Способ выделения @ -2-(6-метокси-2-нафтил)-пропионовой кислоты или ее солей

 

Способ вьщеления d-2-(6 -MeTOK- си-2 -нафтил)пропионовой кислоты или ее солей из смеси d- и 1-2-(б - -метокси-2-нафтил)пропионовых кислот или их солей путем образования солей с оптически активным соединением в среде органического растворителя при температуре кипения с обратным холодильником с последующей раскристаллизацией их, выделением соли, обогащенной d-кислоты, и при желании расщеплением ее до свободной кислоты, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса , в качестве оптически активного соединения используют N-R-D-глюкамин, где R - Цд-алкил или с:- циклоалкил,или его соль.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

525 А3 аю г» (5гг 4 С 07 С 65/24

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

3 ф4

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2946755/23-04 (22) 04.07.80 (31) 055258 (32) 06.07.79 (зз) us (46) 23. 12. 86. Бюл. В. 47 (71) Синтекс Корпорейшн (РА) (72) Перси Джорж Холтон (GB) (53) 547. 586. 1. 07 (088. 8) (56) 1. Патент СССР N 571185, кл. С 07 С 51/42, 1977.

2. Заявка ФРГ N 2007177, кл. 12 о 30, опублик. 1970.

3. Патент СССР N 1029826, С 07 С 63/52. 1978 ° (54) СПОСОБ ВЬДЕЛЕНИЯ Й -2-(6 -МЕТОК"

СИ-2 -НАФТИП)ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ

ЕЕ СОЛЕЙ (57) Способ выделения d-2-(6 -меток1 си-2 -нафтил)пропионовой кислоты или ее солей из смеси d" "и 1-2-(6 -метокси-2-нафтил)пропионовых кислот или их солей путем образования солей с оптически активным соединением в среде органического растворителя при температуре кипения с обратным холодильником с последующей раскристаллизацией их, выделением соли, обогащенной солью Й-кислоты, и при желании расщеплением ее до свободной кислоты, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве оптически активного . соединения используют И-К-D-глюкамин где R — С вЂ” С -алкил или С - 2. <9 з циклоалкил,или его соль.

1 12

Изобретение относится к усовершенствованию способа выделения оптически активного изомера, а именно

d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты иэ смеси d- и 1-кислот.

Известен способ выделения оптически активных кислот разделением смеси

d- и 1-кислот, например 2-(6 -меток) си-2" -нафтил) пропионовой, путем образования солей с оптически активным основанием, а именно цинхониди-. ном, с последующей раскристаллизацией при этом кристаллизацию ведут в присутствии неорганического основания, имеющего рК„ 8 (1).

Недостатком способа является то, что цинхонидин является довольно дорогим алкалоидом.

Известен также способ выделения

d-2-(6i "метокси-2 -нафтил)пропионоФ вой кислоты из смеси d- и 1-кислот или их солей путем образования солей с оптически активными аминами, а именно глюкозаминами, с последующей раскристаллизацией (2)..

Недостатками этого способа являют. ся трудность получения глюкозамина и небольшая разница в растворимости солей его с d- и 1-иэомерами кисло ты.

Наиболее близким по технической

79525 2

d 2- (6 -меток си-2 -нафтил) пропионовой кислоты или ее солей из смеси . (I

d- и 1-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовых кислот или их солей путем образования солей с оптически активным соединением, в качестве которого используют N-R-D-глюкамин, где R—

С вЂ” С -алкил или С вЂ” С вЂ” циклоалкил, 2 3 8 или его галоидводородную соль, в. среде органического растворителя при температуре кипения с обратным холодильником с последующей раскристаллиэацией их, выделением соли, обогащенной солью d-кислоты, и при необходимости расщеплением ее до свободной кислоты и получением фармацевтически приемлемых солей последней.

Проведение процесса таким образом позволяет повысить качество целевого продукта благодаря тому, что растворимость солей d-- и 1-кислот и

N-R-D-глюкаминов обнаруживает большее различие в растворимости при охлаждении смеси при раскристаллизации, что видно иэ данных табл. 1.

Поэтому после дробной кристаллизации получают соль d-кислоты с более высокой степенью чистоты, что определяет и более высокую оптическую чистоту целевого продукта. Так, при использовании N-H-октил-D-глюкамина сущности к предлагаемому является способ выделения d-2-(6 -метокси-2 ! 1

-нафтил)пропионовой кислоты иэ смеси d-- и 1-кислот путем образования солей оПтически активным основанием—

N-метил-D-глюкамином, взятым в количестве 50-100 мол.7, считая на смесь кислот, в среде органического растворителя при 60-100 С, с последующей их перекристаллизацией, выделением соли, обогащенной солью d-кислоты, и расщеплением ее до кислоты, при необходимости (3 з.

Недостатком способа является то, что растворимость соли d-кислоты и

N-метил-D-глюкамина достаточно велика, что затрудняет раздел:ение изомеров и получение кислоты с достаточно высокой оптической чистотой. Кроме того, N-метил-D-глюкамин хорошо растворим в органическом растворителе, что затрудняет выделение амина из растворов.

Цель изобретения — упрощение процесса.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу выделения в качестве разделяющего агента для получения целевого продукта достаточно высокой оптической чистоты необходима только одна стадия раскристаллизации, при этом оптическое вращение целевого продуктами ) =+65 5

g t после разделения смеси беэ раскристаллизации, а в результате полной обработки смеси, включающей раскристаллизацию, получают практически чистую d 2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовую кислоту, имеющую(а 1>=

= +68,0

В способе (3) получают продукт, имеющий (с ). =+65,2

l>

Кроме того, достигается упрощение процесса за счет уменьшения количества раскристаллизаций и легкости регенерации разделяющего агента ввиду меньшей растворимости N--R-D-глюкаминов в растворителях по сравнению с N-метил-D-глюкамином.

Пример 1 ° 4,60 г d,1-2-(6

-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты нагревают с 1,01 г триэтиламина (0,5 экв.) в 35 мл изопропилового спирта приблизительно до температу1279525 4 ры кипения растворителя, чтобы растворить d,1-2-(6 — метокси-2 -нафтил)пропионовую кислоту. Добавляют 2,08 г

N-этил-D-глюкамина (0,5 экв.) и раствор охлаждают до комнатной температуры (около 20-23 С) получая

4,42 r материала, обогащенного солью

1 1, d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-этил-D-глюкамином (т.пл. 153-161 С). f0

Образец последнего растворяют в

25 мл воды, нагретой до 80 С и обрабатывают соляной кислотой до кислой реакции, в этот момент из раствора выпадает в осадок материал,обо- f5 гащенный й-2-(6 -метокси-2 -нафтил)) I пропионовой кислотой, который выделяют фильтрацией.Ы1 = +27,7 (хлороформ) .

1,0 г материала, обогащенного 20

1 I солью d-2-(6 -метокси-2 -нафткл)пропионовой кислоты с И-этил-D rëþêàìèном, растворяют в 19,5 мл изопропанола и 1,5 мл воды приблизительно при температуре кипения растворите- 25 ля. Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 0,65 r перекристаллизованной соли (т.пл. 167169 С) ° Этот материал обрабатывают соляной кислотой, как указано выше, 30 получают материал, дополнительно ! t обогащенный й-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой.Г«-3,=

= +56,0 (хлороформ) .

