Способ получения водного раствора витамина @

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДНОГО РАСТВОРА ВИТАМИНА К , с использованием смешения витамина К с твином 80 и водой в токе инертнбго газа при нагревании, отличающийся тем, что, с целью повьппения стабильности целевого продукта, твин 80 смешивают с водой до конечной 5575%-ной концентрации, нагревают, добавляют витамин К, и гомогенизируют виброперемешиванием.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

ОИЦ

РЕСПУБЛИК

„„SU„„1113123

g g A 61 К 9/08

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР по делАМ изоБРетений,.и отнРытий (21) 2986515/28-13 .(22) 01.07.80 (46) 15.09.84. Бюл. N - 34 (72) N.Г.Агеева, Г.Г.Дубовик, Ю.Ф.Пряхин и П.М.Соколов (53) 615.45:615.7(088.8) (56) 1. Патент США N- 3070499, кл. 424-236, опублик. 1969 °

2. Патент ЧССР И - 91017,, кл. 30 Ь, 2/20, 1968 (прототип), (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДНОГО

РАСТВОРА ВИТАМИНА К „с использова нием смешения витамина К, с твином

80 и водой в токе инертного газа при нагревании, отличающийся тем, что, с целью повышения стабильности целевого продукта, твин 80 смешивают с водой до конечной 55757-ной концентрации, нагревают, добавляют витамин К„ и гомогенизируют виброперемешиванием.

1 11131

Изобретение относится к химикофармацевтической промьниленности, в частности к получению водного раствора витамина К„.

Известен способ получения водно5 го растнора витамина К путем добавления к нагретой смеси витамина

К с поверхностно-активными веще—

4 ствами, по каплям воды при непрерывном перемешивании. В качестве поверх ностно-активных веществ применяют оксиэтилированное касторовое масло и полиоксиэтиленсорбитан (1J.. !

1едостатком известного спо"оба является высокое содержание поверхностно-активных веществ в смеси от 6 до ?5 вес.ч. на 1 вес.ч.витамина К„, (в среднем 15-20 вес.ч. на 1 нес.ч. витамина Е „), что приводит к повышению токсичности лекарственной формы.

Известен способ получения водного раствора витамина К, заключающийся в прибавлении по каплям воды с температурой 60-70 С к смеси витамина K с 4-х -5-и кратным количеством твина 80 и равным количеству витамина К количеством пропиленгликоля, нагретых до 4050 С при перемешивании. Смешение о проводят при освещении красным светом под защитой азота 1:23.

Недостатками этого способа являются необходимость введения в лекарственную форму второго вспомогательного вещества — пропиленгликоля, н обходимость продолжительного нагревания смеси, содержащей термонестабильное вещество — полиоксиэтиленсорбитан (твин 80). Так, при более или менее продолжительном нагревании свыше 40 С, происходит разложение твина 80, сопровождающееся ,выделением химически активных перекисей. Присутствие в смеси перекисей приводит к инактивации витамина 45

К, смешанного с твином 80, и понижению прозрачности раствора (ухудшение коллоидных характеристик твина 80). Введение антиоксидантов бутилокситолуола и бутилоксианизола приводит к повьппению выхода„ однако расхождение в количественном содержании от 80 до 100Х от опыта к опыту продолжают иметь место.

Кроме того, витамин К, разлагается под действием света. За ходом процесса, т.е. смешением добавляемой по каплям воды с витамином К

23 2 и твнном, требуется визуальный контроль и, следовательно, достаточное освещение смеси (peгулирование ско1 рости подачи воды, скорости оборотов мешалки), что также неблагоприятно отражается на качестве конечного продукта, приводя к потерям витамина К„.

Получение витамина К по указанному способу практически невозможно. Вязкость смеси витамина К„ и твина 80 при добавлении воды резко возрастает, Создаются нарушения в работе механического смесителя. Проведение опытов в отсутствие 1,2-пропандиола приводит к необходимости повышения температуры смеси до 5070 С, удлинению времени нагревания и, как следствие, в большим потерям витамина К на стадиях получения и высокой мутности полученного конечного раствора витамина К . Увеличение мощности механического смесителя невозможно ввиду низкого поверхностного натяжения, высокой вязкости массы и возможности пенообразования. Перемешивание густой массы путем встряхивания †.ехнически трудно осуществить. Контроль в этом случае затруднителен. Требуется термостатировать массу во время встряхивания, вести встряхивание в среде инертного газа. Все это не позволяет рекомендовать механическое перемешивание для промышленного способа получения. Препарат, полученный известным способом, недостаточно ста» билен.

