Способ получения производных хиназолина или их солей

 

Способ получения производных хиназолина общей формулы атома углерода, алкоксильная группа, содержащая 1-4 атома углерода,алканоильная группа, содержащая 2-4 атома углерода , галоид, или их солей, отличающийся тем, что хиназолин формулы ИНг где тир имеют указанные значения, § подвергают взаимодействию с соединени (Л ем формулы R - водород или метил, XСИ.,-, -(CHj)-,- или -СЖСНр-, R и R- каждый независимо друг от друга атом водорода, алкильная группа, содержащая 1-4 о СО 00 ел CfO-CJH; ю X, R и Rимеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли .

СООЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК зло СО7В (."н о

ВНг Х

О

О Г

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPbfTH4 (21) 2831254/23-04 (62) 2679598/23-04 (22) 17. 10. 79 (23) 31. 10. 78 (46) 15.06.84. В/лл. Р 22 (72) Саймон Фрейзер Кэмпбелл (Великобритания) (71) Пфайзер Корпорейшн (Панама) (53) 547.863. 1(088.8) (56) 1. Вейганд-Хильгетат. Методы эксперимента в органической химии. М., "Химия", 1968, с. 431.

2. Патент США М - 3663706, кл. 424-251, опублик. 1972. (54) СП

ХИНАЗОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Способ получения производных хиназолина общей формулы где т- 1 или 2, К вЂ” водород или метил, I

Х вЂ” -СН. - -(СН ) — или -СН(СН )г >2 22 3

Р и К вЂ” каждый независимо друг от друга атом водорода, алкильная группа, содержащая 1-4. Я0„„1098521 А

Ф атома углерода, алкоксильная группа, содержащая 1-4 атома углерода,алканоильная группа, содержащая 2-4 атома углерода, галоид, или их солей, отличающийся тем, что хиназолин формулы где tn u R имеют указанные значения, Е

/ С2 подвергают взаимодействию с соединением формулы. со — (.н, где У - хлор или группа ОЮ, Н2

Х, й2 и Rз имеют указанные значения, с последующим. выделением целевого чоодукта в свободном виде или в виде соЛИ.

1 109852

Изобретение относится к терапевтическим агентам, которые являются новыми производными 4-амино-2-(пнперазолин-1-ил- или гомопипераэин-1-ил) хиназолина. Такие соединения можно использовать в качестве регуляторов деятельности сердечно-сосудистой системы и, в частности, при лечении гипертонии. еlO

Новые соединения имеют общую фор- мулу Н3 О

Х

О Ф

У ("o- у где У вЂ” хлор или группа-() у-

С О- CH г

Х, .Р и R3 имеют укаэанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде

2 ++8

Противогипертоническая активность предлагаемых соединений доказывается их способностью снижать кровяное давление у крыс, страдающих самопроиэ30 вольным повышением кровяного давления и у собак, страдающих повышенным кровяным давлением из-за нарушения нормальной деятельности почек, при стоматическом использовании дозы составляют до 5 мг/кг.

Соединения можно использовать как таковые, но, в общем случае, используются в смеси с фармацевтическим носителем, который выбирается с точки зрения выбранного способа применения и стандартной фармацевтической практики. Например, их можно применять стоматическим способом в виде таблеток, содержащих такие ингредиенты, как крахмал или лактоэу, или в виде капсул, содержащих предлагаемые соединения как таковые, либо в смеси с наполнителями, либо в виде эликсиров, либо в виде суспензий, содержащих душистые или окраши®0 вающие агенты. Их можно вводить в форме инъекций, например, внутримускульных, внутривенных или подкожных.

При таком применении соединения используются в форме стерильных водных

5 растворов, которые могут содержать другие растворенные вещества, например достаточное количество соли или глюкозы, чтобы сделать раствор изотоническим. г

В О

gô (1. Щ где m представляет собой число, равное

1 или 2, R 1 — водород или метил, Х - -СН вЂ” -(СН ) - или

2 2 2

-сн(сн ) -, 2 3

К и Р— каждый независимо друг от друга атом водорода, алкильная группа, содержащая 1-4 атома углерода, алкоксильная группа, содержащая 1-4 атома углерода, алканоильная группа, содержащую 2-4 атома углерода, галоид, или их солей.

К приемлемым с фармацевтической точки зрения присоединенным солям кислот соединений относятся те, кото- рые .получаются при помощи кислот, образующих нетоксичные соли, содержащие приемлемые с фармацевтической точки зрения анионы такие, как хлоргидрат, бромгидрат, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, малеат, фумарат, сукцинат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, сахарат и паратолуол сульфонаты.

