл. 170171 С; выход 12,6 r (45% от теор.)

Циклизация протекает аналогично, если вместо хлористого водорода применяют серную, азотную, фосфорную и трифторуксусную кислоты и/или если циклизацию проводят при 0 и 40 С и/или метанол замещают соответствующим количеством этилацетата, этанолом, и-пропанолом, н-пропанолом, и-бутанолом или н-бутанолом.

Пример 3. 3-(н -метил-Н(тетрагидро-3-тиенил-5,5 -диоксид)амино)-Нь-этоксикарбонилсиднонимин.

5,4 г 3-(N -метил-N-(тетрагидро3-тиенил- 5,з -диоксид)-амино3-виднонимингидрохлорида и 4,2 г гидрогенкарбоната натрия растворяют в 50 мл воды и соединяют с раствором 3,25 r перемешивания в течение 24 ч при г комнатной температуре отсасывают, фазу хлористого метилена соединяют, остаток соединяют с отсосанным твердым веществом и перекристаллизовывают из 30 мл метанола. T ° пл. 139l42oC, выход 2,3 r (38% от теор.)....

Аналогично этому примеру можно синтезировать следующие соединения, причем после точки плавления указано в каком растворителе и при какой температуре реакции осуществляется ацилирование:

3-fN-ìåòèë-М-(тетрагидро-3-тиенил5 з -диоксид) -амино3-Н -бензоилсидноь ! о нимин, т.пл. 152-153 С, в воде или о хлористом метилене при 10 С, выход

3,7 r (54% от теор.);

3 - й-метил- М вЂ (тетрагидро-3-тионил- S,з -диоксид)-амино3-Н -(4-нитроь» бензоил)-сиднонимин, т.пл.=221 †2 С о (раэл.), в воде или хлористом метилене при 20 С, выход 3,5 r (46% от теор.) у

3-(Н -метил-Н-(тетрагидро-3-тиенил5,5.-.диоксид) -амико)-N -циклогексилкарбонилсиднонимингидрохлорид, т.пл.

150 С (разл.), в воде при 0 С, выход 4,3 г (63% от теор.);

3+N -метил-М- (тетрагидро-3-тиенил5 5 -диоксид) -амино) — N — (4-метилбень

1 о зоил) -сиднонимин, т.пл. 146-149 С, в воде или хлористом метилене при

20 С, выход 3,5 r (50% от теор);

3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1,ил)-Н -этоксикарбонилсиднонимин. т.пл. 170-172 С, в воде при 20оС выход 3,6 г (58% от теор);

3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1ил)-И -циклогексилкарбонилсиднонимин, т.пл. 136-132 С, в воде при

ООС, выход 4,3 r (61% от теор);

3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1ил)-МЬ-бензоилсиднонимин,т.пл. 159160 С, в воде или хлористом метилене при 25 С, выход 4,5 г(66% от теор);

3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1ил) -N †(этоксикарбонилкарбонил)— сиднонимин, т.пл. 123-1?4ОС, в воде или хлористом метилене при 0 С, выход 2,0 r (30% от теор);

3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1ил) -НЬ-(4-хлорбенэоилсиднонимин, т.пл. 203-207 С (с разл.), в воде или хлористом метилене при 20 С, выход 4,8 r (63% от теор.);

3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1ил)-N -пивалиолсиднонимин, т.пл. 151152 С, в воде при 10 С, выход 3,4 г (53% от теор.);

3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1ил) †.H -(1-адамантилкарбонил) -сиднонимин, т.пл. 21-216 С, в воде или хлористом метилене при 20 С, выход

3,8 г (47% от теор);

3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1ил) -й -(3-(- 3-пинанилкарбонил)-сиднонимин,т.пл.145-146 С, в воде или хлористом метилене при 20 С выход

3,7 г (47% от теор);

3-|N -метил-N-(тетрагидро-3-тиенил-5,5 -диоксид) -амино)-N - (4-метоксибензоил)-сиднонимин, т.пл. 140 1097197