Пример 2. Нагревают 4 60г

d, 1 "2- (6 — меток си-2 -нафтил) пропионовой кислоты с 1,01 г триэтиламина (0,5 экв.) в 30 мл изопропилового спирта и 1,5 мл воды приблизительно до температуры кипения растворителя, 40 для того, чтобы растворить d,1-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовую кислоту. Добавляют 2,09 r N-этил-D-глюкамина (10,5 экв.) и охлаждают раствор до комнатной температуры, получая 4,32 r материала, обогащен- ного солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-этил-D-глюкамином (т.пл,, 149-156 С) .

Образец последней растворяют в

25 мл воды,.нагретой до 80 С, обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом материал, обогащенI I ный d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой, выпадает в осадок иэ раствора и выделяется фильтрацией.

EeL) + 35,9 .

1,0 r материала, обогащенного

I t солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-этил-D-глюками-ном, растворяют в 20 мл 5Х-ного водного изопропилового спирта и 1,0 мл воды приблизительно при температуре кипения растворителя. Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 0,70 r первичного перекристаллизованного материала (т.пл. 167168 С). Образец последнего обрабатывают соляной кислотой,как изложено выше, получают материал, дополнитель( но обогащенный d-2-(6 -метокси-2—

-нафтил)пропионовой кислотой. Ь - 1

Э

= +55,4

0,5 г первичного перекристаллизованного материала, полученного выше (т.е. материал, обогащенный солью

d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-этил-D-глюкамином). растворяют в 10 мл 5Х-ного водного изопропилового спирта и 0,5 мл воды приблизительно при температуре кипения растворителя. Раствор охлаждают до комнатной температуры, получают

10,43 г вторично перекристаллизованного материала (т.пл. 169-170 C) . Образец последнего обрабатывают соля- ной кислотой, как изложено выше получают материал еще более обогащенный d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой.(о .1 .= +62,0 .

0,33 г вторично перекристаллизованного материала, дополнительно обоt I гащенного солью d-2-(6 -метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты с N-этил

-D-глюкамином, растворяют в 12 мл

5Х-ного водного изопропилового спирта и 1,0 мл воды приблизительно при температуре кипения растворитедя.

Раствор охлаждают до комнатной температуры, получают. 0,27 r трижды перекристаллизованного материала.

Последний обрабатывают соляной кислотой, как изложено выше, полуt чают практически чистую d-2-(6 -ме ! токси-2 -нафтил)пропионовую кислоту. (eL)>= +67 1о

Пример 3. 2,30 r d,1-2-(6"-метокси-2 -нафтил) пропионовой кислоты нагревают с 0,5 г триэтиламина в 23 мл этилового спирта приблизительно до температуры кипения растворителя для того, чтобы растворить

d,1-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовую кислоту. Добавляют 1,05 r N-этил-D-глюкамина (10,25 экв.) и в раствор вводят затравку — небольшое количество соли d-2-(6 -метокси-2"-йафтил)пропионовой кислоты с N-этил5 127

-D-глюкамином, и затем охлаждают до комнатной температуры, получают

1,95 r материала, обогащенного солью

d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-этил-D-глюкамином (т.пл. 157-160 Я . Образец последнего растворяют приблизительно в 25 мл воды, нагретой до 80 С, обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при ! этом материал, обогащенный d-2-(6 —

-метокси-2 - нафтил)пропионовой кислотой, выпадает в осадок из раствора и выделяется фильтрацией.fd) = +38 1, 1,0 r материала, обогащенйого ! 1 солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-этил-D-глюкамином. растворяют в 15 мл этилового спирта приблизительно при температуре кипения растворителя. Раствор медленно охлаждают, вводят затравку небольшое количество соли d-2-(6— !

-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-этил-D-глюкамином и затем дополнительно охлаждают до комнатной температуры. Получают после выделения фильтрацией 0,65 г материала, обогащенного солью d-2-(6 -метокси1 !

-2 -нафтил)пропионовой кислоты с

N-этил-D-глюкамином (т.пл. 167-168ОС), Образец этого вещества растворяют приблизительно в 25 мл воды, нагретой до 80 С, обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом

\ материал, обогащенный й-?-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой, выпадает в осадок из раствора и выделяется фильтрацией.(d) = +61,6 .

Пример 4. Нагревают 4,60 г

d,1-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропио. новой кислоты с 1,01 г триэтиламина (0,5 экв.) в 35 мл изопропанола приблизительно до температуры кипения растворителя, чтобы растворить d,1-. !

-2-(6! -метокси-2 -нафтил)пропионовую кислоту. Добавляют 2,23 r N-Н-пропил-0-глюкамина (0,5 экв.) и раствор охлаждают до комнатной температуры.

Получают 4,68 r материала, обогащенI ! ного солью d-2-(6 -метокси-2 -наф-. тил)пропионовой кислоты с N-н-пропил-D-глюкамином (т.пл. 173-175 С) .

Образец последнего растворяют прибли. зительно в 25 м воды, нагретой до

80 С, обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом материал, ! обогащенный й-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой, выпадает в осадок из раствора и вьщеляется путем фильтрации. !! 1!= +46>4.

9525 6

1,0 г материала, обогащенного ! солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-H-пропил-D-глюкамином, растворяют в 19,5 мп изопропилового спирта и 2,5 мл воды приблизительно при температуре кипе- ния растворителя. Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая

0,82 r перекристаллизованной соли

fg (т.пл. 180 181 С). Этот материал обрабатывают соляной кислотой, как из ложено выше, получая практически ! чистую d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовую кислоту.(<1y= +68,0 .

П р и и е р 5, 4,60 r d 1-2-(6 -!

-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты нагревают с 1,01 г триэтиламина (0,5 экв.) в 35 мл изопропилового спирта приблизительно до температуры ,кипения растворителя, чтобы раство,рить d,1-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовую кислоту. Добавляют 2,23 г

N-изопропил-D-глюкамина (0,5 экв.) и раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 4,43 г материала, обогащенного солью d-2-(6 -метокси-!! !!

-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-изопропил-D-глюкамином. Образец этого вещества растворяют в 25 мл воды, З1 нагретой до 80 С, обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при ! этом материал, обогащенный d-2-(6

-метокси-2 -нафтил) пропиоиовой киспотой, выпадает в осадок из раствора и вьщеляется фильтрацией. (с j = +28,8 °

1,0 r материала, обогащенного

V t солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-изопропил-D-глюкамином, растворяют в 21 мл 57.-ного водного изопропилового спирта приблизительно при температуре кипения растворителя. Раствор охлаждают до комнатной температуры, получают 0,85 г перекристаллизованной соли. Последнюю обрабатывают соляной кислотой, как изложено выше, получают материал, дополнительно обогащенный й-2-(6— !

