Ди- @ -оксисукцинимидный эфир щавелевой кислоты в качестве реагента для синтеза @ -оксисукцинимидных эфиров @ - защищенных аминокислот

 

Ди-Ы-оксисукцинимидный эфир щавелевой кислоты формулы О о . СО-СНг X. I 1Г-0 С-С-0-КС I fizC-CO : СО-С сн, в качестве реагента для синтеза Nоксисукцинимидных эфиров Н-зацищенных аминокислот. СО &9 ю vl 1C

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

О И

РЕСПУБЛИК аю 61) А цр С 07 D 297/404

ГОСУДАРС ТВЕННО КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРИТ19

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

2ь

Н АВТОРСХОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 3603989/23-04 (22) 28.04.83 (46) 07.01.85. Бюл. В 1 (72) Т,В. Комарова, Ю.А.Давидович и С.В.Рогожин (71) Ордена Ленина институт элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова (53) 547.75(088.8) (56) 1. Anderson G.W., Zimmerman J.Е.

and Callahan F.M. J.Am.Chem. Soc.

The Use of Esters of N-Hydrooxysuccinimide in Peptide Synthesis. 86, 1836, 1964.

2. Anderson G.W., Zimmerman J.Е., Callan F.М. J.Am.Chem. Soc. Synthesis

of N-Hydroxysuccihimide Esters of

Acyl Peptides by the Mixed Anhydride Method, 89, 178, 1967.

3. Шредер Э.,-Любке К.Пептиды.

Т. 1, M., "MHp", 1967, с. 144-152.

4. Ogura H., Kabajshi Е.Shimizu К.

Tetrahedron Letters. А Novel Active

Esters Synthesis Reagent (N,N †.disuccinimidy1 carbonate), 49, 4745, 1979.

5. Anderson G.W., Zimmerman J.Е.

Callahan F.Ì. Н-Hydrohysuccinimide

Eaters in Peptide Synthesis. J.Am.

chem. Soc. 85, 3039, 1963. (54) ДИ- Н-ОКСИСУКЦИНИМИДНЫЙ ЭФИР ЩА

ВЕЛЕВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ РЕАГЕНТА

ДЛЯ СИНТЕЗА И-ОКСИСУКЦИНИМИДНЫХ ЭФИ"

P0B N-ЗАЩИЩЕННЫХ АМИНОКИСЛОТ. (57) Ди-К-оксисукцннимидный эфир щавелевой кислоты формулы

0 0

iHZC — C0 ll ll, СО СН2 к-о-с-с- о-ы

),с-со

СО-СН2 в качестве реагента для синтеза Йоксисукцинимидных эфиров N-эаирющенных аминокислот.

1133272

Изобретение относится к синтезайовыи химическим соединениям, а именно к ди-И-оксисукцинимидному эфиру щавелевой кислоты формулы которое может найти применение в качестве реагента для синтеза N-oacmсукцинииндных эфиров И-защищенных аминокислот, использующихся в качест. ве промежуточных соединений в пентид нои синтезе.

В настоящее время широкое применение для синтеза пептидов получают активированные И-оксисукцииииидные эфиры И-защищенных аминокислот .(1) .

Активированные И-оксисукцинииндные эфиры обладают высокой стабильностью f1), при использовании этих эфиров не наблюдается рацемизации про25 дуктов (2j, кроме того, образующийся в процессе реакции N-оксиеукцинииид растворим в воде, что значительно облегчает выделение продуктов конденсации (3).

Известен способ получения активированных И-оксисукцинииидных эфиров конденсацией И-защищенной аминокислоты с И-оксисукцинимидои в присутствии дициклогексилкарбодиииида Спо-35 соб характеризуется простотой проведения экспериментальных операций, достаточно высокии выходом и чистотой целевых. продуктов )1) .

Однако при использовании этого 4б способа довольно часто наблюдается нежелательное образование ацилмочевины, что приводит к снижению выхода целевого продукта. Кроме того, дициклогексилкарбодии ид обладает высокой45 токсичностью и является сильным аллергеном.

Наиболее блиэкии z изобретению является ди-И-оксисукцинииидилкарбойат формулы 56

/ используемый так же для получейия

И-оксисукцинимидных эфиров (4) .

Однако получение ди-N-.îêñèñóêöèнииидилкарбоната связано с использо.ванием в качестве исходного сырья фосгена, который является высокотоксичным соединением, что ограничивает его применение.