Известна реакция ацилирования ами" нов с использованием в качестве ацилирующего агента галогенангидридов кислот (1 ).

Цель изобретения - получение новых производных хиназолина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения производных хинаэолина общей формулы I, заключающимся в том, что хинаэолин формулы Il где rn и R имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы %

21 .НЗ О

О к

/ тг О о Н(.1

ЕН50

Жо (А) NH2

ЖН2

Э 10985

Таким образом, изобретение, кроме того, обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (1) или приемнемую с фармацевтической точки зрения его присоеди-5 пенную соль кислоты вместе с приемпемым с фармацевтической точки зрения разбавителем или носителем.

Предлагаемое соединение можно применять к человеку с целью лечения ги- 1р пертонии либо стоматическим, либо внутривенным способами, причем при стоматическом использовании доза составляет примерно 1-20 мг/день для пациента со средним весом (70 кг); эта доза принимается либо за один раз, либо подразделяется на три отдельные дозы. При внутривенном применении, как ожидается, доза должна составлять примерно 1/5-1/10 ежедневной дозы при о стоматическом применении. Таким образом, для пациента со средним весом при стоматическом применении отдельные дозы в таблетках или капсулах сосд ЯН о

О Ен30 н,о

Раствор б-метокси-1,4-бензодиоксан-2-карбонил хлорида (2,17 г), который приготавливают из кислоты и тионил хлорида в дихлорметане (25 мл), покапельно добавляют в перемешиваемую суспензию 4-амино-2-пиперазин-1-нл-6,7-диметокси — хиназолина (2,48 г) в метилен хлориде (50 мл) при комнатной температуре. После того, как добавление завершено, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем фильтруют, а твердый 45 материал суспендируют в водном растворе карбоната калия и экстрагируют хлороформом. Соединенные экстракты промывают водой, сушат над сульфа-, том натрия и выпаривают под вакуумом, в результате чего образуется твердый остаток 4(15 г), который подвергают хроматографии на силикагеле (160 r) и элюируют хлороформом, а затем хлороформом-метанолом. 55

Одинаковые фракции (ТСХ) соединяют, выпаривают под вакуумом, затем остаток растворяют в смеси этил ацетавляют приблизительно 1-.50 мг активного соединения. Разумеется, возможны различные вариации в зависимости от веса пациента и условий применения препарата, а также конкретного способа применения лекарственного препарата, который при этом выбирается, все эти вариации и. варианты известны каждому специалисту в этой области.

Кроме того, в соответствии с предлагаемым способом обеспечивается способ лечения животных, включая человека, страдающих гипертонией, который содержит применение к животному противогипертонического количества соединения формулы I или приемлемой с фармацевтической точки зрения его присоединенной соли, кислоты или фармацевтической композиции, которая была определена выше.

Пример 1. 4-амино-2-(4—

-(6-метокси-1,4-бензодиоксан-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-6,7-диметоксихиназолин тат-метанол и обрабатывают эфирным хлористым водородом. Далее снова добавляют простой эфир, смесь охлажда-. ют, в результате чего образуется твердый материал, который собирают и перекристаллизовывают из метанола, при этом получается 4-амино-2-Е4-(6-метокси-1,4-бензо-диоксан-2-карбонил) пиперазин-!-ил)-6,7-диметоксихиназолин хлоргидрат (0,95 г) с т.пл. 220-222 С.

Данные анализа, X.

Найдено: С 53,5, Н 5,5, N 13,4.

С2 H > Ь-Оь HCl H O.

Вычислено: С 53 S, H 5 6 N 13,1, Пример ы 2-20. Следующие соединения получены в соответствии с примером 5, исходя из 4-амино-2-пиперазин-1-ил или .2-(3-метил-пиперазин-1-ил)-6,7-диметокси-хиназолина и соответствующего карбонил хлорида.

Пример 21. 4-Амино-6,7-диметокси-2-(4-(смесь-6 и 7-карбонил-!,4-бензодиоксан-2-карбонил)пиперазин) хиназолин хлоргидрат.

