Производные/1,2,5/тиадиазоло/3,4- @ /индолов и способ их получения

 

1. Производные

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

З(5D С 07 D 417/04

ВНЫН, SnC>

N S

1 1(2

R CH2 — С-R >

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬП ИЙ (21) 3596503/23-04 (22) 27.05.83 (46) 07.11.84. Бюл. № 41 (72) Г.A.Òèòîâ и В.П.Четвериков (71) Новокузнецкий научно-исследовательский химико-фармацевтический институт (53) 547.752.794.3(088.8) (56) 1. Авторское свидетельство СССР по заявке ¹ 3505712/23-04, кл. С 07 D 487/04, 28.10.82 (54) ПРОИЗВОДНЫЕ (1,2,5)тиадиазоло(3,4-д)ИНДОЛОВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ. (57) 1. Производные (1,2,5)тиадиазоло(3,4-g)индолов общей формулы где R — водород, R2 — метил, фенил, карбоксил или этоксикарбонил;

„,SU,„, 1122659 А или К вЂ” метил, К вЂ” метил или фенил, 1 э и К2 — е или R" и R2 вместе — триметилен, тетраметилен или группа

-СН -И(СН )-СН -СН—

2. Способ получения производных (1,2, 5)тиадиазоло(3,4-д)индолов по п. 1, отличающийся тем что комплексную оловянную соль 4-гидразино-2,1,3-бензтиадиазола формулы

N подвергают взаимодействию с кетонами общей формулы где R и R2 имеют указанные значения, при нагревании на водяной бане с последующей циклизацией образовавшегося продукта.

1 1122659

Изобретение относится к новым химическим соединениям, производным новой гетероциклической системы, а именно к производным (1,2,5) тиадиаэоло(3,4-g)индола общей формулы

N (Е) l0

В! где R — водород, R — метил, фенил, карбоксил или этоксикарбонил, или R — метил, В2 -метил или фенил;

1. или R1 — э тил э R2 2— метил, или Р."и R2 вместе - триметилен, тетраметилен или группа

-СН, Я СН, ) СН, СН, —, и к способу их получения.

Производные (1,2,5)тиадиазоло(3,4-20

-g)HHpoJxoB общей формулы (Е) могут найти применение для синтеза биологически активных веществ.

Известен способ получения индольного ядра, заключающийся во взаимодействии арилгидразинов, бензольное кольцо которых уже аннелировано с гетероциклическим ядром, например имидазольным, с кетонами и последующей циклизацией образующихся арил- З0 гидразонов в кислой среде (13.

Однако этот способ на позволяет получать производные (1,2,5)тиадиазоло(3,4-д)индолов, ввиду неустойчивости тиадиазольного кольца в условиях проведения реакции, Целью изобретения является химические соединения нового класса, содержащие новое сочетание известных типов связей между тремя ядрами — 40 бензольным, пиррольным и тиадиазольным, а также способ их получения.

Поставленная цель достигается производными (1,2,5)тиадиазоло(3,4-g)индолов общей формулы (I) и способом 45 их получения, заключающимся в том, что комплексную оловянную соль 4-гидразино-2,1,3-бензтиадиазола формулы (ЕЕ)

50 анин, звсь, подвергают взаимодействию с кетонами общей формулы

55 (III) О

tt

 ٠— С-В

2 где R u R имеют указанные значения, при нагревании на водяной бане с последующей циклиэацией образовавшегося продукта.

Отличием данного способа является использование комплексной оловянной соли 4-гидраэино-2,1,3-бензтиадиазола, позволяющее синтезировать производные (1,2,5) тиадиазоло(3,4-g)индолов.

Пример 1. Этиловый эфир (1,2,5) тиадиазоло(3,4-g)индол-7-карбоновой кислоты (Ia).

