Способ получения 9-бромпростановых производных

 

союз советсних социАлистичесних

РеспуБлин

„„Яд „„1 225486

С 07 С 177/ОО госудА стненный номитет сссг по делАм изоБретений и отнРь1тий фспс

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ /7-,".„"-:::

К ПДТЕИТУ " 44, 1

-1 .

W — - свободная или защищен. ная тетрагидропиранильной группой оксиметиленовая группа, или свободная или защищенная

;СН, -С- группа причем ОН

А — -СН -СН вЂ” или цис-СН=

Я, 2

=СН-группа;

 — -СН СН вЂ” или транс-СН=

=CH-группа; (21) 3515436/23-04 (22) 30.11.82 (31) Р3148743.2 (32) 04.12.81 (33) DF (46) 15.04.86. Бюл. ¹ 14 (71) Шеринг АГ (ПЕ) (72) Вернер Скубалла, Бернд Радюхель, Норберт Шварц, Хельмут Форбрюгген и Вальтер Эльгер (DE) (53) 547.514.71.07(088.8) (56) Corey Е.Х. et al,: Total Synthesis of Prostaglandins F Ä and E as the

Naturally 0ccuring Forms. - F. Amer..

Chem. soc, 92, 397 (1970). (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-БРОМПРО-, СТАНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ общей формулы I

8>

T

B — Ф вЂ” D — E-ß

Ц . где Br — атом может занимать о - или р-положение;

Фо

К, — -СН ОН или С где

ОЯ водород С, -Сс -GJIкил, или К З где R — водород или э низший (алкил) с ульфо-нильный остаток; оксигруппа может занимать о . — или -положение;

D и Š— означают непосредственную связь или D-линейный или разветвленный

С„ -С -алкилен, Š— кислород, непосредственная связь или -CR -CR—

S где один из R u R

4 5

С, -С„-алкил, а другой— водород;

К вЂ” гидроксильная или тетраБ гидропиранилоксильная группа;

R BoJJoooG С aJIKHJI HJIH фенильная группа и в случае, если К вЂ” водо. род, их солей с приемлемыми физиологичес." ки основаниями, о т л и ч а в щ и йс я тем, что соединение общей формулы I1

Н0 р, н

 — Ч вЂ” D-E — R

5 где 9-оксигруппа может занимать с или р -положение, О

К, — остаток -С, где К имеет указанные значения, кроме R

1225486 желании снятием защитных тетрагидроW, А, В, D, Е и R имеют указанные значения и замещенные свободные оксигр уппы, бромируют с помощью тетрабромметана и трифенилфосфина с последующим при р

B — Ч1-D y — ö я 7

В где группа СН ОН или -С .0

q. "-0R

2. где К вЂ” атом водорода, С, -С „-ал кил или

R„

0 группа -С, где ИНК з

R — атом водорода или низший (алкил) r ульфонильный остаток;

-СН -СН вЂ” или -СН=СНг. группа;

-СН -СН вЂ” или транс-СН=

=CH-группа; свободная или защищенная тетрагидропиранильной группой оксиметиленовая группа, или свободная группа, причем оксигруппа может занимать с — или - положение; означают непосредственную связь или D-линейный или разветвленный С, -С;алкилен; кислород, непосредственная caasI vzv -CR„-CR, —, где один из R„ R, DиЕ водород, или R, — остаток

-С,, где К имеет указанз ные значения;

Изобретение относится к способу получения новых 9-бромпростановых производных формулы I

Br — атом может занимать о или р-ïoëoæåíèå;.СН, или защищенная -С

- 0H пиранильных групп или при желании омыпяют этерифицированные карбоксильные группы, и/или свободные или этерифицированные карбоксильные группы переводят в амидные группы и.m под— вергают восстановлению СН ОН группу и целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде солей в случае, если R — водород.

C, — C„-алкил, а другой водород, R — гидроксильная или тетрагидропиранилоксильная

5 группа;

R водород С С «.чкил или фенильная группа и в случае, если R — водород, их солей с приемлемыми физиологичес10 кими основаниями, обладающими ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых 9-бромпростановых производных, облацающих преимуществами в фармако1. > логическом отношении перед известными природными аналогами.

Пример 1. Метиловый эфир (5Z, I3E)-(9R, 11R, 152)-9-бром-11, 15диокси-)6-фенокси-17,18,19,20,-тет\

20 ранор-5, 13-простадиеновой кислоты.