S 109852

Дициклогексилкарбодиимид (2,06 r) и N -оксисукцинимид (1,15 r) добав,ляют в перемешиваемый раствор смеси

6- и 7-карбамоил-1,4-бенэодиоксан-2-карбоновой кислоты (2,23 r) в диметилформамиде (70 мл) при 0 С, Смесь перемешивают при 0 С в течение 1 ч, а затем в нее добавляется 4-амико-6,7-диметокси-2-пиперазин-хиназолин (2,8 г) и полученную в результате ° o смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Далее реакционную смесь фильтруют, фильтрат разбавляют простым эфиром (500 мп) и полученный в результате маслянистый 15 осадок собирают. Затем полученный продукт делят между раствором хлорою - г о

24Нр

Таблица 1 (Ю

«- Ж

Н Хлоргидрат, 56,2 5,4 гемигидрат

238-240 (56,4 5,7

13,9

13, 7) 13,3

13,0) Хлоргидрат, гемигидрат

286-288

57,5

5,8

13,3

Х, (57,2 6,0

13,3) Н8 о -"- 4

13,9

54,1 5,5 (54,7 5,5

Хл ор гидр аг, гемигидрат

268-270

13,3) 12,8

5,3

53,4

Хлоргидрат, гидрат 230 (разлож.) 13, 1) (53,8 5,6

52,3 4,8 (52,1 4,9

12,8

Хлоргидрат, гидрат 280281..О

13,2) 5

8 (Смесь 8- и 5-изомеров)

1 бн<бн,), 8 (Смесь 8- и 5-изомеров) (Смесь б- и 7-изомеров) форм (изопропанол) бикарбонат натрия, слой хлороформа Отделяют, промывают водой и выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле и элюируют смесью хлороформ-метанол, в результате чего образуется неочищенный продукт, который после обработки эфирным (эфир простой) раствором хлористого водорода и перекристаллизовывания из смеси метанол (вода) простой эфир диметил формамид, а затем из смеси метанол (вода) диметилформамид дает 4- амино-6,7-диметокси-2-(4 (6- и 7-(смесь)-карбамоил-1,4-бензодиоксан-2-карбонил)пиперазин) хиназолин хлоргидрат гидрат с т.пл. 228-235 С (разлож.) (табл.1).

Хлоргидрат, 58,0 6,2 гемигидрат

225-230 (57,9 6,2

1098521

Продолжение табл.1 тарный анализ, % тическое значение) 13,2

52,5 4,3

Ге ми гидр ат

242-243

13, 2) (52,2

4,6

14,1

56,5

5,6

Хлоргидрат

279-280 (56,6

14,4) 5,4

56,2 5,4 (56,6 5,4

14,5

14,4) с 1=+95 (0,4% в ДМФ) Хлоргидрат, 55,0 гидрат 237-240 (55,4 цис, транс-смесь

Хлоргидрат, . 55,8 гидрат 242-243 (55,4

Хлоргидрат, 54,0 гидрат 214-215 (53,6

Хлоргидрат, 55,6 гидрат 234-237 (55,4

Хлоргидрат, 55,6 5,2 13,0

272

О

Гемигидрат (55 7 5,4 13,0)

272

Хлоргидрат, 54,4 5, 2, гидрат 230 (54,8 5,5

12,8

12,8) Х, Н3

13 бН 0

l, (, d. =-99,3 (0.4% в ДИФ)

Хлоргидрат

284-286! 1":

5,5 13,6

5,8 13,5) S,7 13,1

5,8 13,5

5,5 12,7

6,0 13,0) 5,4 13,3

5,8 . 13,5) 1098521

Продолжение табл. 1

Элементарный анализ, X (теоретическое значение) Выделенная форма. и т.пл.

Пример, У

I "1" с О НЗ

goy

17

Н Хлоргидрат, 48,6 5, 3 13, 5 гидрат 232-234 (49,0 5,4 13,7) (раэлож. ) (Смесь 6- и 7-иэомеров) Н Хлоргидрат сес-55,3 кви-метанолат

205-207 (55,7

6,1

l2,9

12, 7) 6,2

СН Оксалат, сес- 53 8 кви-гидрат

176-179 (53,6

11,6

l, 5,5 " 12,0) Н Хлоргидрат, 52,2 дигидрат 208210 (52,4

11,4

5,2

Х, оо,н, 11,8) 5,8 (гигроскопичный),(смесь 6- и 7-изомеров) ими к предлагаемым 40 -100X ия, отвечающие сле- 40 170-130

В медицинской практике имеются соединения для борьбы против повышенного

Г давления, которые в . меньшей степени — О аналогичны лредлагаемым соединениям

li

У

О

45 чем отмеченные выше соединения. Это соединение, которое известно под общим названием класса как Праэозин, отвечает следующей формуле

С о

Последующее перекристаллизование дает аналитический образец с т.пл.245248 С. 30

Результаты анализа, X.