Цель изобретения — изыскание реагента для синтеза И-оксисукцинимид— ных эфиров И-защищенных аминокислот, получаемого из доступного сырья по простой технологии с высоким выходом.

-Указанная цель достигается хииической структурой ди-И-оксисукцинииидного эфира щавелевой кислоты формулы (1) .

Соединение формулы (1) получают взаимодействием 2 моль триметилсилилового эфира И-оксисукцинимида с

1 моль хлорангидрида щавелевой кислоты в среде органического растворителя.

Пример 1. Получение ди-М-оксисукцинииидного эфира щавелевой кислоты

К охлажденному до 0-5 С раствору

44,3 г (0,234 моль) триметилсилилового эфира И-оксисукцинимида в 50 мл абсолютного ацетонитрила прикапывают по капляи 14,9 г (О, 117 моль) хлорангидрида щавелевой кислоты в

10 мл ацетонитрила. После окончания прибавления раствора оксалил хлорида, реакционную массу выдерживают при комнатной температуре в течение

1,5 - 2 ч. Выпавший белый осадок отфильтровывают, промывают на фильтре холодкыи ацетонитрилом и сушат в вакууме масляного насоса над пятыокисью фосфора до постоянного веса.

Получают 27,0 r (82X) целевого продукта в виде порошка белого цвета.

T.пл. 240-242 С.

Найдено, 7.: С 42,03; Н 2,97;

N 10,24.

C „He0aN

Вычислено, 7: С 42,20; Н 2,82;

N 9,85.

1133272

СО,,СО I CO

О

XR-СООН+ М-О-С-С-0- Z-R-С-0_#_

ft 11 СО

Строение подтверждено ИК-спектром.

Ди-N-оксисукцинимидный эфир щавелевой кислоты, полученный описанным способом, используют для синтеза

10 где 2 — защитная группа; R — остаток аминокислоты.

К раствору, содержащему 5 ммоль аминокислоты и 15 ммоль пирндина s абсолютном диметилформамиде, добавляют 7,5 ммоль диоксисукцинимидного эфира щавелевой кислоты. Реакционную массу перемешивают несколько часов при комнатной температуре, отфильтровывают избыточное количество N,Я вЂ” 20

/ дисукцинимндолоксалата, фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и промывают 5Х-ным раствором бикарбоната натрия, водой, сушат над сульфатом натрия и упарива- gg ют. В итоге получают N-оксисукцинимидный эфир Н-защищенной аминокислоты.

Пример 2. Получение И-оксисукщюиимидного эфира трет-бутнлокси36 к арб онилалани на .

К раствору, содержащему 1,0 r (5,29 ммоль) трет-бутилоксикарбо нилаланина и 1,28 г (15,9 ммоль) пириднна в диметилформамиде, добавляют

2,25 г (7,95 ммоль) ди-М-оксисукци нимидного эфира щавелевой кислоты.

Реакционную масоу перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре.

Отфильтровывают избыточное количество ди-N-оксисукцинимидного эфира. ща- 40 велевой кислоты, фильтрат упаривают в вакууме. Масляный остаток промывают 5Х-ным раствором бикарбоната натрия и водой. Этилацетатную вытяжку сушат над сульфатом натрия и затем 4> упаривают досуха. Получают 1,2 г продукта, т.пл. 166-168 С (168-169 лит.), ос 50,63 (с 2 диокс).

Пример 3. Получение Б-оксисукцинимидного эфира карбобензокси- э0 глицина.

К раствору, содержащему 1,0 г (4,78 ммоль) карбобензоксиглицина и

1,13 r (14,,3 ммоль) пиридина в 10 мл gg диметилформамида, добавляют 2,03 г (7,15 ммоль) ди-N-оксисукцинимндногоэфира щавелевой кислоты. Реакционную

N-оксисукцинимидных эфиров N-защищенных аминокислот.

Общая методика получения N-окснсукцинимидных эфиров

Ф массу перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Нерастворившийся ди-N-оксисукцинимндный эфир щавелевой кислоты отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и промывают последовательно 5Х-ным раствором бикарбоната натрия и водой. Зтилацетатную вытяжку сушат над сульфатом натрия и затем упаривают досуха.

Получают 1,44 r (98X) продукта, т.пл. 113-115 С.

Пример 4. Получение N-оксисукцинимидного эфира трет-бутилокснкарбонилглицина.