Раствор 1,15 r метилового эфира (5Z,13Е) †(9S,11R,15R) 9-окси — 11,15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси) — 16—

-фенокси-17, 18, 19, 20-тетранор вЂ,5, 1325 -простадиеновой кислоты, 772 мг трифенилфосфина, 0,3 г пиридина и 1,25 г тетрабромметана в 18 мл «цетонитрила перемешивают 27 ч при 22 С, после чего разбавляют его 50 мл воды, проводят экстракцию смесью эфира и гексана (1:1), промывают органический экстракт водой, высушивают его над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексана и эфира (4:1).

Получают 690 мг метилового эфира (5Z,13Е)-(9R, 11R, 15R)-9-бром4О -11,15-бис-(тетрагидропиран-2-илок3 си) -6-фенокси-1 7, 18, 19, 20-тетранор-5, 13-простадиеновой кислоты.

ИК(СНС1 ): 2940, 2856, 1731, 1600, 1588, 1496, 972 см .

Для расщепления тетрагидропиранилового эфира 690 мг полученного описанным способом продукта перемешивают 16 ч при 22 С с 30 мл смеси уксусной кислоты, воды и тетрагидрофурана (65:35:10), после чего смесь упаривают в вакууме. Остаток очишают с помощью хроматографии на силикагеле, используя смесь толуола и изопропанола (98:2) в качестве элюента. Попучают 225 мг целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости.

ИК:3600, 3420 (широкая), 2930, 2857> 1730, 1599, 1494, 970 см

Пример 2. Метиловый эфир (57,. 13Е)-(9S, 11R, 11К)-9-бром-11,15-диокси- 16-фенокси-17, 18, 19, 20-тетранор-5,13-простадиеновой кислоты.

К раствору 574 мл метилового эфира (5Z, 13Е) †(9R, 11R, 1SR)-9-окси— 11, 15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-iá-фенокси-17, 18, 19, 20-тетранор-5, 13-простадиеновой кислоты, 0,52 г тетрабромметана и 0,125 г пиридина .в 7,5 мл ацетонитрила прибавляют 386 мг трифенилфосфина и перемешивают обрузующуюся смесь в течение

24 ч при 22 "С, после чего разбавляют ее водой, трижды проводят экстракцию смесью эфира и гексана (1;1), промывают органический экстракт водой, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и эфира (7:3) получают

380 мл метилового эфира (5Z, 13E)†(9S, 11К, 15R) 9 — бром. 11, 15-бис)—

-тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенокси-17, 18, 19, 20-тетранор-5, 13-простадиеновой кислоты.

ИК: 2940, 2857, 1730, 1600, 1568, 1494, 970 см

Для отщепления тетрагидропиранилового эфира 380 мл полученного описанным образом 9 с -бром-производного перемешивают 16 ч при 22 С с 18 мл раствора уксусной кислоты, воды и тетрагидрофурана (65 35:10), после чего смесь упаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и

225486 4 гексана (7:3). Получают 220 мг целевого соединения в виде маслянистой жидкости.

ИК:3590, 3420 (широкая), 2930, 2860, 1730, 1600, .1589, 1496, 971 см

Пример 3. Метиловый эфир (13Е)-(9R, 11R, 15R)-9-бром-11, 15диокси-16-фенокси-17, 18, 19, 20"

-тетранор-13-простеновой кислоты.

lð По методике примера 1, используя в качестве исходного соединения

0,65 r метилового эфира (13Е)-(9S, iiR, 15R)-9-окси-11, 15, †б-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенокси-17, i8, 19, 20-тетранор-13-простеновой кислоты. получают 310 мг метилового эфира (13Е)-(9R 11R, 15R)-9-бром-11., 15бис-(тетрагидрониран-2-илокси)-16-фенокси-17, l8, 19, 20-тет20 ранор-13-простеновой кислоты.

ИК:2942, 2857, 1731, 1600, 971 см

После отщепления защитных групп аналогично примеру l получают 98 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК:3610, 3410 (широкая), 2931, 2858,1731, f599, 1599, 971 см .

Пример 4. Метиловый эфир (l3K)-(9S, 11R, l5R)-9-бром- l1, 1530 диокси-16-фенокси- 7 18 19 20Э У 1

-тетранор-13-простеновой кислоты.