-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой.(оС1,= +42,7

Пример 6, 4,60 г d,1-2-(6 "-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты нагревают с 1,01 г триэтиламина (0,5 экв.) в 30 мл изопропилового спирта и 1,5 мл воды приблизительно до температуры кипения растворителя, чтобы растворить d 1-2-(6 -метокси}

-2 -нафтил)пропионовую кислоту. Добавляют 2,23 г N-изопропил-D-глюкамина и цаствор охлаждают до комнатной

7 127 температуры, получая 4,38 г материала обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты и

N-изопропил-D-глюкамина (т.пл, 146148 C). Образец этого вещества растворяют в 25 мл воды, нагретой до

80 С, обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом материал, обогащенный й-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой, выпадает в осадок из раствора и выделяется путем фильтрации. Lkj> +26,9

1.0 г материала, обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты и N-изопропил-D-глюкамина, растворяют в 20 мл 5 -ного водного изопропанола приблизительно при температуре кипения растворителя.

Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 0,76 r первоначально перекристаллизованного материала (т. пл. 151-152 С). Образец этого вещества обрабатывают соляной кислотой как изложено выше, получают материал, дополнительно обогащенный dfg /

-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой. (с )1,= +43,0

0,50 г первоначально перекристаллизованного материала, т.е.материала, обогащенного солью й-2-(6 -метоксиI

-2 -нафтил)пропионовой кислоты и N-изопропил-D-глюкамина, растворяют в 10 мл 5Х-ного водного изопропилового спирта приблизительно при температуре кипения растворителя. Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 0,43 г вторично перекристаллизованного материала (т. пл. 153154 С). Образец последнего обрабатывают соляной кислотой, как изложено вьппе, получают материал еще более обогащенный d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой(03

= +53,2

0,32 г вторично перекристаллизованного материала, т,е. материала, дополнительно обогащенного солью

1 t

d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты и. N-изопропил-D-глюкамина, растворяют в 10 мл 57-ного водного изопропилового спирта приблизительно при температуре кипения растворителя. Раствор охлаждают до комнатной температуры, получают 0,29 г трижды перекристаллизованного материала (т, пл. 153-154 С)., Последний обрабатывают соляной кислотой, как изложено вьппе, получают материал, 9525 8 еще дополнительно обогащенный d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой. Го р = +57,9 .

Пример 7, 4,60 rid,1-2-(6 t

-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты нагревают с 1,01 г триэтиламина (0,5 экв.) в 18 мл этанола приблизительно до температуры кипения растворителя, чтобы растворить d 1-210 -(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовую кислоту. Добавляют 2,37 г N-Н-бутил -D-глюкамина и еще дополнительно

18 мл этанола и раствор охлаждают до комнатной температуры. Получают

15 4,28 r материала, обогащенного солью

J f

d-2-(6 -метокси-2 -нафтил) пропионо- ) вой кислоты > и N-H"-бутил-D-глюкамина (т.пл. 155-156"С), 1,0 г пос.леднего растворяют приблизительно в 25 мл воды, нагретой до 80 С, обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом материал, обогащен- . ный d 2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропио7 Э новой кислотой, выпадает в осадок из

25 раствора и выделяется путем фильтрации.Ы3 = +27,4

3,0 г материала, обогащенного солью d-2-(6"-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты и N-н-бутил-D-глюками30 на, растворяют в 48 мл этанола и

1 мл воды приблизительно при температуре кипения растворителя. Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 2,64 r перекристаллизованной

j5 соли (т.пл. 157,5 — 158 С). 1,0 г последней обрабатывают соляной кислотой, как изложено выше, получают

t практически чистую d 2-(6 -метокси-!

-2 -нафтил)пропионовую кислоту..l_#_J

= +65,8.

Пример 8 . Растворяют в 10 мл метанола 0,28 г гидроокиси калия,затем добавляют 2,30 г й,1-2-(6 -меток45 си-2 -нафтил)пропионовой кислоты и

1,18 г N-H-бутил-D-глюкамина и метанольный раствор нагревают прйблизительно до температуры кипения растворителя, чтобы растворить.d 1-2-(6

50 метокси-2 -нафтил)пропионовую кисло- ту. Этот раствор медленно охлаждают, вводят затравку — небольшое колиI 1 чество соли d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)— пропионовой кислоты и N-н-бутил-D55 -глюкамина и затем дополнительно охлаждают.до комнатной температуры, попучая после выделения фильтрацией и промывки 1,18 г материала, обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2 9 1279525.0

-нафтил)пропионовой кислоты и N-k-бутил-D-глюкамина. Последнюю растворяют в 15 мл воды, нагретой до 80 С, обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом 0,56 г материа- 5 ла, обогащенногооd — 2-(6" -метокси-2

-нафтил)пропионовой кислотой выпадает из раствора и выделяется путем фильтрации, (с ), = +56,8 .

Пример 9. Растворяют в 25 мл ацетона 2,30 г d,1-2-(6" -метокси-2 —

-нафтил)пропионовой кислоты и 0,50 r триэтиламина (0,5 экв.). Нагревают до 50 С 1, 18 г М-н-бутил-D-глюками- 15 на в дополнительном количестве ацетона (25 мл). Добавляют 3,5 мл воды порциями 0 5 мл для того, чтобы солюбилизировать N-Н-бутил-D-глюкамин. Раствор N-Н-бутил-D-глюка- 20 мина добавляют к раствору d,1-2-(б

-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты при 50 С при перемешивании, затем охлаждают от комнатной температуры, получая 1,83 r материала,,обогащен- 25 ного солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты .и М-н-бутил-D-глюкамина (т.пл. 157-158 C). Образец последнего растворяют приблизительно в 25 мл воды, нагретой до 30

80 С обрабатывают соляной кислотой до подкисления,при этом материал,обогащенный д-2-(б -метокси-2 -нафтил)пропионовой- кислотой, выпадает в осадок из раствора и выделяется путем фильтрации. Ж,= +61, 1

Пример 10. 4,60 r d,1-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты нагревают с 1,01 г триэтиламина (0,5 экв.) в 40 мл изопропилового 10 спирта и 2,0 мл воды приблизительно до температуры кипения растворителя, чтобы растворить d,1-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты. Добавляют 2,37 r N-изобутил-D-глюкамина и раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 4,53 г материат ла, обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты и

N-изобутил-D-глюкамина (т.пл. 150- 50

152 C). Образец последнего растворяют приблизительно в 25 мл воды .нагретой до 80 С, обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом

У материал, обогащенный d-2-(6 -меток- 55 си-2 -нафтил) пропионовой кислотой, выпадает в осадок из раствора и выделяется путем фильтрации.L <> =

= +30,2

1,0 г материала, обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты н N-изобутил-D-глюкамина, растворяют в 20 мл 57-ного водного изопропилового спирта приблизительно при температуре кипения растворителя.

Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 0,85 r первоначально перекристаллизованного материала (т„пл. 154-l56 С). Образец последнего обрабатывают соляной кислотой, получая ма..ериал, дополнительно обогащенный Й-2-(6 -метокси-2

-нафтил)пропионовой кислотой. ы)1,=

= +40 3

0,80 г первично перекристаллизованного материала, полученного выше,т.е. ь материала, обогащенного солью d-21

-(б -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой и N-изобутил-D-глюкамина, растворяют в 16 мл 57-ного изопропилового спирта приблизительно при температуре кипения растворителя.

Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 0,77 r вторично перекристаллизованного материала (т.пл.156-157 С). Образец последнего обрабатывают соляной кислотой, как изложено выше, получают материал еще более обогащенный d-2-(б -меток) си-2 -нафтил)пропионовой кислоты. (>1y = +47,9", 0,67 г вторично перекристаллизованного материала, полученного выше (т.е. материала, дополнительно обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты и

N-изобутил-D-глюкамина) растворяют в 16 мл 57.-ного водного изопропилового спирта и 1,0 мл воды приблизительно при температуре кипения растворителя, Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая

0,39 г трижды перекристаллизованного материала (т.пл. 157-158 С) Последний обрабатывают соляной кислотой, как изложено выше, получают материал, дополнительно обогащенный d-2-(6 — !

-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой. Lcl.1 = +54,3

Пример 11. Нагревают 2,60 r

d,l-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты вместе с 0,50 r триэтиламина (0,5 экв.) в 15 мл изопропанола и 0,5 мл воды приблизительно до температуры кипения растворителя, чтобы растворить d,1-2-(6

-метокси-2 -нафтил)пропионовую кис11 127 поту. Когда 1,32 r N-циклогексил-D-глюкамина (0,5 экв.) добавляют к нагретому раствору, медленно выпадает осадок. Добавляют дополнительно

15 мл изопропилового спирта и 1,5 мл воды и смесь нагревают приблизительно до температуры кипения растворителя, чтобы растворить осадок. Раствор охлаждают до комнатной температуры получая 2 24 r материала,обо-!

1 /! гащенного солью d-2-(6 -метокси-2— †. нафтил)пропионовой кислоты и N-циклогексил-D-глюкамина (т.пл. 157158 С). Образец последней, растворяют приблизительно в 25 мл воды, нагретой до 80 С, обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом материал, обогащенный й-2-(6— метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой, выпадает в осадок из раствора и выделяется путем фильтрации.

Ы 3,= +38,7, 1,0r материала, обогащенного солью d-2-(6" -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты и N-циклогексил-D-глюкамина, растворяют в 20 мл 5 .-ного водного изопропилового спирта приблизительно при температуре кипения растворителя. Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая

0,79 r первично перекристаллизованного материала (т.пл. 159-160 С).

Образец последнего обрабатывают соляной кислотой, как изложено выше, получают материал, дополнительно обогащенный d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой.(de> =+51, T, 0,2 r первично перекристаллизованного материала, т.е. материала, 1 обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты и

И-циклогексил-D-глюкамина) растворяют в 4 мл 5 .-ного водного изопронанола при температуре кипения растворителя. Раствор охлаждают до комнатной температуры, получают О, 18 г вторично перекристаллизованного материала (т.пл . 160-161 С). Образец последнего обрабатывают соляной кислотой, как изложено выше, получают материал еще более обогащенный

d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой. 3р = +60,3

0,2 r вторично перекристаллизованного материала, т.е. материала! дополнительно обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-циклогексил-Р-глюкамином, растворяют в 5 мл 5 -ного

9525 12

55 водного изопропилового спирта при температуре кипения растворителя.

Раствор охлаждают до комнатной температуры, получают О, 13 г трины перекристаллизованного материала (т.пл. 16 1-162 С), Последний обрабатывают соляной кислотой, как изложено выше, получая практически чистую d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)про-! пионовую кислоту. Ы1р = +65,5

Пример 12. 4,60 г d,1-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты нагревают вместе с 1,01 г триэтиламина (0,5 экв.) в 30 мл изопропилового спирта и 1,5 мл воды до температуры кипения растворителя, чтобы растворить d,1-2-(61-метокси-2 -нафтил)пропионовую кислоту.Добавляют 2,93 г N-и-октил-D-глюкамина (0,5 экв.) и раствор охлаждают до комнатной температуры. Получают

4,42 г материала, обогащенного солью d 2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-H-октил-D-глюкамином (т.пл. 139-140 С).,Образец последнего растворяют в 25 мл воды, нагретой до 80 С, обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом материал, обогащенный d-2-(6 —

-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой, выпадает в осадок из раствора и выделяется путем фильтрации.

Ю, = +54,8 .

1, 0 r материала, обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)про1 пионовой кислоты с N- oz mx-D-глюкамином, растворяют в 9,5 мл изопропилового спирта и 0,5 мл воды при температуре кипения растворителя.

Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 0,85 г перекристаллизованного материала (т.пл. 140141 С). Этот материал .обрабатывают соляной кислотой, получают .1 практически чистую d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовую кислоту, с<)

=+65,8 .

Пример 13. О, 1 r материала, обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с

N-н-октил-D-глюкамином, (по примеру

12) и 0,3 г гидроокиси калия в 25 мл воды перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Осадок отделяют фильтрацией. Фильтрат обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом материал, обогащенный й-2-(6 -метокси-2 -нафтил)npof пионовой кислотой, выпадает из раст1279525 вора в осадок и выделяется фильтрацией.f03 = +55t3

Пример 14, 2,3 г й,1-2-(б"—

1/

-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты нагревают с 0,5 г триэтиламина (0,5 экв.) в 30 мл зтиленгликоля до

90 С, чтобы растворить d 1-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовую кислоту, Добавляют 1,47 г N-H-октил-D-глюкамина, раствор охлаждают до 40 С и вво- f0 дят затравку кристаллов соли d-2-! 1

-(6 -метокси-2 -нафтил) пропионовой кислоты с N-и-октил-D-глюкамином.

Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, 15 получая 1,47 r материала, обогащенного солью d-2-(б -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-Н-октил-D-глюкамином (т,пл. 115-122 С). Образец последнего растворяют в 25 мп 20 воды, нагретой до 80 С, обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом материал, обогащенный d-2-(6 -метокси-. 2 -нафтил)пропионовой кислотой, выпадает в осадок из раствора и выделяется фильтрацией.(с 1

= +65,5 .

Пример 15. 2,30 г d,1-2-(6 —

-метокси-2 -нафтил)пропиановой кислоты нагревают с 0,5 r гриэтиламина 30 (0,5 экв.) в 15 мл изопропилового спирта и О,?5 мл воды приблизительно до температуры кипения растворителя, I чтобы растворить й,1-2-(Ь -метокси1

-2 -нафтил)пропионовую кислоту. Добавляют 1,75 г N-н-додецил-D-ãëþKàмина (0,5 экв.) и раствор охлаждают до комнатной температуры, получая

2,5 г материала, обогащенного солью

d-2-(6 -метокси-2 -нафтил) пропионовой 40 кислоты с N-н-додецил-D-глюкамином (т.пл. 133-135 С) образец последнего суспендируют в 25 мл воды при комнатной температуре в присутствии 300 мг гидроокиси калия и выдерживают при 45 этой температуре в течение 60 мин.