143ОС, в диметилформамиде при 10ОС, выход 4,7 (64% от теор)у

3--(H -этил-N-(тетрагндро-3-тиенил-

5,5 -диоксид) -амино) - М -метоксикарбо6 нилсиднонимин, т.пл. 140-153, в воде при Ос С, выход 2,5 r (40% от о теор.) 5

3-(й -метил-N-(тетрагидро-3-тиенил5,5 -диоксид)-амино)- Н -(4-хлорбензоил) сиднонимин, т.пл. 141-143 С, в воде нли хлористом метилене при 20 С, выход 4,4 г (61% от теор); 10

3-(Й -метил-М-,(тетрагидро-Ç-тиенил-5 S -диоксид) -амино)- N -пивалоил1 о сиднонимин, т.пл. 160-162 С, в воде при 10 С, выход 3,7 r (58% от теор.)

3(М-метился-(тетрагидро-3-тиенил 5,5 -диоксид) -амино)- Ф-этоксикарбо-,,нилкарбонилсиднонимин, т.пл. 147150 С, в воде или хлористом метилене при О С, выход 2,6 г (37% от теор.);

3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1ил)-й -метоксикарбонилсиднонимин, т.пл. 181-183 С, в воде при 0 С, выход 2;б г (44% от теор.);

3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1ил)-М вЂ (4-метилбензоил)-сиднонимин, 25 т.пл. 165-166 С, в воде или хлористом метилене при 20 С, выход 5,0 r (70% от теор.);

3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1ил)-М вЂ (4-нитробензои+сиднонимин, т.пл. 210-212 С, в воде или хлористом метилене при 20 С, выход 4,3 г (55% от теор. );

Пример 4. 3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1-ил) -М -ацетилсиднони- 35 мин.

5,6 r 3-(4-этоксикарбонилпипера-. зин-1-ил)-сиднонимингидрохлорида перемешивают в смеси из 20 мл ацетангидрида и 20 мп абсолютного пиридина 40

14 ч при комнатной температуре. Осадок отсасывают и дополнительно промывают хлористым метиленом, т.пл.

164-165 С, выход 3,5 r (62% от теор.)

Аналогично этому примеру можно 45 синтезировать следующие соединения, причем после точки плавления указано, каким ацилирующим средством и при какой температуре реакции осуществляют ацилированиег

3-(й-метил-H-(тетрагидро-3 тиенил- 5,5 -диоксид) -амино3-N -метоксиацетилсиднонимин, т.пл. 151-153 С, в метоксиацетангидриде) пиридине при 20ОС выход 3,6 r (60% от теор.)

3-(й-этил-М-(тетрагидро-3-тиенил- 55

S,5 --диоксид)-амин+.N -ацетилсидионимин, т.пл. 162-Г64 С, в ацетангидриде при 5 С, выход 2,8 (49% от теор);

3-(4-метоксикарбонилпиперазин-1- 60 ил)-N -ацетилсиднонимин, т.пл. 188191 С, в ацетангидриде при 50 С, вью ход 3, 8 r (63% от теор. );

3-(4-метоксикарбонилпиперазин-1ил)-М -метоксиацетилсиднонимин, 65 i т.пл. 148-151 С, в метоксиацетангидриде) пиридине при 40 С, выход

2,9 r (48% от теор.)у

Элементный анализ соединений:

П о примеру 1

Вычислено,%: С 31,4; Н 4,8i

N 20,9; 0 17,9; Cl 13,2; ф 11,9.:

Найдено,Ьг С 3,2; Й 4,б: N 20,5I

0 17,3; Cl 13,5уБ 12,2.

П о примеру 2

Вычислено,Ьг С 38,9; Н 5,8

N 25,2; 0 17,3у Cl 12,8.

Найдено,Ь| С 38,7; Н 5,9; < 24,9;

0 17,3g Cl 13,.3.