По методике примера 2 из 300 мг метилового эфира (13E)-(9R, 11R, 15R) — 9-окси- 11, 15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-lб-фенокси-17, 18, 19, 20-тетранор-13-простеновой кислоты в качестве исходного соединения получают 195 мг метилового эфира (13Е)-(9S, 11R, 15R)-9-бром-l!, 15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-1640

-фенокси-i7, 18, 19, 20-тетранор-13-простеновой кислоты.

ИК:2940, 2858, 1730, 1600, 1588, 1594, 970 см

После отщепления защитных групп по аналогии примера 2 получают

110 мг целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости.

Пример 5. Метиловый эфир (5Z, 13E)-(9R, 1(R, 15R)-9-бром-i1, 15-диокси-lб, lб-диметил-5, 13простадиеновой кислоты.

По методике примера 1 из 0,7 г метилового эфира (52, 13Е}-(9S, 11К, 15К) †!6, 16 — диметил-9-окси-11, 15-бис-(тетрагидропиран-2-ил .кси)-5, 13-простадиеновой кислоты в качестве исходного соединения получают 0,38 г метилового эфира (5Z, 13E)1225486 — (911, i 1R, 15R) 9-бром-11, 15-бисвЂ(тетрагидропиран-2-илокси)-16, 16-диметил-13-простадиеновой кислоты..

ИК:2942, 2858, 1732, 972 см .

После отщепления защитных групп по аналогии примера 1 получают

120 мг целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости.

ИК:3600, 3400 (широкая), 2935, 1732, 10 — 1

9 з см

Пример 6. Метиловый эфир (5Z, 13Е) †(9S, 11R, 15R)-9-бром-!

1,1"-диокси-16,16-диметил-5,13-про- . стадиеновой кислоты. l5

По методике примера 2 из 190 мг мvò:лового эфира (5Z, 13Е)-(9R, 11R, 15R) †!,16-деметил-9 — окси-11,15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-5,13простадиеновой кислоты в качестве 20 исходного соединения получают 108 мг метнлового эфира (5Z, 13Е) †(9R, 1 1R, i5R) †.9-бром-16, 16-диметил-11, 15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-5,l3-простадиеновой кислоты. 25

ИК:2943, 2860, 1733, 973 см

После отщепления защитных групп по аналогии примера.2 получают

65 мг целевого соединения в виде бес.цветной маслянистой жидкости.

ИК: 3610, 3410 (широкая), 2935, l733, 973 см

H p и .м е р 7. Метиловый эфир (57,, 13Е)-(9R, 11R, 15R, 16RS)-9бром-11,1.5,,-диокси-16-метил-5,13-простадиеновой кислоты.

По методике примера 1 из 0,9 r метилового эфира (5Z, 13E) †(9S, 11R, Р5S, 16RS) 9-окси-16-метил-11,15-бис-(тетрагидропиран — 2-илокси)—

-5,13 — простадиеновой кислоты в качестве исходного соединения получают 0,43 r метилового эфира (5Z, 13Е) †(9R, I iR, 15Б, 16RS)-9-бром-16-метил-11,15-бис-(тетрагидрониран-2-илокси)-5,13-простадиеновой кислоты.

ИК:2940, 2858, 1731, 971 см ".

После отщепления защитных групп по методике примера 1 получают 138 мг целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости.

ИК:3600, 3410 (широкая), 2936, 2860 1731 971 1

Пример 8. Метиловый эфир

55 (5Z, 13Е) — (9S, 11R, 15S, 16КБ)-9-бр ом-1 i, 1 5-диокси-1 6-метил-5, 1 3-простадиеновой кислоты.

Аналогично примеру 2 из 280 мг метилового эфира (5Z, 13F) †(9R, liR, 15Б, 16RS) 9-окси-16-метил-11,15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-5,13-простадиеновой кислогы в качестве исходного соединения получают 165 мг метилового эфира (5Z, 13Е)-(9S, 11R, 15Б, 16RS) 9-бром-16-метил-11,15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси1-5,13-простадиеновой кислоты.

ИК:2940, 2860, 1728, 972 см !

locke отщепления защитных групп по методике примера 2 получают 90 мг целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости.