Найдено: С 52,6, Н 5,5, N 14,6.

С2 Н М,О НС1.Н zO.

Вычислено: С 52,5, Н 5,3, N 15 3.

Жидкостная хроматография под высо-З5 ким давлением указывает на то, что продукт является смесью 6- и 7-изомеров в пропорции 7:3 °

Наиболее близк являются соединен дующей формуле

Эти соединения обладают активностью в качестве средств против повышенного давления,. соответствующей только 33Х при 5 мг/кг веса тела при испытании на крысах (2 g.

Предлагаемые соединения превосходят имеющийся, уровень техники.

В табл.2 приведены данные по ак, тивности соединений. Использованные для опытов крысы имели повышенное давление, т.е. их систологическое кровяное давление составляло 170 мм (кровяное давление — контрольное значение) по сравнению с 130 мм для крыс с нормальным кровяным давлением. Если предположить, что максимальное падение,давления составляет 40 мм, то активность вещества в качестве средства против повышенного давления можно вычислить по следующей формуле

Укаэанное соединение является хорошим средством для понижения повышенного давления и имеет 100Х-ную активность при 5 мг/кг веса тела.

10985

Максимальное падение (X) кровяного давления (мм рт .ст.), рассчитанное по формуле: (макс.) действительное падение кровяного давле" ния 100Х контрольное кровяное давние

119

81 меров

11

Однако у него есть недостаток, состоящий в том, что его следует употреблять 2 или 3 раза в сутки. Этот недостаток не распространяется по крайней мере на одно предлагаемое соединение, для которого Х представляет собой СН, m равно 1, а каждый нэ радикалов R и и РЭ вЂ” атом водорода. Однако сле2 дует отметить, что средствами для лечения повышенного давления являются 10 соединения, которые следует принимать в течение продолжительных промежутков времени. Однако всегда возможно, что разные пациенты обладают различной реакцией на продолжительный прием 15 лекарственных средств, и особенно важным является тот факт, что подобные эффекты становятся очевидными только после продолжительного промежутка времени использования лекарст- 20 венного средства. Таким образом, при борьбе с повышенным давлением желательно иметь значительное количество лекарственных средств для лечения пациентов на тот случай, если будет на- 25 блюдаться отрицательная реакция на то соединение, которое первоначально казалось удачно подобранным для данного случая. Из приведенных данных ясно, что все соединения, входящие в gp предмет настоящего изобретения, являются весьма эффективными средствами для борьбы с повышенным давлением, превосходящим соединения современного уровня техники..

Метод испытаний.

Соединения вводились перорально в количестве 5,0 мг/кг веса тела группам по 6 крыс с повышенным давлением. 40 .Регистрация систологического давления и скорости сокращений сердца осу ществлялась посредством надуваемой манжеты, надеваемой на хвост и многодиапа .онного преобразователя, сое45 диненного с осциллографом. Крыс помещают в ящик с искусственным климатом, температура в котором поддерживается на уровне 33 С, на 20-30 мин перед измерением кровяного давления, для того, чтобы было возможным точное иэмеренйе пульса в хвостовой артерии.

Давление крови и скорость сокращений сердца измеряют до введения дозы препарата и затем спустя 1,2,4 и 6 ч после перорального введения испытуемого соединения. Контрольное значение систологического давления для всех используемых животных превышает 160 ìì рт. ст.

21 12

При использовании укаэанного метода испытаний получены следующие результаты

6,7-диметокси 1 77

6,7-диметокси 2 72

При использовании укаэанного метода испытаний получены следующие результаты, которые представлены в табл.2. R

1 N — С вЂ” 2

ЗН2

Таблица 2

"l,Î

0 ХЬ быз Смесь 8и 5 изо1098521

13

Продолжение табл. 2

Продолжение табл. 2

Максимальное падение кровяного давкровяного ния 100Х ление кррвяного давления 100 . ольное кродавление

67

116

90 цис

58 о н3 оган

100 (смесь 6- и

7-изомеров) 85 О Н 3

109

102

Составитель .Т.Раевская

Редактор П.Макаревич Техред Л.Мартяшова Корректор М.Шароши

Заказ 4228/46 Тираж 410 Подпис ное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4

" Х

О (смесь цис-транс-изомеров, мальное паде ровлного дав рассчитано формуле: вителвное па н, о о

Х, пения, рассчитанное по формуле: действительное паконтрольное «ровяное давление

130