Осадок отделяют фильтрацией. Фильтрат обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом материал, обогащенный d-2-(6 -метокси-2 нафтил) — 50 пропионовой кислотой, выпадает из раствора в осадок и выделяется филь-трацией. L Ы i, = +56, 1

1,0 г материала, обогащенного солью d-2-(6"-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-H äîäåöèë-D-глюкамином„ растворяют в 20 мл

5%-ного водного изопропилового спирта при температуре кипения растворителя. Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 0,88 г первично перекристаллизованного материала (т.пл 135-137 С). Образец последнего обрабатывают гидроокисью калия, затем соляной кислотой, как изложено выше, Получают материал, дополнительЯ 1 но обогащенный d-2-(б -метокси-2

-нафтил)пропионовой кислотой. (1, =

= +58,9, 0,62 г первично перекристаллизованного материала, т.е. материала, дополнительно обогащенного солью dt

-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-H-додецил-D-глюкамином, растворяют в 15 мл 5%-ного водного изопропилового спирта приблизительно при температуре кипения растворителя. Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 0,59 г вторично перекристаллизованного материала (т.пл. 135-137 С).

0 51 г вторично перекристаллизованного материала (т.е. материала, дополнительно обогащенного солью . 1

d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-Н-додецил-D-глюкамином) растворяют в 10 мл 5%-ного водного изопропилового спирта при температуре кипения растворителя. Раствор охлаждают до комнатной температуры, получают 0,43 г трижды перекристаллизованного материала (т.пл. 135 137 С). Последний обрабатывают гидроокисью калия, а затем соляной кислотой, как изложено выше. Получают материал, еще более обогащенный

1 1

d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионо BOB KHCJIOTbi fist), = +67,6 .

Пример 16. 1,15 г d 1-2-(6

-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты нагревают с 0,.25 г триэтиламина (0,5 экв.) в 10 мл изопропилового спирта до температуры кипения растворителя, чтобы растворить d,1-2-(б -метокси-2 -нафтил)пропионовую кислоту. Добавляют 1,09 r N-М-октадецил-D-глюкамина (0,5 экв.), раствор фильтруют в горячем состоянии, чтобы удалить некоторую мутность и слегка охлаждают. Затем вводят затравку — небольшое количество соли d-2-(б -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-октадецил-D-глюкамином и охлаждают до комнатной температуры, получая 1,55 г материала, обогащенного солью d-2-(6 -мет1 окси-,2 -нафтил)пролионовой кислоты.

1279525 !

5 !

6 с N-H-октадецил-D-глюкамином (т.пл. 123

127 С).

Образец последнего суспендируют в 25 мл воды при комнатной температуре в присутствии 300 мг гидроокиси калия и выдерживают при этой температуре в течение 30 мин. Осадок удаляют фильтрацией. Фильтрат обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом материал, обогащенный 10

d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой, выпадает иэ раствора в осадок и вьделяется фильтрацией. с ь +57,9

1,0 г материала, обогащенного 15

1 солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил) пропионовой кислоты с N-q-октадецил-D-глюкамином, перемешивают в 10 мл изопропилового спирта приблизительно при температуре кипения раство- 20 рителя. Раствор охлаждают до комнатной температуры свыше 2 ч, получая

0,95 г первично перекристаллизованного материала (т.пл. 129-130 С).

Образец последнего обрабатывают гид- 25 роокисью калия, затем соляной кисло той, как изложено выше, получают материал, дополнительно обогащенный

1

d-2-(Ь -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой.Ld.),=+68,1 30

Пример 17. Нагревают 100 мг натриевой соли d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты вместе со 100 мг хлористоводородной соли

N й-бутил-D ãëþêàìèíà в 2 мл 57-ного водного изопропилового спирта до температуры кипения растворителя.

Реакционную смесь медленно охлаждают, вводят затравку — небольшое количество соли d-2-(6 -метокси-2 - 40

-нафтил)пропионовой кислоты с N-н-бутил-D-глюкамином и затем дополнительно охлаждают до комнатной температуры, получая после выделения фильтрацией и промывки 1,1 г мате-, риала, обогащенного солью d-2-(6

-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-н-бутил-D-глюкамином (т.пл. 143-145 С).

Образец последнего растворяют в воде и обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом материал, обогащенный d-2-.(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой,выпадает в осадок из раствора и выделяется путем фильтрации.(о =

= +54,9

Пример 18. В табл, 2 приведены растворимости диастереоизомерных пар солей й-2-(6 -метокси-2 —

-нафтил)пропионовой кислоты и 1-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с различными N-R-D-глюкамина ми в метаноле при комнатной температуре кипения метанола.

Пример 19. Нагревают 2 3 г

d,1-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты вместе с 0,45 г триэтиламина (0,45 экв.) в 40 мл изопропилового спирта и 1,0 мл воды до

80 С, чтобы растворить й,1-2-(6

-метокси-2 -нафтил)пропионовую кислоту. Добавляют 1,46 r N-H-гексил-Р-глюкамина (0,55 экв.) и раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 2,48 r материала, обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-q-гексил-D-глюкамином (т.пл. 131-132 С).

Образец последнего суспендируют в

25 мл воды при комнатной температуре, подкисляют соляной кислотой и перемешивают при этой температуре в течение 60 мин. Полученный осадок— материал, обогащенный d-2-(6 -меток-, си-2 -нафтил)пропионовой кислотой, вьделяют путем фильтрации. Гс 31, =

=+37,2

1,0 г материала, обогащенного

1 солью d 2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-н-гексил-D-глюкамином, растворяют в 10 мл 5Х-ного водного изопропилового спирта приблизительно при температуре кипения растворителя. Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая

0,75 r первично перекристаллиэованной соли (т.пл. 130-131 С). Этот материал обрабатывают соляной кислотой, как изложено выше, получают практически чистую d-2-(6 -метокси1

-2 -нафтил) пропионовую кислоту. Ы1

+66, 2

Пример 20. В 10 мл воды суспендируют 1,0 r материала, обога1 1 щенного солью d-2-(6 -метокси-2

-нафтил)пропионовой кислоть! с N-H-гексил-D-глюкамином из примера 19.

Добавляют О, 15 г гидроокиси калия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Полученный осадбк собирают, промывают

5мл воды, высушивают, получают 0,38 г

N-н -гексил-D-глюкамина (т.пл. 124126 C). d-2-(6 -Метокси-2 -нафтил)пропионовую кислоту вьделяют из фильтрата посредством обработки

1279525 18

Пример 23. Нагревают 4,6 r

l

d,1-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с 0,91 г триэтиламина (0,45 экв.) в 60 мл изопропило" вого спирта приблизительно до температуры кипения растворителя, чтобы растворить й,1-2-(6 -метокси-2"-нафтил)пропионовую кислоту. Добавляют

3,22 г К-й-октил-D-глюкамина (0,55 экв.), раствор немного охлаждают и затем вводят затравку — небольшое количество соли й-2-(6 -мет1 окси-2 -нафтил) пропионовой кислоты с N-н-октил-D-глюкамином, получая осадок. Реакционную смесь вьдерживают 1,5 ч при 60ОС, затем охлаждают в течение ночи до комнатной температуры, получая после промывки

20 мл изопропилового спирта 4,9 г материала, обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой

I кислоты с N-и-октил-D-глюкамином (т.пл. 138-139 С). Образец последне го суспендируют в 25 мл воды при ком55 соляной кислотой, как изложено в примере 19.