ИК:3620, 3400 (широкая), 2935, 2862, 1732, 972 см

Пример 9. Метиловый эфир (5Z, 13Е) †(9R, 11R, 15RS)-9-бром— 11,15-диокси-15-метил-5,13-простадиеновой кислоты.

Аналогично примеру 1 из 1,2 г метилового эфира (5Z, 13Е) †(9S, 11К, 15RS) †(9-окси -15 †мет-11,15-бисвЂ(тетрагидропиран-2-илокси)-5,13простадиеновой кислоты в качестве исходного соединения получают 680 мг метилового эфира (5Z, 13Е) †(9R-11R, 15КБ)-9-бром-15-метил-11,15-бисвЂ(тетра.гидропиран-2-илокси)-5,13-простадиеновой кислоты.

ИК:1730, 974 см ".

После отщепления защитных групп по методике примера 1 получают

260 мг целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости.

HK:3620, 3420 (широкая), 2938, 1730, 974 см

Пример 10. Метиловый эфир (13E) (9R, 11R, 15S, 16RS) — 9-бром-11, 15-диокси-16, 19-диметил-i 3, 18-простадиеновой кислоты.

Аналогично примеру 1 из 0,8 г метилового эфира (13E)-(9S, 11R, 15Б, 16RS)-16,19-диметил-9-окси— 11,15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-13,18-простадиеновой кислоты в качестве исходного соединения 0олучают 480 мг метилового эфира (13Е)-(9R, 11R, 15S, 16RS)-9-бром-16,19диметил- l1,15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-13,18-простадиеновой кислоты.

ИК:2962, 1731, 972 см .

После отщепления защитных групп по методике примера i получают

1225486

220 мг целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости.

ИК:3610, 3410 (широкая), 2933, 1731, 972 см

Пример 11. Метиловый эфир (13E)-(9S-11R, 158, 16RS)-9-бром— 11, 15-диокси-16-19-диметил-13, 18-простадиеновой кислоты.

Аналогично примеру 2 из 0,38 г метилового эфира (13E)-(9R,. tlR, 15S, 16RS)-16, 19-диметил-9-окси-11, 15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-13,18-простадиеновой кислоты в качестве исходного соединения получают 240 мг метилового эфира (lÇE)†(9S,. 11R, 158, 16RS)-9-бром-16,19диметил-i1,15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-13, 18-простадиеновой кислоты.

ИК:2960, 1730, 970 см

После отщепления защитных групп по методике примера 2 получают

160 мг целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости;

ИК:3600, 3400 (широкая), 2985, 1730 970 .см " .

Пример 12. Метиловый эфир (5Z, 13E) †(9R, 11R, 15К)-9-бром-11, 15-диокси-lб, 16, 19-триметил-5, 13, 18- простатриеновой кислоты.

Аналогично примеру 1 из 0,65 r метилового эфира (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15К)-9-окси-15-бис-(тетрагидропиран"

-2-илокси) — 16, 16, 19-триметил-5, 13, 18-простатриеновой кислоты в качестве исходного соединения получают

0,38 г метилового эфира (5Z, 13Е)-(9R, 11К, 15К)-9-бром-11,15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16,16, 19-триметил-5, 13-18-простатриеновой кислоты.

ИК:2962, l?32, 970 см

После отщепления защитных групп по методике примера 1 получают 0,18 г целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости.

ИК:3600, 3400 (широкая), 2942, 2850, 1732, 970 см .

Пример 13. Метиловый эфир (5Z, 13Е)-(9S, 11К, 15R)-9-бром-11,15-диокси-16,16, 19-триметил-5, 13, 18-простатриеновой кислоты.

Аналогично примеру 2 из 0,7 r, метилового эфира (5Z, 13Е)-(9R, 11R, 15R)-9-окси-11,15-бис-(тетрагидропирант2-илокси)-16, 16, 19-триметил-5,13,18-простатриеновой кислоты в

Пример 16. (13E) — (9R, 11R, 15R) -9-бром-l l, 15-диокси-16-фенокси-1 7, 18, 19, 20-тетранор-1 З-пр осте. новая .;ислота.

Аналогично примеру 14 из 0,19 г метилового эфира, полученного по методике примера 3, получают 0,14 r качестве исходного соединения получают 0,48 r метилового эфира (5Z, 13Е)-(9S, 11R, 15R)-9-бром-11,15- .

