Способ получения производных 1-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидропиразина

 

Изобретение касается замещенных гидропиразинов, в частности соединений (I) общей формулы

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (511 4 С 07 D 241/08

4 р; с

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН Я

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3759938/31 — 04 (22) 22.06. 84 (46) 07.11.86. Бюл. Ф 41 (71) Новосибирский институт органической химии СО АН СССР (72) Л.Б. Володарский, Н.В. Белова и А.Я. Тихонов (53) 547.861.07 (088.8) (56) Мапо M., Seo Т., Hattori Т., Kaneko Т., Imai К. Anticoccidials.

V. Synthesis and Anticoccidial Activity of 2(1Н)-Perazinone-4-Oxide

Derivatives. — Chem. Pharm. Bull.

1980, 28, 2734.

Ohta A., Masano S., Tsutsui М., Yamamoto F., Suzuki S., Makita Н., Tamamura Н., Akita Y. Syntheses of

Some 2-Hydroxypyrazine-1-Oxides.

J. Het. Chem. 1981, 18, N- 3, 555.

Dunn G., Elvidgå J.À. Newbold С.Т.

Pyrazine Derivatives. Part XI. Synthesis of Cyclic Hydroxamic Acids Re

lated to Aspergillic Acid. — J.

Chem. Soc. 1949, 2707.

„„Я0„„1268580 а1 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-1,2-ДИГИДРОПИРАЗИНА (57) Изобретение касается эамещенных гидропиразинов, в частности соединений (I) общей формулы

N=CH-C(O) — N(OH)-CR,-СК, где R,+R тетра- или пента-алкилен или R<

Н, СН, и R — фенил, которые обладают биологической активностью и используются как комплексообразующие соединения. Упрощение процесса, повышение выхода и расширение ассортимента целевых продуктов достигаются за счет применения других исходных веществ. Синтез (I) ведут из соответствующего 1,2-гидроксиламинооксима и хлорацетилхлорида в среде тетрагидрофурана или этилацетата в присутствии третичного амина — пиридина или триэтиламина с последующей обработкой реакционной смеси раствором щелочи. Способ обеспечивает повышение выхода до 75Х, а использование доступных исходных упрощает процесс.

2 з.п. ф-лы.

1268580

Изобретение относится к способам получения производных 1-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиразина общей формулы где К, — СБН

R + Rz — (СН ), (СН

Е2- Н, СН,, которые могут быть использованы как комплексообразующие соединения и среди которых известны вещества,, обладающие биологической активностью.

Целью изобретения является упрощение процесса, повышение выхода и расширение ассортимента целевых продуктов. за счет использования в качестве исходных продуктов доступных

1,2-гидроксиламинооксимов и хлорацетилхлорида.

II р и м е р 1. 1-Гидрокси-6-метил-2-оксо-5-фенил-1,2-дигидропиразин (R< — CeH R — СНз) .

К раствору 1,5 r (8,4 ммоль) 230 —.гидроксиламино — 1-фенил-1-пропаноноксима в 15 мл тетрагидрофурана и

1,1 мл (8,4 ммоль) триэтиламина при охлаждении до 0-5 С реакционной смеси в течение 20 мин прибавляют раствор 0,65 мл хлорацетилхлорида в 7 мл тетрагидрофурана. Смесь вы.держивают 2 ч при комнатной температуре при перемешивании. Выпавший осадок триэтиламмонийхлорида отфильтровывают, фильтрат упаривают. К маслообразному остатку прибавляют

16,8 мл (16,8 ммоль) 1 н. водного раствора гидроокиси натрия и выдерживают 1,5 ч при комнатной темпера- 45 туре, нейтрализуют 1 н. водным раствором соляной кислоты, выпавший: осадок цЕлевого продукта отфильтровы вают, сушат. Вес 1,04 г (78%), т.пл.

192-194 С (из диоксана) ° 0

Найдено,%: С 65,32, Н 4,93;

N 13,83.

С Н о NzOz

Вычислено,7.: С 65,34; Н 4,98;

N 13,85.. 55

ИК-спектр (в Kgr): 1640 см (C=o)

УФ-спектр (в спирте), 9 a „, нм (1g E ): 254 (4, 25), 343 (3, 80) „

Спектр ПМР (в DMSO) о, м.д,:

2,39 (ЗН, с., СН,), 7,45 (5H, с., С Н ), 8,12 (1Н, с., =СН).

