Способ получения пилокарпина

 

(19)SU(11)1239921(13)A1(51)  МПК ⁶    _A61K35/78(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯк авторскому свидетельствуСтатус: по данным на 17.01.2013 - прекратил действиеПошлина: учтена за 1 год с 30.06.1993 по 29.06.1994

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИЛОКАРПИНА

Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности и касается способа получения пилокарпина из растительного сырья. Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта. П р и м е р. 5 кг измельченных листьев Pilocarpus microphyllus Staph. маренгемского яборанди, содержащих 37,5 г суммы алкалоидов (здесь и далее в пересчете на хлористоводородный пилокарпин) экстрагируют в диффузионной батарее, состоящей из 12 диффузоров, снабженных рубашкой для подачи горячей воды. В каждый диффузор загружают 410-420 г сырья. Экстракцию ведут по принципу противотока 1%-ным раствором бисульфита натрия при общем соотношении растворителя и сырья 10:1 до полного извлечения суммы алколоидов. Для поддержания необходимой температуры (50^оС) в рубашки диффузоров подают горячую воду. Время настаивания в каждом диффузоре 1 ч. После выдачи из каждого диффузора экстракт отделяют от взвешенных частиц на центрифуге. Всего получено 36,6 л экстракта, содержащих 36,44 г пилокарпина. Полученный экстракт пропускают через батарею из 5 адсорберов, наполненных макропористым катионитом КУ-23 10/60, со скоростью 3000 (л/ч) м² или 1,2 л/ч на сечение данного адсорбера диаметром 2,2 см. Высота слоя катионита в адсорбере 54 см. В каждом адсорбере - 50 г абсолютносухого катионита (75 г воздушно-сухого). Адсорбцию ведут по принципу противотока. Для этого пропускают экстракт сначала через один адсорбер до проскока алкалоидов в фильтрат, после чего подставляют следующий адсорбер. От батареи насыщенный адсорбер отключают после того, как экстракт, выходящий из него, концентрации суммы алкалоидов соответствует исходному экстракту. Всего насыщено 450 г катионита (9 адсорберов), в которых содержится 34,85 г пилокарпина. Катионит в адсорбере промывают водой до удаления окраски. Десорбцию ведут 5%-ным раствором хлористого кальция в 80%-ном спирте в динамических условиях в тех же адсорберах со скоростью 800 (л/ч) м² или 0,23 л/ч на сечение данного адсорбера. Элюирующий растворитель пропускают, начиная с наименее насыщенного адсорбера к более насыщенным, отключая адсорберы после полного удаления алкалоидов (проба с реактивом Майера). Всего получено 5,5 л элюата, содержащих 33,75 г пилокарпина. Катионит в каждом адсорбере после десорбции промывают водой до удаления ионов кальция, затем обрабатывают 1,2 л 1,5%-ным раствором едкого натра для удаления красящих и побочных веществ и 0,5 л 3%-ным раствором соляной кислоты для перевода катионита в водородную форму, после чего адсорбер с катионитом возвращают на стадию адсорбции. К полученному элюату добавляют 20%-ный раствор серной кислоты до слабокислой реакции по индикатору метиловому красному (рН 4,2-4,8). Выпавший осадок сульфата кальция отфильтровывают и промывают на фильтре 0,3 л воды, которую добавляют к фильтрату. Спирт из очищенного элюата отгоняют под вакуумом. Водный остаток в количестве около 3 л подщелачивают аммиаком до рН 8,5-9 и извлекают алкалоиды хлороформом 5 раз по 0,3 л каждый раз. Общий объем хлороформного раствора примерно 1,5 л. Хлороформный раствор сушат 35 г безводного сульфата натрия. После отфильтровывания сульфата натрия и промывки его 50 мл хлороформа хлороформный раствор отгоняют досуха. Остаток после отгонки хлороформа растворяют в 60-65 мл 99%-ного спирта и подкисляют концентрированной