Пример 21. В 8 мл воды суспендируют 1,О г материала, обогащен1

Ф ного солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-н-гексил-D-глюкамином (по примеру 19).

Добавляют О, 15 r гидроокиси калия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Полученный осадок собирают, промывают

2 мл воды и высушивают в вакууме (в слабом токе азота) при 45ОС, получая 0,47 г М-H-гексил-D-глюкамина (т.пл. 122-124 С). d-2-(6 -Метокси. -2 -нафтил)пропионовую кислоту вы1 деляют из фильтрата путем обработки соляной кислотой, как изложено в примере,19.

Пример 22. Нагревают 2,3 r

1 1

d 1-2-(6 -метокси-2 -нафтил) пропионовой кислоты с 1,46 r N-H-гексил-D-глюкамином (0,55 экв.) в 15 мл воды приблизительно до 80 С. Добавляют

О, 17 г гидроокиси калия (0,45 экв.) и доводят рН раствора до 8,0 карбонатом калия. В раствор вводят затравку " небольшое количество соли d-2t 1

-(Ь -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-н-гексил-D-глюкамином и охлаждают. Получают 1,25 г материаI ла, обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с

К-н-гексил-D-глюкамином (т.пл.125127 С).

f0

50 натной температуре в присутствии

300 кг гидроокиси калия и вьдерживают при этой температуре в течение

60 мин. Полученный осадок удаляют фильтрацией. Фильтрат обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом из раствора выпадает в осадок материал, обогащенный d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой., который выделяют фильтрацией. «1,=

=+64,3 .

Пример 24. 4,6 r d,1-2-(6

-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты суспендируют вместе с 25 мл воды и 0,6 r гидроокиси калия (0,45 экв.) при 70 С в течение 10 мин

Добавляют 3,22 r N-и-октил-D-глюкамина (0,55 экв.) и раствор медленно охлаждают до 50 С. Затем добавляют небольшое количество соли d-2-(6-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-н-октил-D-глюкамином и раствор охлаждают в течение ночи при перемешивании до комнатной температуры, получая после вьделения фильтрацией

4,0 r материала, обогащенного солью 1

d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-н-октил-D-глюкамином (т.пл. 138-140 С). Образец последнего суспендируют в 25 мл воды при комнатной температуре в присутст вии 300 мг гидроокиси калия и вьдерживают при этой температуре в течение 60 мин. Образовавшийся осадок удаляют фильтрацией. Фильтрат обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом из раствора выпадает в осадок материал, обогащен1 ный d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой, который вьделяют фильтрацией. Ы1 D =+62,9

H p и м е р 25. По методике примера 24, используя 20 мл воды получают 0,05 г материала, обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-н-октил-D-глюкамином (т.пл. 138-140 С). Этот материал обрабатывают гидроокисью калия, затем соляной кислотой, как изложено в примере 24, получают материал, обогащенный d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой.

Ы1> = +65, 1О

Пример 26. По методике примера 24, используя 15 мл воды, получают 4,45 г материала, обогащенного солью d-2- (6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-8-октил-D-глюкамином (т.пл. 138-140 С).

19

Последний обрабатывают гидроокисью калия, затем соляной кислотой, как изложено в примере 24, при этом по-. лучают материал, обогащенный d-2I

1 — (6 -метокси — 2 -нафтил) пропионовой кислотой. Ы3 = +63,5

Ь

Пример 27. 44,5 r материала, 3 обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с

И-й-октил-D-глюкамином, ебрабатыва- 10 ют 6,2 r гидроокиси калия в 445 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при 46 С в течение 2 ч, затем медленно охлаждают до 36 С при перемешивании более чем 1 ч. Реакционную 15 ,смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 60 ч. Полученный осадок собирают фильтрацией и промывают 150 мл воды, получают 24,6 r (907 от теории) N-H-октил-D-глюка- 20 мина (т.пл. 121-123 С).

Фильтрат обрабатывают 12 мл концентрированной соляной кислоты, получают мелкозернистый плотный осадок.

Этот осадок состаривают при перемешивании с 350 мл воды, затем фильтруют, промывают водой и высушивают при

45 С, получают 19,4 г (99Х от теории) d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты (т.пл. 147-150 С). 30

Пример 28. Нагревают 2,3 г

Ф Ф

d 1-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты в 27,3 мл изопропилового спирта и 2,7 мл воды до температуры кипения растворителя, чтобы растворить d 1-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовую кислоту. Добавляют

2,93 r N-и-октил-D-глюкамина (1,0 экв.) и раствор охлаждают до комнатной температуры, получая после промывки 2 мл водного изопропанола 2,57 г материала, обогащенного солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)про.1 Ф пионовой кислоты с Н-и-октил-0-глюкамином (т.пл. 138,5-140 С). Образец последнего суспендируют приблизительно в 25 мл воды при комнатной температуре в присутствии 300 мг гидроокиси калия и выдерживают при этой температуре н течение 60 мин. Образовавшийся осадок удаляют фильтрацией. Фильтрат обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом из раствора выпадает в осадок материал обогащенный d-2-(6 -метокси-2

Э 55

-нафтил)пропионовой кислотой, который вьделяют фильтрацией.Ы). =+61,7

Пример 29. К смеси 9,08 л метанола и 0,92 л толуола добавляют

25 о

2,0 кг й,1-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты. Эту смесь нагре вают до 55 С и добавляют 2,54 r N— н-октил-D-глюкамина. Суспензию нагревают до температуры кипения раст ворителя, и при этой температуре все твердые вещества переходят в раствор.

Смесь охлаждают до 56 С и добав1 ,ляют 2,5 г соли d-2-(6 -метокси-2

-нафтил)пропионовой кислоты с N-H-октил-D-глюкамином. После состаривания при 55-56 С в течение 1 ч суспензию охлаждают до 25 С со скоростью

10 С/ч. Посредством фильтрации выделяют 3,0 кг влажного осадка на фильтре, представляющего собой соль

I 1

d 2-(6 -метокси-2 - нафтил)пропионовой кислоты с N-н-октил-D-глюкамином, которую промывают 6,0 л метанола.

Влажный осадок на фильтре, полученный выше, добавляют к смеси

11,0 л воды и 0,25 л гексана и нагревают до 50 С. Добавляют 300 г гидроокиси калия и смесь выдерживают при 50 С в течение 1 ч. Суспензию осаждают до 25 С со скоростью 10 С/ч.

Выпавший в осадок N-н-октил-D-глюкамин отфильтровывают, промывают 3 л воды и высушивают (выход 1,11 кг).

Объединенные фильтры и промывные жидкости из предшествующей стадии до" бавляют к 100 мл толуола и 420 мл концентрированной соляной кислоты (рН менее 1,0). Суспензию нагревают до 70 С, состаривают в течение„1 ч и охлаждают до 25 - co скоростью

10 С/ч. Выпавшую в осадок d-2-(6

-метокси-2 -нафтил)пропионовую кислоту вьщеляют фильтрацией и промывают 2,0 л воды. Этот материал обладает достаточной чистотой, как что дополнительная его перекристаллизация с целью повьппения оптической чиетоты не является необходимой.