Цель изобретения — повышение стабильности целевого продукта.

Эта цель достигается тем, что согласно способу получения водного раствора витамина К< с использованием смешения витамина К с твином 80 и во- дой в токе инертного газа при на-. гт>евании. смешивают твин 80 с водой до конечной концентрации 55-757.-ной концентрации тнагревают, добавляют витамин К и гомогенизируют виброперемешиванием.

Пример 1. К 4 r твина 80 добавляют 0,05 г бутилоксианизола (консервант) и 1,33 г дважды перегнанной воды до получения .757-ного водного раствора. Раствор нагревают до 50 С, добавляют 1 r витамина К гомогенизируют виброперемешиванием с частотой 50 Гц в течение 1 мин и разбавляют дважды перегнанной водой, Составитель А.Модль

Редактор И.Касарда Техред Т.Фанта Корректор Е. Сирохман

Заказ 6488/6 Тираж 687 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Филиал ППП "Патечт", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

3 11 к которой добавлено 0,7 r хлорида калия до объема 100 мл. Все операции проводят под защитой азота, Далее раствор фильтруют и разливают в ампулы.;".мпулы запаивают и подвергают дробной стерилизации рН ампулированного раствора 6-7. Мутность, определенная на ФЭК Н57 (фильтр 11) в кювете длиной 5 см (контроль-вода) не более 1. Годержание витамина К„, определенное по фармакопее СГ А Х1Х издания, не менее 95Х от теоретического.

Пример 2, К 10 г твина 80 добавляют 0,05 г бутилоксианиэола (консервант) и 5 3 мл дважды перегнанной воды до получения 65Х-ного раствора. Добавляют 1 г витамина t;» гомогенизируют виброперемешиванием в течен.«е 0,5 мин при 50С, разбавляют дважды перегнанной водой, к ко-. торой добавлено 0,7 r хлорида калия до объема 100 мл. Все операции проводят под защитой азота. Далее раствор фильтруют и разливают в ампулы. Ампулы запаивают и подвергают дробной стерилизации рН ампулированного раствора 6-7. Мутность, определенная на ФЭК-Н57 (светофильтр У 11) в кювете длиной 5 см (контроль-вода) не более 1. Содержание витамина К> определенное по фармакопее США К1Х издания, не менее 95 от теоретического.

Пример 3. К 4 r твина 80 добавляют 3,2 мл дважды перегнанной воды до получения 55Х-ного

13123 4 раствора. Лобавпяют 1 r витамина

К, 0,5 г фенола в качестве консер ванта, гомогенизируют в течение

1 мин при 50 С и разбавляют дважды

5 перегнанной водой, к которой добавлено 0,7 r хлорида калия, до объема

100 мл. Все операции проводят под защитой азота. Далее раствор фильтруют и разливают в ампулы. рН полученного раствора должен быть 6-7.

В случае необходимости к раствору добавляют 0,1 г едкого натра для доведения рН до указанной нормы.

Мутность не более 1 (ФЭК-Н57, фильтр

N- 11» кювета 5 см, контроль-вода).

Содержание витамина не менее 95Х от теоретического. Стабильность водного раствора витамина К полученного предлагаемым способом сохраняется в течение 1,5 лет. В то время как по известному способу стабильность снижается в течение 6 мес.

Предлагаемый способ получения прозрачных растворов витамина К1 обеспечивает по сравнению с известными следующие преимущества: возможность получения прозрачных растворов витамина К с высоким выходом по витамину К в сколь угодно. больших количествах, что особенно важно для разработки промышленного способа получения; возможность автоматического контроля за ходом процесса на всех этапах. Предлагаемый способ можно использовать для получения водных растворов других жидкорастворимых витаминов и тому подобных веществ.