Способ получения 1- @ 3-меркапто/-/2 @ /-метил- @ - пропионил @ -пирролидин-/2 @ /-карбоновой кислоты

 

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ГЗ- -М РКАНТО-

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

4(я) С 07 0 207/16

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТ

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬПЖ (21) 3228098/04 (22) 15. 12, 80 (31) EE-2?20 (32) 29. 12. 79 (33) ВНР (46) 07. 02. 85. Бюп. N 5 (72) Янош Фишер, Ласло Рожа, Анна

Баконьи, Габор Фазекаш и Пал Ваго (ВНР) (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (ВНР) (53) 542.743. 1.07,(088 ° 8) (56) 1. Патент ФРГ В 2703828, кл. С 07 0 202/16, 1977 (прототип).

: (54).(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНЙЯ 1- 3-МЕРКАПТО-(2S)-ИЕТИЛ-й-ПРОПИОНИЛj-ПИРРОЛИДИН-(2S)-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЪ| ацилированием L-пролина 3-замещенным производным 2-метил-н-пропионил„„SV„„ l 139374 А хлорида с последующим разделением полученного рацемата на изомеры, .отличающийся тем, что, с целью упрощения способа и повышения выхода целевого продукта, в качестве 3-замещенного производного

2-метил-н-пропионилхлорида исполь- зуют 3-бром-2-метил-н-пропионилхлорид высаживают путем подкисления 1-(3-бром-(2S)-метил-н-пропионил1-пирролидин-(2S)-карбоновую кислоту, которую переводчт в целевое соединение .обработкой тиосульфатом натрия .нли тритиокарбонатом натрия с последующим гидролизом минеральной кислотой.

2 Способ по п. t, отличаюшийся тем, что в качестве минеральной кислоты используют сернук или соляную, или фосфорную кислоту.! 139374

Изобретение относится к способу получения 1- Е3 -меркапто-(2S) -метил-и-пропионил3-пирролидин-(2S)-карбоновой кислоты формулы

corn>

° Н

40 которая обладает гипотензивным действием.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к предлагаемому является способ получения 1- 13-меркапто-(2S)-метил-H-пропионилj-пирролидин-(2S)-карбоновой кислоты, который заключается в том, что Е-пролин ацилируют 3-ацетил-20 тио-2-метил-н-пропионовой кислотой в присутствии гидроокиси щелочного металла, полученный продукт переводят действием дициклогексиламина в соль, соль выкристаллизовывают и перекристаллизовывают иэ изопропанола. Таким обрЕзом получают дициклогексиламинную соль 1- (3-ацетилтио-(2S)-метил-н-пропионил)-пирролидинвЂ(2S)-карбоновой кислоты с выходом

30% от рассчитанного, из которой выделяют свободную карбоновую кислоту в ниде рацемата с выходом 83% от рассчитанного. Затем удаляют ацетильную группу, защищающую мер- 35 каптогруппу, водным раствором аммиака и соединение (I) выделяют в свободном состоянии в виде 2S-изомера на колонке, содержащей катионообменную смолу, с выходом 42% от рассчитанного. Способ состоит из пяти стадий, общий выход составляет

10,5% от рассчитанного (н расчете на L-пролин) (13.

Недостатками известного способа 45 являются его сложность и низкий вы» ход целевого продукта.

Цель изобретении — упрощение способа и повьппение выхода целевого продукта. 50

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения

1-(3-меркапто-(2S)-метил-й-пропионил)-пирролидйн-(2S)-карбононой кислоты ацилированием L-пролина 3-заме- 55 щенным производным 2-метил-й-пропионилхлорида с последующим разделением полученного рацемата на изомеры в качестве 3-замещенного производного 2-метил-н-пропионилхлорида используют 3-бром-2-метил-н-пропионилхлорида, нысаживают путем подкисления 1-(3-бром-(2$) ìåòèë-н-пропионил)-пирролидин-(2$) -карбоновую кислоту, которую переводят в целевое соединение обработкой тиосульфатом натрия или тритиокарбонатом натрия .с последующим гидролизом минеральной кислотой.

Предпочтительно в качестве минеpBJIbHoH кислоты использовать серную или соляную, или фосфорную кислоту.