Получение оловянной соли 4-гидраэино-2,1,3-бензтиадиазола, К охлажденному до -15"G раствору

7,6 г (О, 11 моль) нитрита натрия в

25 мл воды прибавляют при интенсивном перемешивании за один прием охлажденный до 10- 15 С раствор 15,1 г (О, 1 моль) 4-амино-2, 1,3-бензтиадиаэола в 265 мл концентрированной кислоты и перемешивают при 5-0 С в течение. 20-30 мин. Затем реакционную о массу охлаждают до -5 С, прикапывают раствор 56,4 r (0,25 моль) дигидрата двухлористого олова в 55 мл концентрированной соляной кислоты, поддерживая температуру реакционной

1 смеси не выше 0 С, перемешивают при

0 +2 С в течение 2 ч, осадок оловянной соли 4-гидразино-2,1,3-бензтиадиазола отфильтровывают и без дополнительной очистки применяют в последующих опытах или очищают, для чего осадок растворяют в 250 мл горячей (50-60 C) воды, добавляют 2 г активированного угля, перемешивают 1

2 мин и быстро фильтруют. Полученный раствор оловянной соли 4-гидразино-2,1,3-бензтиадиазола используют в дальнейших синтезах.

4- (2, 1, 3-б енз тиадиаз олил) гидр азонпировиноградной кислоты.

К очищенному углем водному раствору оловянной соли 4-гидразино-2,1,3-бензтиадиазола добавляют

8,8 г (О, 1 моль) пировиноградной кислоты, перемешивают на водяной бане 20-30 мин, охлаждают до комнатной температуры и оставляют в холодильнике на ночь. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме при 80 С. Получают 10,8 r 4-(2,1,3-бензтиадиазолил) гидразона пировиноградной кослоты (смесь изомеров) . Т.пл . 198—

200 С (из спирта), -.емно-оранжевые кристаллы.

3 11226

Найдено, %: С 45,9; Н 3,8; N 23,4.

С Н,И,О,S

Вычислено, : С 45,8; Н 3,4;

N 23,7

ИК-спектр (в таблетке KBr), 11 см 1

3360 (NH), 1683 (С=О), 3000-2500 (ОН)

1508, 1567, 1617 (бензольное ядро).

Этиловый эфир 4-(2,1,3-бензтиадиазолил)гидразона пировиноградной кислоты. 10

Способ А. 10,8 г (45,6 ммоль) 4— (2, 1,3-6ензтиадиазолил) гидразона пировиноградной кислоты в 500 мл этанола, насыщенного хлороводородом, кипятят с обратным холодильником 15

4 ч, упаривают до объема 200 мл, охлаждают до комнатной температуры и выпивают в 600 мп ледяной воды. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме при 70-80 С. Получают 9,1 г (75,8X) этилового эфира 4-(2,1 3 -бензтиадиазолил)гидразона пировиноградной кислоты. Т.пл. 118-120 С (из водного спирта), оранжевые кристаллы.

Найдено, : С 50 2; H 4,6; N 20,8 .

11 72 Ф

Вйчислено, X: С 50 0;Н 4,6;

ИК-спектр (в таблетке KBr) см

3260 (NH), 1700 (С=О), 1500, 1565, 1610 (бензольное ядро) .

Способ Б. К очищенному углем водному раствору оловянной соли 4- 35

-гидразино-2, 1,3-бензтиадиазола добавляют раствор 11,6 г (0,1 моль) этилового. эфира пировиноградной кислоты в 50 мл этанола и перемешивают на водяной бане 20 мин, охлаж-. 40 дают (2 ч, О С), выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме при 70-80 С. Получают 8,5 r (32X на исходный. 4-амико-2,1,3-бензтиадиазол этилового эфира 4-(2,1,3-бензтиадиазолил)гидразона пировиноградной кислоты, оранжевые кристаллы из водного спирта. Т.пл. 118-120 С.

Вещество не дает депрессий тем- 50 пературы плавления в смеси с образцом, полученным по способу А.