1 Ф

Растворяют d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовую кислоту в 4,40 л ацетона и добавляют 22,5 r угля.

Смесь перемешивают в течение 1 ч, затем профильтровывают. Осадок на фильтре промывают 2,0 л ацетона.

Фильтрат и промывные жидкости объединяют и концентрируют под вакуумом до объема около 1 л, добавляют раствор 60 мл концентрированной соляной кислоты в 400 мл воды с последующим дополнительным добавлением

5,3 л воды. Суспензию состаривают в о .течение 1 ч при 20 С и выпавшую в

2I 127 осадок d-2-(6"-метокси-2" -нафтил)пропионовую кислоту выделяют фильтрацией, промывают 5,0 л воды и высушивают (выход 838 r или 41,9 вес.Е от веса взятой d-2-(6 -метокси-2 —

-нафтил)пропионовой кислоты, т.пл.153,5 — 156,0 C Cd3,= +66,6 .

Перекристаллизация осуществляется с целью удаления постороннего нерастворимого материала, если он имеется, и для улучшения цвета осажденного продукта.

Фильтры и промывные жидкости из предшествующих стадий объединяют и упаривают до объема 5,5 л. Отгонку растворителей продолжают с добавлением воды, поддерживая объем равным

5,5 л. После отгонки всего метанола добавляют 1 л воды и затем 334 r гидроокиси калия. Смесь охлаждают до 60 С, вводят затравку — небольо ! шое количество N-н"октил-D-глюкамина и охлаждают до 25 С. Осажденный

N-H-октил-D-глюкамин выделяют фильтрацией, промывают 1 л .воды, затем вторично промывают 4 л воды и высушивают (выход 1,31 кг). Суммарно выделяют 2,42 кг (95,2X) N-н-.октил-D-глюкамина (на этой стадии и со стадии, описанной во втором абзаце этого примера).

К объединенным фильтрата добавляют 431 г гидроокиси калия и первую промывную воду из предшествующей стадии, затем смесь нагревают до !30 С ° Раствор охлаждают до

50.С при добавлении 2,1 ати в течение 3 ч и добавляют 130 мл толуола и затем 1,4 л концентрированной соляной кислоты. Суспензию нагревают до 80 С, состаривают в течение 1 ч при этой температуре и охлаждают до

25 С со скоростью 10 С/ч. Осажденную d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовую кислоту выцеляют фильтрацией, промывают 10 л воды и высушивают. (Выход 1122 r (56,11).

Пример 30. Смесь 9,0 r D-глюкозы и 6,0 r циклопропиламина в 200 мл метанола перемешивают при

35 С в атмосфере азота приблизительно в течение 24 ч. К этой смеси дополнительно добавляют 6,0 r циклопропиламина и перемешивают дополнительно в течение 2,5 сут. Метанол отгоняют и образовавшийся осадок суспендируют в 50 мл этилацетата.

Осадок отбирают и промывают дополнительно 50 мл этилацетата.

9525

22

1,0 г этого осадка растворяют в

25 мл метанола и обрабатывают приблизительно в течение 18 ч водородом (2,1 ати) при комнатной температуре в присутствии 2,0 r платины на активированном угле. Раствор фильтруют для того, чтобы удалить катализатор, концентрируют до малого объема и хранят при — 10 С. Метанол заменяют на о, jg изопропиловый спирт и раствор выдерживают при -10 С, получая 0,2 r материала, который включает N-циклопропил-D-глюкамин (т.пл. 125-140 С) °

Последний растворяют в 5 мл изо"

15 пропилового спирта, нагревают и фильтруют, чтобы удалить нерастворимое вещество. Раствор концентрируют при: близительно до объема 1-2 мл и вводят затравку — небольшое количество

20 материала, полученного в предшествующем абзаце, получая 0,13 г перекристаллизованного материала, содержащего N-циклопропил-D-глюкамин (т.пл.; 127-145 С).

25 ЯИР-спектр (диметилсульфоксид, относительно тетраметилсилана) млн.д.8:

0,2 — 0,4 (мультиплет, циклопропил), 0,7 — 0,85 (триплет,метил), 1,251,6 (мультиплет, метилен, 2,0-2,1

30 (мультиплет, протон циклопропила в

ы -положении к атому азота), 2,352,7 (мультиплет, протоны метиленовой группы в с -положении к атому азота);

3,1-3,6 (мультиплет„ протоны боковой группы глюкозы), 4,0 — 4,6 (широкая полоса поглощения 5 ОН). E

1 - ° Э (в воде).

Пример 31. 1,0 r материала; приготовленного, как описано в пер40 вом абзаце примера 30, растворяют в

20 мл метанола и обрабатывают в течение 24 ч водородом (1 атм) в присутствии 1,0 г 5Х. платины на активированном угле. Добавляют дополнительно

1,0 г 5Х платины на активированном угле, взаимодействие продолжается приблизительно в течение 24 ч. Раствор фильтруют для того, чтобы удалить катализатор, добавляют 1,0r

d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты, получая 0,72 r нерастворимой соли, которую перекристаллизовывали из 7 мл изопропанола и 1 мл воды. 0,61 r перекристаллизованного материала собирают и промывают 3 мл изопропилового спирта, получая соль

И-циклопропил-В-глюкамина и й-2-(6 —

-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты (т.пл. 157-158 С).

23 12795

Пример 32. 9,0 г D-глюкозы и 6,36 г циклооктиламина в 3 мл уксусной кислоты и 200 мл метанола обрабатывают приблизительно в течение 24 ч при 30 С с 1,0 r 5 . платины на активированном угле в атмосфере водорода (8,4 ати). Температу ру повышают до 50-60 С .и взаимодействие продолжают в течение 8 ч, После выдерживания в течение ночи раствор фильтруют, чтобы удалить катализатор, и промывают 100 мл метанола. Добавляют 300 мл воды и

4 г гидроокиси калия и раствор концентрируют, получая осадок, который собирают и промывают водой.

Осадок растворяют в 50 мл метанола, фильтруют через активированный уголь и промывают 50 мл метанола. Добавляют 100 мл этилацетата, раст- 20 вор концентрируют до малого объема и охлаждают, получая после сбора и промывки 50 мл этилацетата, 4,66 г

Б-циклооктил-D-глюкамина (т.пл. 133135 С, Ы) = -18,4 в диметилсульфок-25 сиде).

Пример 33. О, 16 r d,1-2-(6 —, !