По примеру 3

Вычислено,Ь С 39,5; Н 5,2g

N 18,41 0 26,3; 3 10,5.

Найдено,Ьа С 39,3; Н 5,3у N 18,2у

0 26,5; 5 10,4.

П о примеру 4

Вычислено,%: С 46,6; Н 6,0 и 24,7; 0 22,6.

Найдено,Ь: С 46,8; H 6,3у и 24,4;

0 22,1.

С о е д и н е н и я С

Вычислено,%1 С 44,1; Н 3,9g

N 18,4; 0 25,2у 5 8,4.

Найдено,Ь: С 44,31 Н 3@BIN 18,2

0 25,3; S 8,5.

Соединения 0

Вычислено,%: чС,44,41 Н 6,1;

К 14.8; 0 16,9; S 8,8: Cl 9,4.

Найдено, Ьг С 44,3у Н 6,0; и 14,бу

0 17,1; S 8,5у Сl 9.6.

Соединения Е

Вычислейо, %: С 54,6; Н 7,11 N

20,0; 0 18,3.

Найдено, %! С 54,8; Н 7,0; N 19,8

0 18,2.

Со единения G

Вычислено,%: С 45,7; Н 5,6 и

20,5 0 28,4.

Найдено, %1 С 45,7; Н 5,7g N 20,3у

0 2815 °

Соединения Н

Вычислено,Ьг С 38,5; Н 5,1; N

20,5; О 25,бу S 10,3.

Найдено,%: С 38,4; Н 4,9; М 20,5;

О 25,8J 3 10,2 °

:Г р и м е р 5. Желатиновые мягкие капсулы, содержащие 5 мг действующего начала на капсулу.

3-(й -Метил-М-(тетрагидро-3- тиенил- 55— диоксид)-амино)сиднонимин Mr 5

Фракциойиров ан на я из кокосового масла триглицеридная. смесь, мг 150

Содержание капсуJIH Mr 155

Пример 6.Раствор для инъекции содержащий 1 мг действующего начала на мл.

1О97197

0,06 (5

Необходи. мое количество

Карбоксиметилцеллюлоза натрия, г

Полиоксиметиленстеарат

Поливинилпирролидон, мг

Стеарат магния, мг

Карбоксиметилкрахмал натрия, мг

25 е

309 мг

Составитель Т.Раевская

Редактор В.Данко Техред О.Неце Корректор М. немчик

° 6

Заказ 3857/44 Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5!

3 Ю» Ф Ю °

Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная, 4. 3-(й -метил-4Ч-(тетрагидро-З-триенил-.g„ Ъдиоксид)-амино1-сиднонимингидрохлорид, мг 1,0

Полиэтиленгликоль 5

400, мг 0,3

Хлорид натрия,мг 2,7

Вода для инъекциЯ, мл До 1

Пример 7. Эмульсия, содержа- !О щая 3 мг действующего начала на

5 мл (на 100 мл эмульсии)

3-(М-Этоксикарбонилпипераэин-1-ил)-сиднонимингидрохлорид,r

Нейтральное масло

Необходимое количество

Чистый глицерин,г 0,2 - 2,0

Вкусовое вещество Необходимое количество .Вода (обессоленная и дистиллированная), мл До 100

Пример 8. Суппоситорнй, содержащий действующее начало на суппоситорий.

3-(4-Этоксикарбонилпиперазин-1-ил)-сиднонимин, мг 4

Масса для нзготовле1 ния суппоситориев,г До 2

Пример 9. Таблетки, содержащие 2 мг действующего начала на таблетку.

3-(М-метил-N-(тетрагидро-3-тиенил-55 диоксид) -амино)- N< бен зоилсиднониминлак- тат (тонкоиэмельченный), мг 2

Кукурузный крахмал (белый), мг 150

Молочный сахар,мг 60

Иикрокристаллическая целлюлоза, мг 50