K раствору, содержащему 0,5 r (2,85 ммоль) трет-бутилоксикарбонилглицина и 0,68 г (8,55 ммоль) пиридина в 12 мл ДМФА, добавляют 1,22 г (4,27 ммоль) ди-Я-оксисукпинимидного эфира щавелевой кислоты. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре 5 ч. Затем отфильтровывают нераствормвшийся ди-й-оксисукцинимидный эфир щавелевой кислоты, фильтрат упаривают досуха. Остаток растворяют в этилацетате и промывают последовательно 5Х-ным раствором бикарбоиата натрия и водой. Этилацетатную вытяжку сушат сульфатом натрия. После упариваиия получают 0,65 г (84X) продукта, т.пл. 165-167 С.

Пример 5. Получение N-оксисукцинимидного эфира трет-бутилоксикарбонилпролина.

К раствору,, содержащему 0,,7 г (3,25 ммоль) трет-бутилоксикарбонилпролина и 0,78 г (9,75 ммоль) пнрнднна в диметнлформамиде, добавляют

1 38 г (4,86 ммоль) ди-N-оксисукцинимидного эфира щавелевой кислоты.

Реакционную массу перемешивают в течение 14 ч при комнатной температуре, отфильтровывают избыточное количество ди-N-оксисукцинимнпного эфира ща- . ! велевой кислоты, фильтрат упаривают

I досуха. Остаток растворяют в з тилацетате, раствор промывают последова1133272

Ди-N-оксисукцинимидный эфир щавелевой кислоты может быть использован в качестве этерифицирующего реагента для получения N-оксисукцинимидных эфиров Н-защищенных аминокислот.

Вещество

2о

D (с 2 диокс) 0

Т.пл С

Выход, 7

Длительность реакции, ч

165-7 (168-9). $41-50, 7 (-51,0) (4j

83 (8 1) (4)

98 (86) (5)

84 (62) j1)

94 (74) (5)

80(81) (1) ВОС-А1а

СЬз««Gly

ВОС-Gly

ВОС-Pro

ВОС-Phe

113-5(113-4) fSJ

165-7 (168-170) (13

133-4(135-6) (5) -55,4(-55,3)(5) 153-4(152-3) (1) — 19,2(-19,0) (I) .

1

П р и м е ч а н и е. В круглых скобках приведены для сравнения литературные данные.

Составитель Н.Антипова

Редактор Н.Джуган Техред Т.Маточка Корректор M.Ëåîíòþê

Заказ 9916/24 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г.Ужгород, ул.Проектнля, 4 тельно 5Х-ным раствором бикарбоната натрия и водой сушат над сульфатом натрия. После упаривания растворителя получают 0,95 r (947) продукта, т.пл. 134-135 С. 5

Пример 6. Получение N-оксисукцинимидного эфира трет-бутилоксикарбонилфенилаланина.

К раствору, содержащему 1,85 r (7,0 ммоль) трет-бутилоксикарбонил: фенилаланина и 1,66 г(21,0 ммоль) пири-;— дина в диметилформамнде, добавляют, 2,98 r (10,5 ммоль) ди-N-оксисукцинимидного эфира щавелевой кислоты. Ре акционную массу перемешивают в течение 10 ч при комнатной температуре, после чего иерастворившийся ди-М-оксисукцинимидиый эфир щавелевой кислоты отфильтровывают, фильтрат упаривают. Остаток растворяют в этилаце- 2О тате, промывают последовательно

57.-ным раствором бикарбоната натрия и водой. Этилацетатную вытяжку сушат сульфатом натрия и после упаривания растворителя получают 1,95 г (807) продукта.

В таблице представлено получение

N-оксисукцинимидных эфиров аминокис1 лот с помощью ди-М-оксисукцинимидного эфира щавелевой кислоты (ВОС-третбутилоксикарбонильная группа, СВ-карбобензооксигруппа.

Таким образом, использование в качестве этерифицнрующего реагента

-ди-N-оксисукцинимицного эфира щавелевой кислоты позволяет. получить N-ок, сисукцинимидные эфиры Ы-защищенных аминокислот с достаточно высокими выходами и высокой степени чистоты. Кроме того, и N-дисукцинимидилоксалат, и целевые продукты не требуют дополнительной очистки.

Йовый реагент получают из доступного химического сырья, не обладающего токсичностью, что исключает применение фосгена, используемого в (4), и значительно упрощает технологический процесс с точки зрения техники безопасности.