Этиловый эфир (1,2,5)тиадиазоло(3,4-g)индол-7-карбоновой кислоты (Ia) . 55

8,5 г (32 ммоль) этилового эфира

4-(2, 1,3-бензтиадиазолил) гидразона пировиноградной кислоты нагревают

59 4 с 69 г полифосфорной кислоты (из

46 r пятиокиси фосфора и 23 г

85%-ной ортофосфорной кислоты) 10 мин при 100-110ОС, выливают в 800 r смеси воды со льдом, смолистый осадок тщательно растирают, через 3 ч (5—

О С) отфильтровывают, осадок суспендируют в 80 мл 3%-ного водного раствора аммиака, перемешивают 30 мин, фильтруют, осадок промывают водой и высушивают в вакууме при 80ОС. Получают 5,75 г (72,7 ) соединения (Ia).

Пример 2. (1,2,5-)тиадиазоло(3,4-8)индол-7-карбоновая кислота (Хб).

Способ А. 2,47 г (0,01 моль) этилового эфира (1,2,5)тиадиазоло(3,4-g)индол-7-карбоновой кислоты (Ia) и

32,5 г 8%-ного водного раствора гидроксида калия перемешивают на кипящей водяной бане до растворения осадка эфира, раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют, фильтрат охлаждают до 10-15 С подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 1, через 2 ч (О С) осадок (1,2,5)тиадиазоло(3,4-д)индол-7-карбоновой кислоты отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме при 80-100 С. Получают 1,86 г (84,9X) соединения (Iá).

Способ Б . 2, 36 г (О, 01 моль) 4-(2, 1,3-бензтиадиазолил) гидразона пировиноградной кислоты и 18,9 г полифосфорной кислоты (из 12,6 г пятиокиси фосфора и 6,3 r 85/-ной ортофосфорной кислоты) перемешивают

8 мин при 100 С, выливают в лед смолистый осадок тщательно растирают, подщелачивают избытком 8 -ного водного раствора гидроксида натрия, обрабатывают активированным углем, фильтруют, фильтрат охлаждают до

<- о

1О-15 С, подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 1, через

2 ч (5-0 С) осадок (1,2,5) тиадиазоло (3, 4-g) и ядол-7 — к ар 6 онов ой кислоты отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме при 80-100 С.

Получают 1,05 г (47,5 ) соединения (Хб) .

Вещества, полученные способами

А и Б, имеют одинаковую хроматографическую подвижность и идентичные

ИК-спектры, смесь их не дает депрессии температуры плавления, П р и и е р 3. 6,7-тетраметилен(1,2,5)тиадиазоло(3,4-g)индол (Ia) °

1122659

Физико-химические характеристики соединений (1а-к) приведены в табл. 1-3.

Таким образом, предлагаемый спо45 соб позволяет получать производные (1, 2, 5) тиадиазоло(3,4-g)индола, являющиеся представителями новой гетероциклической системы, которые могут быть использованы в синтезе биологически активных веществ,.

К очищенному углем водному раствору оловянной соли 4-гидразино-2, 1,3-бензтиадиазола (пример 1) добавляют раствор 9,8 r (О, 1 моль) циклогексанона в 50 мл этанола, перемешивают при кипении 30 мин, добавляют 50 мл концентрированной соляной кислоты, кипятят еще 1 ч, охлаждают (3 ч, 0 С), осадок 6,7-тетраметнлен(1,2,5)тиадиазоло(3,4-я)ин- 10 дола отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме при 80—

100 С. Получают 7,3 г соединения (Ia), выход 31,8 на исходный 4-амино-2, 1,3-бензтиадиазола. 15

Аналогично получают: 6,7-триметилен(1,2,5) тиадиазоло(3,.4-g)индол (1 r), выход 33, 7-метил-б,7,8,9-тетрагидропиридо(4,3-b)(1,2,5) тиадиазоло(3,4-g)индол (Тд), выход 20

41,1%» 7-метил-б-этил(1,2,5)тиадиазоло(3,4-g) индол (Ie), выход 32, 6X, б, 7-диметил(1, 2, 5) тиадиазоло(3,4-д)индол (Тж), выход 34,2 .

Пример 4. 6-метил-7-фенил- 25 (1,2,5)тиадиазоло(3,4-g)индол (Тз).