-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты нагревают с 0,08 r N-циклопропил-D-глюкамина, полученного по при- 30 меру 30, в 1,6 мл 5%-ного водного изопропилового спирта приблизительно до температуры кипения растворителя, чтобы растворить d 1-2-(б -метокси-2 -нафтил)пропионовую кислоту,Растf

35 вор охлаждают до комнатной температуры, получая материал, обогащенный солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)проз пионовой кислоты с N-циклопропил-D-глюкамином (т.пл. 155-165 С). 06ра- 40 зец последнего растворяют приблизительно в 25 мл воды и обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом материал, обогащенный Й-2-(6 —

)f

-метокси-2 -нафтил)пропионовой кисло- 45 той, выпадает в осадок из раствора и выделяется путем фильтрации.Cd)+

+42 9о

Пример 34. 2,3 г d,1-2-(6"—

-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты нагревают в 31,5 мл изопропилового спирта и 3,0 мл воды приблизительно до температуры кипения растворителя, чтобы растворить d 1-2-(б —

Ф

-метокси-2 -нафтил)пропионовую кис55 лоту. Добавляют 1,46 г N-циклооктил-D-глюкамина и раствор охлаждают до комнатной температуры, получая

1,98 г материала, обогащенного солью

25 24

d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионо-вой кислоты с N-циклооктилглюкамином (т.пл. 162-163 С). Образец последнего растворяют приблизительно в 25 мл водной гидроокиси калия и обрабатывают соляной кислотой до кислой реакции, при этом иэ раствора выпадает в осадок материал, обогащенной d-2л 1

-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой, который выделяют фильтрацией. (a) = +32,5 .

1,86 r материала, обогащенного

I ) солью d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-циклооктил-D-глюкамином, растворяют в. 40 мл

10 -ного водного иэопропанола приблизительно при температуре кипения растворителя.

Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 1, 19 г первоначально перекристаллиэованного материала (т.пл. 165-168 С) . Образец последнего обрабатывают соляной кислотой, как описано выше, получая материал, дополнительно обогащенный

d — 2-(б -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой. Ы) = +47 0 у °

1, 11 г первоначально перекристаллизованного Материала, полученного выше, растворяют в 25 мл 10 -ного водного иэопропилового спирта при температуре кипения растворителя.

Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 0,89 г вторично перекристаллизованного материала (т.пл. 167-169 C)

Образец последнего обрабатывают соляной кислотой, как изложено выше, получают материал, еще дополнительно обогащенный й-2-(6 "-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой.(l >=+53,2, Пример 35, Смесь, приготов ленная добавлением 23 г d-2-(6 -мет1 окси-2 -нафтил)пропионовой кислоты, полученной как указано в примере 1, к 4 г гидроокиси натрия в 500 мл содержащего воду метанола, перемешивают 3 ч при комнатной температуре.

Затем смесь выпаривают, получают натриевую соль d-2-(6 -метокси-2

-нафтил)пропионовой кислоты. Продукт переносят в толуол, затем изолируют центрифугированием и промывают гексаном прежде, чем высушивать. Продукт плавится приблизительно при 255 С с разложением. Инфракрасный спектр этого продукта показывает максимумы при 1260, 1600, 1625 и 1725 см . Выход составляет 95 . в пересчете на

9525

Х а б л и ц а 1

Растворитель при 21 С при температуре кипения растворителя с обратным холодильником

1,0

0,02

9,5

0,5

d-Кислоты с N-метил-0-глюкамином

Метанол

Иэопропанол

4,5

10,5

0,2

d-Кислоты с N-метил-D-глюкамином

Метанол

Иэопропанол

25 127 й-2-(6 -метокси-2 -нафтил)нропионовую кислоту.

Пример 36. 100 мг натриевой соли d 1-2-(6 -метокси-2 -нафтил)- пропионовой кислоты нагревают со

13 1 мг гидрохлоридной соли N-Н-октил-D-глутамина н 2 мл 5Х-ного водного раствора изопропанола до температуры, близкой к точке кипения растворителя. Реакционную смесь медленно охлаждают, вносят в нее для затравки небольшое количество соли d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-н-октил-D-глутамином, а затем продолжают охлаждать до комнатной температуры с получением после удаления фильтрованием,и промывки

80 мг материала, обогащенного солью

d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с N-s-октил-D-глутамином.

Образец последней растворяют в воде и обрабатывают соляной кислотой до кислой реакции, в результате чего в этот момент выпадает в осадок материал, обогащенный d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой, который затем удаляют из раствора фильтрованием.

Пример 37. F00 мг натриевой

> соли d,1-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты нагревают со

155 мг сульфата N-н-октил-D-глутамина в 2 мл 5Х-ного водного раствора изопропанола до температуры, близкой к точке кипения растворителя. Реакционную смесь медленно охлаждают, вносят в нее для затравки

Ф небольшое количество соли D-2-(6—

-метокси-2 -нафтил)пропионовой кисло1 ты с N""H-октил-D-глутамином, а затем продолжают охлаждать до комнатной ,температуры с получением после удаления фильтрованием и промывки 75 мг материала. обогащенного солью,d-25 . -(6 -метокси-2 -нафтил) пропионовой кислоты с N-H-октил-D-глутамином, Образец последней растворяют в воде и обрабатывают соляной кислотой до кислой реакции, в результате чего в

10 этот момент иэ раствора выпадает в осадок материал, обогащенный d-2- .

-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой, который затем удаляют фильтрованием.

15 Пример 38. 100 мг натриевой соли d 1-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты нагревают со

140 мг ацетата N-н-октил-Р-глутамина в 2 мл 5Х-ного водного раствора изопропанола до температуры, близкой к точке кипения растворителя.

Реакционную смесь медленно охлаждают вносят в нее для затравки небольшое количество соли d-2-(6 -метокt

25 си-2 -нафтил)пропионовой кислоты с

N-н-октил-D-глутамином, а затем продолжают охлаждать до комнатной температуры с получением после удаления фильтрованием и промывки 85 мг матеt риала, обогащенного солью d-2-(6—

-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с И-н-октил-D-глутамином. 06разец последней растворяют в воде и обрабатывают соляной кислотой до

35: кислой реакции в результате чего в этот момент из раствора выпадает в осадок материал, обогащенный d-2-(61

-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислотой,который затем удаляют фильтрованием.

Растворимость, г/100 мл растворителя

28

1279525

Продолжение табл

Растворимость| г/100 мл растворителя

Растворитель

Соль

18

2,3

18

0,5

Метанол

Изопропанол

d-Кислоты с N-октил-D-глюкамином

185

Метанол

d-Кислоты с N-октил-D35

0,3

Изопропанол

-глюкамином,Таблица 2

Растворимость в метаноле, r 100 мл растворителя, солей

23 С

23 оG Температура кипения

Температура кипения

5,1

0,83

Этил

6,8

0,31

1,7

H --Пропил

6,7

6,4

95,2,3

5 0

9,2

1,3

10,8

1,2

Циклогексил

23,1

291

21,7

1,8

21,1

Н -Октил

H-Доде цил

8,7

0,32

Составитель Л. Горбачева

Техред,И.Попович Корректор M. Самборская

Редактор В. Петраш

Заказ 6858/59 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 1К-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Изопропил н -Бутил

Изобутил

Ь

d-2-(6 -метокси-2 -нафтил)7 пропионовой кислоты с

N-R-D-глюкамином при температу » ре кипения растворителя с обратным холодильником

1-2-(6 -метокси-2 -нафтил)пропноновой кислоты с

i N-R- D-глюк амином