Пример 2. 1-Гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохиноксалин (R Н (Снг)

В условиях примера .1 из 1,0 г (7,0 ммоль) 2-гидроксиламиноциклогексаноноксима получают 0,47 г (40%) целевого продукта. Из водного раствора экстракцией этилацетатом дополнительно выделяют 0,19 r (16%).

Общий выход целевого продукта 56%, т.пл. 205-207 С.

Найдено,%: С 58,15, Н 16,93;

N 6,07.

С8Н Р N20Z

Вычислено,%: С 57,82, Н 16,86;

N 6,06.

ИК-спектр (в KBr): 1640 см (С=О)

УФ-спектр (в спирте),% „с,„с нм (1g f ): 235 (4, 11), 340 (3,90) .

Спектр ПИР (в DMSO), м.д. 1,51,9 (4Н, м., 6,7 -СН СН ), 2,5-2,9 (4Н, м., 5,8 = СН СН ).

Пример 3. 1-Гидрокси-2-оксо-5-фенил-1, 2-дигидропиразин (R g—

С<Н» к Н), В условиях примера 1 из 1,25 r (7,5 ммоль) 2-гидроксиламино-1-фенил-1-этаноноксима получают 0,84 r (71%) целевого продукта, т.пл, 181о

184 С (из метанола). По литературным о данным т.пл. 182-185 С (из хлороформа — петролейного эфира).

ИК-спектр (в KBr): 1675 см (С=О)

УФ-спектр (в спирте), A are нм (1g f ): 267 (4,15), 362 (3,60) .

Спектр IIMP (в DMSO), F,ì.ä.: 7,276, 77-80 (5Н, м., С6Н ), 8 19 (1Н, с., 3-СН), 8,56 (1Н, с., 6-СН).

Пример 4. 1-Гидрокси-6-метил-2-оксо-5-фенил-1,2-дигидропиразин (Rf Сбн5 R2 Снз)

К раствору 1,2 r (6,7 ммоль) 2-гидроксиламино-1-фенил-1-пропаноноксима в t2 мл тетрагидрофурана и

0,9 мл (6,7 ммоль) триэтиламина при охлаждении ледяной баней (О + 5 С) в течение 15 мин прибавляют раствор

0,6 мл (6,7 ммоль) хлорацетилхлорида в 6 мл тетрагидрофурана. Смесь выдерживают 1,5 ч при комнатной температуре при перемешивании.Осадок триэтиламмонийхлорида отфильтровывают, фильтрат упаривают. Закристаллизовавшийся при упаривании остаток порциями (по мере растворения) 3 1268580

4 прибавляют к 7 мл 1 н. водного раст- Спектр ПИР (DMSO d<) 8, м д вора едкого натра при перемешива- 1,3-1,9 (6Н, м., 6,7,8-СН ), 2,6-3,2 нии и выдерживают 1,5 ч при комнат- (4Н, м., 5,9-СН, ), 7,81 (1Н, с., ной темйературе. Нейтрализуют 1 н. 3-СН).

НС1, выпавший осадок целевого про- g Пример 10. 1-Гидрокси-2дукта отфильтровывают, -оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохиноксаH р и м е р 5. 1-Гидрокси-2-ок- лин (R< + R> — (СН<)<). со-1,2,5,6,7,8-гексагидрохиноксалин К суспензии 4,32 г (.30 ммоль)

R,+R -(СН,),. 2-гидроксиаминоциклогексаноноксима

В условиях примера 1 иэ 1,5 г 10 и 4,2 мл (30 ммоль) триэтиламина в (10,5 ммоль) 2-гидроксиламиноцикло- 100 мл этилацетата прибавляют при гексаноноксима, но при охлаждении перемешивании и комнатной температуо о реакционной смеси до (-10 )-(-15) С ре 2,27 мл (30 ммоль) хлорацетилполучают 0,53 r (ЗОБ) целевого про- хлорида в 20 мл этилацетата в течедукта. 15 ние 1 ч. Через 0 5 ч растворитель

Пример 6 ° 1-Гидрокси-6-ме- упаривают, остаток обрабатывают вотил-2-оксо-5-фенил-1,2-дигидропи- дой и хлороформом. Осадок отфильтроРаэин (к, — С6Н, R> — СН ) . вывают и прибавляют порциями к 50 мл