Смесь оловянной соли 4-гидразино-2,1,3-бензтиадиазола (полученной из

0,1 моль 4-амино-2, 1,3-бензтиадиазола,как в примере 1), 50 мл концентри- 30

t рованной соляной кислоты и 13,4 г (0,1 моль) этилфенилкетона кипятят с обратным холодильником 3 ч, разбавляют 300 мл воды, охлаждают (3 ч, 0 С), осадок 6-метил-7-фенил(1,2,5) тиадиазоло(3,4-я) индола отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме при 80-100 С.

Получают 11,8 r соединения (I з) .

Пример 5. 7-фенил(1,2,5)тиадиазоло(3,4-g) индол (Ти) .

К очищенному углем водному раствору оловянной соли 4-гидразино-2,1,3-6ензтиадиазола (полученному как указано в примере 1) добавляют раствор 12 r (0, 1 моль) ацетофенона в -50 мл этанола, перемешивают на кипящей водяной бане 20 мин, охлаждают (16 ч, 0 С), осадок 4-(2,1,3

;бензтиадиазолип)гидразона ацетофенона отфильтровывают, промывают водой, высушивают в вакууме при

80-100 С, нагревают 10 мин с 68 г полифосфорной кислоты (из 34 г пятиокиси фосфора и 34 г 85 .-ной ортофосфорной кислоты) при 150-160 С, выпивают в 800 r смеси воды со льдом, смолистый осадок тщательно растирают и оставляют на ночь в,холодильнике. Затем осадок 7-фенил(1,2,5)тиадиазоло(3,4-g)индола отфильтровыва- ют, промывают водой и высушивают в вакууме при 80-100 С. Получают

7,6 r соединения ((и) .

Пример 6. 7-метил-(1,2,5)тиа-. диазоло(3,4-g)индол (Iz).

К очищенному углем водному раствору оловянной соли 4-гидразино-2,1,3-бензотиадиазола (полученному как указано в примере 1) добавляют

15 мл ацетона и нагревают на кипящей водяной бане 20 мин, охлаждают до комнатной температуры, нейтрализуют водным раствором ацетата натрия, через 3 ч (5-0 С) осадок 4-(2, 1,3-бензтиадиаэолил)гидразона ацетона отфильтровывают, промывают водой, высушивают в вакууме при 80100 С, нагревают 10 мин при 150—

160 С с 84 r полифосфорной кислоты (из 42 r пятиокиси фосфора и 42 r

85 .-ной ортофосфорной кислоты), выливают в 800 г смеси воды со льдом, смолистый осадок тщательно растирают, через 3 ч (5-0 С) осадок 7-мео тил(1,2,5) тиадиазоло(3,4-g) индола отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме при 80-90 С °

Получают 5, 7 r соединения (Хк) .

1122659

«!

I ф 1

Р

М !

0 М М

o o u

1 р м v I л л л

С4 О м:i I

1 о о CV л л л, 1 ч («4 м»5 м м

CO л л («4 M а м м л л л б М О

М СЧ:Ч

СЭ л (1

1 R

1 (1 а Оч м л СО л (ч{ л л л « л л л л

00 Ch CV сп О л о ч т — С«4 (»4 ч ч

I л о ж х

c{J 1

СО Сч{ а СЧ о Л л л л л л л л л ю М1 :"1 м л

1 л м м (ч{

Ж 1 1 .а I я 1 " -ч

1 {й I 1

1 1 1

Оч ch л л л л .о л. о о м

-т СО I л л л л (ч4 О о о о .о л о л

1 Ц - В о

Р & (/) к

0 х о г

:) М ОЪ 4:> 1О Оч 00 O л л л л « л л л

00 Ch (4 т и .о (ч ч (4 «- <«4 ч» (ч{ — -4 л

Х1Х

Ф 1

1 (d I 1

1 >Ж I 1

1 б 1 1

Ы 1 — — — — — — Л о а ю О\ оч { л л л л л л л л

1 л м а л л л

СО О Л о о а

О1 {Л л л л л л

Сч{ «- СО o a о о л о О л м л! o

1

1 и

1 о

1 (ч{

1 О ч

0 О

Ц

° \ Щ

{» cv cd

v) 1 P. о осч

О {{4 И (ч{ 4 ч

:"1 {

СО 6)

О!