азотной кислотой до кислой реакции по индикатору метиловому красному, охлаждают до 0-5^оС и оставляют для кристаллизации пилокарпина-нитрата на 24 ч. После отфильтровывания выпавшего пилокарпина-нитрата и его промывки 20 мл 99%-ного этилового спирта и 20 мл холодного ацетона из маточного раствора дополнительно выделяют пилокарпин-нитрат, для чего из него полностью удаляют растворители путем упаривания на водяной бане. К полученному маслянистому остатку добавляют 20 г хлористого натрия, перемешивают и извлекают алкалоиды 0,1% -ным раствором соляной кислоты 8 раз по 35 мл. Полученные солянокислые извлечения объединяют, подщелачивают 25%-ным раствором аммиака до рН 8,5-9,0 и извлекают алкалоиды хлороформом 6 раз по 100 мл для каждого извлечения. Хлороформные извлечения сушат 10 г безводного сульфата натрия, отфильтровывают и из полученного раствора отгоняют хлороформ. Из кубового остатка получают пилокарпин-нитрат аналогично описанному. Всего получают технического пилокарпина-нитрата 32,18 г (28,73 г в пересчете на пилокарпин-гидрохлорид). Для получения фармакопейного продукта хлористоводородного пилокарпина пилокарпин-нитрат растворяют в 200 мл горячей воды. К раствору добавляют 1 г активированного угля, перемешивают в течение 5 мин. Раствор отделяют от угля на воронке Бюнхера, уголь на фильтрате промывают 25 мл горячей воды. Промывную воду присоединяют к основному фильтрату. Очищенный раствор подщелачивают 12,5%-ным раствором аммиака до рН 8,5. Из подщелоченного раствора извлекают пилокарпин-основание хлороформом 6 раз по 200 мл до полного извлечения алкалоидов. Объединенные хлороформные извлечения сушат 15 г безводного сульфата натрия, после отфильтровывания которого хлороформ полностью отгоняют. К полученному маслянистому остатку добавляют 30-35 мл метилового спирта и охлаждают до 0^оС. Затем к охлажденному раствору добавляют 30% -ный спиртовый раствор соляной кислоты до кислой реакции по Конго, следя за тем, чтобы температура не повышалась выше +5^оС. К подкисленному раствору добавляют 15-20 мл сухого, охлажденного до 0-5^оС ацетона и размешивают. Для полной кристаллизации пилокарпина хлористоводородного оставляют раствор в холодильнике при минус 15^оС в течение 3-4 ч. Солянокислый пилокарпин отфильтровывают на охлажденной воронке Бюхнера и промывают небольшим количеством охлажденного ацетона. Из маточного раствора после отгонки растворителей и растворения кубового остатка в воде получают аналогичным способом дополнительное количество пилокарпина-гидрохлорида. Всего получают 24,5 г фармакопейного пилокарпина-гидрохлорида, что составляет 65,6% от содержания суммы алкалоидов в сырье.

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИЛОКАРПИНА путем экстракции листьев яборанди маренгемского (Pilocorpus micropphyllus Staph) растворителем, пропускания экстракта через катионит, промывания катионита, упаривания, растворения остатка в спирте, добавления азотной кислоты, кристаллизации, растворения кристаллов в горячей воде, очистки раствора активированным углем, подщелачивания, обработки хлороформом, упаривания хлороформного извлечения и кристаллизации целевого продукта из смеси ацетона и соляной кислоты, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, экстракцию проводят 0,5-1%-ным раствором бисульфита натрия, экстракт пропускают через катионит КУ-23 с содержанием дивинилбензола 10% и порообразователя 60% и катионит промывают 4-5% -ным раствором хлористого кальция в 80-85%-ном спирте.

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 30.06.1994

Номер и год публикации бюллетеня: 36-2002

Извещение опубликовано: 27.12.2002        

---