В условиях примера 1 иэ 4,5 r 1 н. NaOH и выдерживают 2 ч. Нейтра(25,2 ммоль) 2-гидроксиламино-1-фе- рб лиэуют 1 н. НС1, получают 2,98 г нил-1-пропаноноксима, но при прибав- (547) целевого продукта. ленин раствора 3,3 мл (25,2 ммоль) Как показывают результаты опытов, хлорацетилхлорида в 36 мл тетрагид- выход целевого продукта не изменяетрофурана при комнатной температуре ся при замене растворителя тетрагидв течение 4,5 ч получают 1,6 г (41X) 25 рофурана на этилацетат. целевого продукта. Пример 11. 1-Гидрокси-2-окПример 7. 1-Гидрокси-2-ок- со-1,2,5,6,7,8-гексагидрохиноксасо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохиноксалин лин (R< + R — (СН }, Rz — H) ° (Е! + К2 {СН2)Ф) ° К раствору 4,32 г (30 ммоль} 2В условиях примера 1 из 1,О г gp -гидроксиламиноциклогексаноноксима (7 ммоль) 2-гидроксиламиноциклогек- (R) + Н вЂ” (СН ) ) и 2,5 мл (31 ммоль) саноноксима, но при обработке 10,5 мл пиридина в 100 мл тетрагидрофурана (10,5 ммоль) 1 н. водного NaOH по- прибавляют при перемешивании и комлучают 0,3 r (25X) целевого продукта. натной температуре 2,27 мл (30ммоль)

Пример 8. 1"Гидрокси-6-ме- З хлорацетилхлорида в 20 мл тетрагндтил-2-оксо-5-фенил-1,2-дигидропи" рофурана в течение 1 ч. Через 0,5 ч

--Разин (Rt — С Н, Ri — СН }. растворитель упаривают, остаток обB условиях примера 1 иэ 1,5 r рабатывают водой и хлороформом. Оса(8,4 ммоль) 1,2-гидроксиламиноокси- док отфильтровывают и;в условиях ма, но при обработке реакционной 40 примера 10, получают 2,11 г (38X) це. смеси 21 мл (21 ммоль) 1 н. водногс левого продукта.

NaOH полУчают 0,97 r (767) целевого Пример 12. 1-Г щрокси"2-окпродукта. со-1,2,5,6,7,8-гексагидрохиноксалин

Пример 9. 1-Гидрокси-2-ок- (R + со-2,5,6,7,8,9-гексагидро-1Н-циклогепта(В) пираэин (R + R< — (СН ) ).

К раствору 4-32 г (30 ммоль) 2В условиях примера 1 иэ 0,94 г -гидроксиаминоциклогексаноноксима н (4,0 ммоль) 2-гидроксиламиногептано-. 4,2 мл (30 ммоль) триэтиламина в ноксима получают 0,54 г (75X) целе- 100 мл тетрагидрофурана прибавляют вого продукта, т.пл. 175-176 С (иэ э0 при перемешивании и комнатной темпезтанола). ратуре ?,2? мл (30 ммоль) хлорацеНайдено,X: С 60 1, Н 7,1 N 15,4. тилхлорида в 20 мп тетрагидрофурана

С Н N O . в течение 1 ч. Через 0 5 ч раствори(2 Ъ 2

Вычислено,X: С 60,0; Н 6,7, тель упаривают, остаток обрабатываN 15,6. И ют водой и хлороформом. Осадок стИК-спектр {в KBr): 1640 см (C 0) фильтровывают и в условиях примера

УФ-спектр (этанол), S w c, нм 10 получают 3,00 r (54,57) целевого (1g Е }: 240 (4,21), 344 (4,00). продукта.

1268580

Формула изобретения ного гидроксиламина используют 1,2-гидроксиламинооксим общей формулы

Составитель И. Корсакова

Редактор Н. Гунько Техред Л.Олейник . Корректор С. Шекмар

Заказ 5992/24

Тираж 379 Подпис ное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная,4

1. Способ получения производных

1-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропираэина общей формулы где R — СН

+Rl (Сн), (CH)

R Н,СН путем взаимодействия производного 1 гидроксиламина с карбонильным соединением в среде органического растворителя в присутствии основания, о тл и ч а ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса, повышения 20 выхода и расширения ассортимента целевых продуктов, в качестве производ1 где R и К имеют указанные значения, который подвергают взаимодействию с хлорацетилхлоридом в среде апротонного органического растворителя, в качестве основания применяют третичный амин, после чего обрабатывают реакционную смесь раствором щелочи.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве апротонного растворителя используют тетрагидрофуран, этилацетат.

3. Способ по п ° 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве третичного амина используют пиридин или триэтиламин.