-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16, 17,19-триметил-5,13-18-простатриеновой кислоты.

ИК:2960, 1733, 972 см

После отщепления защитных групп

t0 по методике прим .ра 2 получают 0.,36 r целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости.

ИК:3600, 3410 (широкая), 2941, 2853, -1733, 972 см .

is П р и и е р 14. (5Z, 13E)-(9R, 11R, 15R)-9-бром-11, 15-диокси-16-фенокси-17,18,19,20-тетранор-5,13простадиеновая кислота.

225 мг метилового эфира, получен20 ного по методике примера 1, перемешивают 1 ч с 12 мл раствора гидроокиси калия в смеси этанола и воды (для получения этого раствора 2 r гидроокиси калия растворяют в 75 мл

25 этанола и 25 мл воды). Полученный раствор подкисляют 10Х-ным раствором лимонной кислоты до рН 4, трижды проводят из него экстракцию метиленхлоридом, промывают органический

30 экстракт рассолом, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и уксусной кислоты (99,5:0,5) получают 168 мг целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости.

ИК:3600, 3430 (широкая), 2925, 2855, 1710, 1599, 158?, 1498, 970 см

40 Пример 15. (5Z, 13Е)-(9S, 11Ê, 15R)-9-бром-11,15-диокси-16-фенокси-17,18,19,20-тетранор-5,13-простадиеновая кислота.

По методике примера l4 из 0,14 г

45 метилового эфира, полученноГо по способу в соответствии с примером

2, получают 115 мг целе..aro соединения в виде воскообразной массы.

ИК:3590, 3400 (широкая), 2930, 2853, 17 10, 1599, 1588, 1492, 969 см .

1225486!

2 нокси-17, 18, 19, 20-тетранор-!3-.

-простен.

К раствору 250 мг метилового эфи-, ра (13E)-(9R, 1!К, 15R)-9-бром-11, 15-диокси-16-фенокси-17, 18, !9, 20-тетранор-13-простеновой кислоты (полученной по методике примера 3) в 10 мл тетрагидрофурана добавляют при 0 С и перемешивании порциями

300 мг литийалюминийгидрида и продолжают перемешивание при 0 С еще

30 мин. Избыток реагента разлагают, добавляя к реакционной смеси по капа лям при 0 С этилацетат. После этого к ней добавляют 1 мл воды и 50 мл эфира и все энергично. перемешивают в течение 3 ч при 25 С. Смесь фильтруют, промывают осадок эфиром, высушивают эфирный раствор над суль.фатом магния и упаривают в вакууме.

После хроматографии остатка на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и гексана (4:1) получают 205 мг целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости.

ИК:3600, 3425 (широкая), 2950, 2858 ) 1600, 1588, 1485, 978 см .

Пример 28. (13E)-(9S, 11R, 15R)-9-бром-i 11,15-триокси-16-фенокси-17, 18, 19, 20-тетранор-13-простен.

Аналогично примеру 27 из 200 мг метилового эфира (13F) †(9$, 11К, 15R) — 9-бром-11, 15-диокси-f6-фенокси— 17, 18, 19, 20-тетранор-13-простеновой кислоты (полученной ло методике примера 4) в качестве исходного соединения получают 150 мг целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости.

ИК:3600, 3420 (широкая), 2948, 2858, 1600, 1588, 1480, 976 см

Пример 29. Метилсульфонамид (13E)-(9R, !1R, 15R)-9-бром-11, 15-диокси-16-фенокси-17, 18, 19, 20-тетранор-13-простеновой кислоты.

К раствору 200 мг (1ЗЕ)-(9R 11R, 15R)-9-бром-11,15-диокси-16-фенокси-17, 18, 19, 20-тетранор-13-простеновой кислоты (полученной по методике примера 16) в 5 мл диметилформамида добавляют при -10 C 35 мг бутилового эфира хлормуравьиной кислоты и 66 мг триэтиламина. Через 60 мин к смеси добавляют 280 мг натриевой соли метилсульфонамида (полученной путем взаимодействия метилсульфонамида и метилата натрия) и

2 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты и перемешивают 5 ч при о

+10 С, после чего разбавляют цитратным буфером (рН 4), проводят экстракцию этилацетатом, экстракт промывают солью, высушивают его над

10 сульфатом магния и упаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле с использованием метиленхлорида в качестве элюента получают 130 мг целевого соединения в

lS виде маслянистой жидкости.