Ацилирование L -пролина по ШоттенБауману целесообразно осуществлять в водной среде в присутствии гидроокиси щелочного металла, карбоната щелочного металла или бикарбоната щелочного металла при 0-25 С. Основание применяют в количестве, вдвое большем чем эквимолярное °

1-(3-Бром-(2S)-метил-Н-пропионил)-пирролидин-(2S) -карбоновую кислоту высаживают после подкисления реакционной смеси при охлаждении, другой диастереомер — 1 — (3-бром-(2R) -метил-н-пропионил3-пирролидин-(2$)-карбоновая кислота — остается в водном маточном растворе.

1-(3-Галоид-(2S)-метил-н-пропионил 1-пирролидин-(2S)-карбоновая кислота, выделяемая с выходом 40% от рассчитанного, является чистой, однородной и не требует очистки, которую следовало бы в ином случае проводить путем образования соли с дициклогексиламином или другим основанием сложным путем и с большими потерями.

Из другого диастереомера, который остается в маточном растворе в качестве побочного продукта, можно выделить L-пролин н свободном состоянии кислотньп гидролизом и ввести его обратно н реакцию ацилирования.

Можно также применить для ацилирования L-пролина соответствующий

3-бром-(2S)-метил-н-пропионилхлоридный изомер.В этом случае образуется только желаемый диастереомер.

Взаимодействие с тиосульфатом натрия или тритиокарбонатом щелочного металла целесообразно проводить в водной среде.

Полученный таким образом реакционный продукт может быть гидролизам переведен в соединение формулы

374 4

3 1139 (Т). Гидролнз осуществляют минеральной кислотой.

Таким образом, получают продукт формулы (I) с выходом 707 от рассчитанного из L-пролина. Полученный продукт не требует дальнейшей очистки.

П р и м,е р 1. А. 1-(3-Бром-(28)—

-метил-н-пропионил)-пирролидин-(2S)—

-карбоновая кислота.

2,88 г (0,072 моль) гидроокиси 10 натрия растворяют в 35 мл воды и к раствору прибавляют 8, 28 г (О, 072 моль) L-пролина. К полученному раствору при 0-5 С прибавляют по каплям 13,34 г . (0,072 моль) 3-бром-2-метил-н-про-. 15 пионилхлорида и одновременно раствор

2,88 г (0,072 моль) гидроокиси натрия в 35 мл воды. Оба компонента прибавляют при постоянном перемешивании, регулируя прибавление таким 20 образом, чтобы одно завершилось одновременно с другим и без разогревания реакционной смеси до температуры о выше 10 С. Реакционную смесь перемешивают еще 6 ч при комнатной температуре, затем выдерживают 12 ч. Экстрагируют 15 мл эфира и подкисляют

37 -ной соляной кислотой до pEI 2 при охлаждении ледяной водой. Продукт, вццеляющийся в виде бесцветного 30 масла, выкристаллизовывается в течение получаса. Полученные кристаллы отфильтровывают и промывают неболь шим количеством ледяной воды.

Полученный белый кристалличес- 35 кий продукт плавится при 62-72 С.

После перекристаллизации из 44 мл . воды получают 8,0 г (40X от рассчитанного) моногидрата 1-(3-бром-(28). -метил-н-пропионил -пирролидин-(2S)- 40

-карбоновой кислоты т. пл. 71-74 С

fdI @ = -89 (с = 1; эганол).

После высушивания над пятиокисью фосфора в течение 1 ч под разрежением 20 мм рт.ст. получают безвод- 45 ную форму с т. пл. 110-114 С,(с 32

= -94,9 (с = 1, этанол).

Маточный раствор (S-S)-диастереомера трижды извлекают хлороформом, органический раствор высушивают и 50 выпаривают. Остаток выкристаллизовывают при прибавлении четыреххлористого углерода и перекристаллизовывают из 50-кратного количества эфира. Получают 1-(3-бром-(2R)-метил- 55 †.H-пропионнл)-пирролидин-(2S)-карбоновую кислоту с т. пл. 102-104 С, (cL3 > = -33,5 (с = 1, этанол)., 2о

В. 1 — (3-Иеркапто-(2S)-метил-й-nponHoHmr)-пирролидин-(2S) -карбоновая кислота.

14, 1 г (0,050 моль) 1- f3-бром-(2$) -метил-й-пропиопил $-пнрролидин-(2Б)-карбоновой кислоты растворяют в растворе 4,4 r (0,053 моль) бикарбоната натрия в 100 мл воды. К полученному раствору прибавляют 13 0 г (0,053 моль) кристаллического тиосульфата натрия (Ма, $, 03 - 5Н, О) . Реакционную смесь нагревают в течение

i ч до кипения, охлаждают, подкисляют 20 мл 37Х-ной соляной кислотой, кипятят еще 1 ч и охлаждают до 20 С.