I {0

СЧ сс v

О л

I { и м м

1 (ч4

С 1

С 1

О1

I (»4

Ch ч л ° °

Г» о о л д

:ч° Ж E

° {({ 1»

I х о х" и

Р3

1 в о

<ч сч

Х Х сч

o o x о

I 1 1 х

cv о х сч чч

С4 о о о х х el м х 1

u u o х

<ч (3 х () и х х

Р) Я М

I л ч л {(! (ч{ м ° I о

«(.4 ж g

О 1 (4 ц ({аХ{:, Х 1 c{4 O

{О -- {О 6) (и

v о и г г о л ач о к в х фч (Р к

c» M

4 Ъ г

Юъ к х

cv r г- г

o o (C4

-чс

ы г х сч го (Л у.

t г х г:З л (л

И с» Л ч х х r х

Оъ о u u .. О

0 л

1.

1122659

Таблица 2

ИК-спектр,, см "

СО

Бензольное ядро

1710

1680

3000-2500

3290 1520, 1566, 1.626

3260 1508, 1554, 1615

3200 1520, 1570, 1628

3445

3300 1518, 1560, 1623 е С Н СН, ж сн, сн, 1520, 1568, 1625

3290

3335 1493, 1560 1608

3360 1490, 1560, 1610

3300 1500, 1550, 1620

М

ИК-спектры сняты на приборе HR-20 в таблетках KBr. а Н СО,C Н б H СО2Н в ССН2>Ф

r -(Н.,)д -СН,N(CH ) СН, СН„.— э CH и Н с,н, з

3300 1500, 1560, 1625

3 230 1 508, 1560, 16 20

1122659!

1 о 1

r х (»4

С 1 л (»4 л- !

1 1 о

Вю о

О о

Ц

Х о

9 !

>Х

tf о

8 о о

1 .о

>Я

t({Ф о

1 — — >

Е л (>> л х х

С> (4 4 л л С4

»4 л" л х

СО л л

С>>

1 х

I Д л х ч) л (М

Е л х

С> с4

О Л л л

>х г о О (й л х (Ч х (1 л л

Р4

»> л

С4

С 1 л (»4

II

" х

«Г н

I л б>

>Э х

О М I-I O ос>

>о х

> л х л»> (>G

II л х „н

СЧ СО л л л

С 4 О л

СЧ л

° О О

М (С> >О л С> л л л л л сч :ч, «с>

>Г) (»4 .л л (>0 л 4> х х л х л х 4D Ф

О л л л л л

»>

О л л

00 00 л х л х л х л л х с

>С л л л

»f л л л

M л (Ч л л LO (»

:й л л ((С > С4

CO л л л л

С >.Ф л л

О > л л

1

1 — >

l г I

4 1

C(> 1 и

X l I

1 о 1 л с 1

* > >

Р

Э 1

u м ! х

QJ l ж I

Ж I

И4 I Ï

Ж

«Г 3

04 I 1 о 1 о

٠— I ж

О

Х о

° е

>0

/ о ъ о . в х

Щ г

Е С> и

kf >,О л л (»4

Щ С4

« о !

3 о о

>Я

tf

1 . I Ф

Ф

o o о л л

Х л х рр л О м л л О\ (14 (4 л

° — « — О> х х (4 С > С \

С 1 >- .Ф,{» — Р1 л л

С 4

00 00 (>О л л л х х

° — . л

Л Х> О л л л

> и !

»

Р х 1((! >0 ,. м. Е

"a

1 о

5.

IQ Э

Е

9 ь ь

- bC л !

»

Ф

I 1

СЛ

О>

О. 1 о

>О &4 ж й"

cd 1":

Ж \D

Б й. (6 1

I>;

Ж 00 л

О (У

& 1»

Х 4

0J Х !

» Е и о