ИК:3600, 3410, 2954, 1718, 1600, f588, 976 см ".

Пример 30. Метилсульфонамид (13E)-(9S, 11К, 15R)-9-бром-11, 1520 -диокси-16-фенокси-17, 18, 1.9, 20-тетранор-13-простеновой кислоты.

Аналогично примеру 29 из 100 мг (13E)-(9S, 11R, 15К)-9-бром-11, 15-диокси-16-фенокси-17, 18, 19, 20-тетранор-13-простеновой кислоты в качестве исходного соединения (полученной по методике примера 17) получают 60 мг целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жид30 кости.

ИК:3600, 3405, 2956, 2860, 1718, 1601, 1588, 976 см .

Пример 31. Амид-(13Е) †(9R, 11R, 15R)-9-бром-11 15-диокси-16-фенокси-17, 18, 19, 20-тетранор-13простеновой кислоты.

К раствору 200 мг (1ЗЕ)-(9R, 11R, 15R) 9-бром-11, 15-диокси-16-фенокси40 -l7,18,19,20-тетранор-13-простеновой кислоты в 5 мл тетр"-гидрофурана доо бавляют при — 10 С 85 мг изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты и

66 мг триэтиламина. Через 1 ч через

45 реакционную смесь 15 мин пропускают газообразный аммиак при -10 С, после о чего ее оставляют на 2 при -5 С.

Затем реакционную смесь разбавляют водой, несколько раз проводят из нее экстракцию метиленхлоридом, объединенные экстракты промывают рассолом, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток очищают путем хроматографии на силикагеле, у используя в качестве элюента метиленхлорид. В результате получают 140 мг целевого соединения в виде маслянистой жидкости.

1225486 сушивают его в накууме. Получают

175 мг целевого соединения в виде вязкой маслянистой жидкости.

Критерием при оценке на цитозащитную активность на модели вызванГ

ЕП мг/кг

Исследованное соединение

Относительная цитозащитная активность на крысах PGE = 1 (!ЗЕ)-(9R, 11R, 15P)-9-бром-1 l,,15-диокси-16-фенокси-17, 18, 19, 20-тетранор-13--гростеноная кислота (пример 16) 0,05

1,000 (EЗЕ)-(9Б, 11R, 15R)-9-бром-11,,15-диокси-!6-фенокси- 17, 18, 19, 20-тетранор-13=- .- остеноная кислота (пример 17) 0,03

1,500 (52 1 Е)-(92 11R 15R) 9-бром-11, 15-диокси-16, 16-диметил"5,13-простадиеновая кислота (пример l8) 50

Цростагландин Е

CocTBBHTeJlb И Федосеева

Техред О.Сопка

Редактор М.Келемеш

Корректор N.Øàðîinè

Заказ 1971/62 Тираж 379

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб, д. 4/5

Подписное

Производственно i олиграфическое предприятие,, г. Ужгород, yJE.IIpoeKTная, 4

ИК:3600, 3450, 2958, 2840, 1668, !608, 1590, 976 см ".

Пример 32. Трис-(оксиметил)—

-аминометаноная соль (13Е)-(9Е, 11R

15R)-9-бром-11„15-диокси-16-фенокси-17., 18, 19, 20-тетранор-простеновой кислоты.

К раствору 200 мг (13Е)-(9В., 11R, 15Р)-9-бром-1 1, 15-диокси-16-фенокси-17, .18, 19, 20-тетранор-простеновой кислоты (полученной по методике примера 16) IEl35 мл ацетонитрила добавляют при 65 С растнор 55 мг трисвЂ(оксиметил)-аминометана н 0,18 мл воды. Смесь при перемешивании охлажо дают до 20 С, отделяют остаток от растворителя декантированием и выного индометационном повреждения слизистой.,оболочки желудка крыс служили количество и длина изъязвлен10 ных участков слизистой оболочки.

В качестве щитозащитной активности определяли уменьшение в гроцентах участков слизистой оболочки желудка в случае исследованных веществ в сравнении с животными из контрольной группы (индометации 20 мг/кг i. р. ) .

Исследуемые вещестна вводили через рот (см. таблицу) .