Смесь трижды экстрагируют этилацетатом, объединенные органические растворы промывают 40 мп насыщенного водного раствора хлористого нат рия, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают. Бесцветный маслянистый остаток при нагревании растворяют в 40 мп этилацетата и после фильтрования продукт высаживают H -гексаном. Получают 7,0 r (707 от рассчитанного) белой кристаллической 1-(3-меркапто-(28)-метил-н-пропионил)-пирролидин-(2S)-карбоновой кислоты, т. пл. 103

105 С, (с 3 = -130,3 C (с = 1,7, этанол) .

Пример 2. 1-(3-Меркапто-(2S) -метил-н-пропионил$-пирролидин-(2S)-карбоновая кислота.

К 5,0 г (0,02 моль) 1-(3-бром-(2S)-метил-н-пропионил) L-пролина, полученного согласно примеру 1А, прибавляют 10 мл раствора трптиокарбоната натрия и 10 мл воды. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при

40-45 С, оставляют стоять в течение

1 ч и затем извлекают небольшим ко- t. личеством эфира. После прибавления

1 г порошка цинка реакционную смесь при перемешивании подкисляют 37Х-ной соляной кислотой, перемешивают 8 ч, выдерживают затем I2 ч, после чего фильтруют, трижды извлекают этнлаце-. татом, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают. Бесцветный маслянистый остаток растворяют в горячем этилацетате и продукт высаживают Н-гексаном..

Получают 3, 1 r (75X от рассчитанного) 1-(3-меркапто-(2S)-метил-н-пропионил|-пирролидин-(2S)-карбоновой кислоты, (gf) = -129 С (с = 1,7, этанол).

1139374

Составитель М.Борин

Техред С.Мигунова Корректор Е.Сирохман

Редактор В.Петраш

Заказ 290

Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент"., г. Ужгорср, ул. Проектная, 4

Пример 3. Поступают как в примере 1 с той разницей, что после реакции с тиосульфатом натрия проводят подкисление реакционной смеси

11 мл 98Х-ной серной кислоты и смесь нагревают в течение 30 мин.

Получают 6,7 г (62X) 1-(3-меркапто-(2S)-метил-н-пропионил -пирроли-: дин-(2S)-карбоновой кислоты, .т. пл.

102-105 С, fot3i -129,2 С (с =

= 1,7; этанол).

Пример 4. Поступают как в примере 1 с той разницей, что после реакции с тиосульфатом натрия проводят подкисление реакционной смеси

30 мл 85Х»ной фосфорной кислоты и смесь нагревают в течение 2 ч.

Получают 4,45 г (41Х) 1-.Р-меркапто-(2S)-метил-н-пропионил)-пирролидин-(28)-карбоновой кислоты, т. пл.

102 1050С (20 129 50С °

1,7, этанол).;

Получение исходного соединения3- бром-2-метил-Н-пропионилхлорида.

А. 3-Бром-2-метил«н-пропионовая кислота. б

86 мл (1,01 моль) метакриловой кислоты растворяют в 80 мл хлороформа и. пропускают в раствор при перемешивании и -10 С бромистый водород.

После поглощения вычисленного количества бромистого водорода раствор вьдерживают при 0 С 12 ч, затем выпаривают и остаток перегоняют под вакуумом (7 мм рт. ст.}.

10 Получают .164,8 r (97,3Х от рассчитанного) 3-бром-2-метил-й-пропионовой кислоты, т. кип. 10.1-104ОС/7 мм рт. ст., и " 1,4753.

В. 3-БРом-3-нетип-H-пропионилмло15 рид ..

Смесь 125,0 г (0 75 моль) 3-бром"2-метил-К-пронионовой кислоты и

150 мл тионилхлорида нагревают .6 ч нри 70сС. Избыток тионилхлорида от20 гоняют под разрежением 40 мм рт.ст. и остаток перегоняют под разрежением

8 мм рт. ст.

Получают 126,8 r (91,4Х от рассчи(танного) 3-бром-2-метил-H пропионил25 хлорида, т. кип. 40-41 С/8 ммрт .ст., паз 1,4815 °

Я"