Способ получения солей омепразола

Авторы патента:

C07D401/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

A61P1/04 - для лечения язв, гастритов или рефлюкс-эзофагита, например антациды,ингибиторы кислотной секреции, средства защита слизистой оболочки

A61K31/44 - не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их

A61K31/4178 - не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например пилокарпин, нитрофурантоин

Изобретение ка омепразола, в частн общей формулы Q - С -сн с-оси, II СН NCH-( Ci--bJ -с сн СН N- || где ,2 или 4; КАТ -катион металла Li , NaS К% , Са Ti, N (R) ,при R - низший алкил, которые могут быть использованы для обеспечения гастроинтестинального цитозащитного эффекта у млекопитающих и людей. Цель - получение более активных соединений указанного класса.

Изобретение касается солей i омепразола, в частности соединений общей формулы Q - С -сн с-оси, II S- Ci--bJ -с сн СН N- || КАТ

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„„SU„„

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

° !

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3710408/23-04 (22) 02.03.84 (31) 8301182.5 (32) 04.03.83 (33) SE (46) 30.05.87. Бюл. М 20 (71) Актиеболагет Хессле (SE) (72) Арне Элоф Брэндстрем (SE) Сй, С = С-(ОСН,1-СН- СН, О

I 1 сн - N--- ---C H- (сн,1- ьи+ где n-=1,2 или 4; KAT"-катион метал(1 ),npH R вЂ” низший алкил, которые могут быть использованы для обеспечения гастроинтестинального цитозащитного эффекта у млекопитающих и людей. Цель вЂ” получение более активных соединений указанного класса. сю 4 С 07 D 401/12 /А 61 K 31/415 (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Неницеску К.Д. Органическая химия, т.II 1963 М.: ИЛ, с. 668. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕЙ ОМЕПРАЗОЛА (57) Изобретение касается солей омепразола, в частности соединений общей формулы вЂ” вЂ” вЂ” вЂ” С вЂ” сн =с "ОСН

П maT (1), С - --й - С вЂ” LH = СН

Синтез соединений 1 ведут из омепразола с основанием, способным выдеп лять катион КАТ . Соединения I обладают меньшим количеством распавшегося продукта по сравнению с омепразолом. Это обеспечивает большую стабильность солей 1 при хранении. 1 табл.

1 13

Изобретение относится к способу получения новых солей омепраэола, которые могут быть использованы для обеспечения гастроинтестинального цитоэащитного эффекта у млекопитающих и людей, а также для предотвращения и лечения гастроинтестинальных воспалительных заболеваний у людей и млекопитающих.

Пример 1. Получение натриевой соли 5-метокси-2-(((4-метокси-3, 5-диметил-2-пиридинил)-метил) сульфинил| вЂ” 1Н-бензимидазола (натриевой соли омепразола).

Омепраэол (1000 г, 2,90 моль) добавляют к раствору NaOH (116 r, 2,90 моль) в деионизированной воде (25 л). После перемешивания в течение 5 мин производили добавление

5 л метиленхлорида и процесс перемешивания продолжали еще в течение

10 мин. Далее производили разделение двух фаэ. Водную фазу промывали 5 л метиленхлорида, фильтровали через целит с получением в результате прозрачного раствора и затем подвергали выпариванию с целью концентрирования при пониженном давлении до общего объема, равного 2 л. Затем добавляли 6 л абсолютного этанола и процесс выпаривания продолжали до получения сухого продукта. После добавления 7 л этилацетата полученную смесь подвергали дефлегмированию при перемешивании в течение 30 мин. После охлаждения и отстаивания в течение ночи полученный в результате шлам перемешивали с дополнительным количеством (2 л) этилацетата и фильтровали. Фильтратную лепешку промывали простым диэтиловым эфиром и сушили при понижено ном давлении и 40 С в течение ночи.

Получили натриевую соль омепразола (975 г, 92 7 от теоретического выхода), т.пл. 208-210 С.

ЯМР-спектр E(H„ 0)E : 1,85 (синглет, 3Н); 2, 1 (синглет, ЗН); 3,5 (синглет, ЗН); 3,85 (синглет, ЗН);

4,75 (синглет, 2Н); 6,85 (двойной дуплет, 1Н); 7,2 (дуплет, 1Н); 7,55 (дуплет, 1Н); 8,15 (дуплет, 1Н).

Пример 2. Получение натриевой соли омепразола.

Омепразол (1300 г, 3,77 моль) добавляли при интенсивном механическом перемешивании к смеси, состоящей иэ

13 л тетрагидрофурана и 296 г (3,7 моль)

507-ного МаОН, и процесс перемешива14953 2

50 ния продолжали в течение 45 мин. 3атем добавляли 5,7 л трихлорэтилена и процесс перемешивания продолжали еще в течение 45 мин. После добавления

5,7 л трихлорэтилена процесс перемешивания продолжали еще в течение ночи при комнатной температуре. Получено ную смесь охлаждали до 5 С и затем перемешивали в течение 3 ч. Осадок отфильтровывали, фильтровальную лепешку промывали 5 л трихлорэтилена и затем сушили при пониженном давлении и 50 С.

Получили натриевую соль омепразола (1314 г, 95 7 от теоретического выхода), т.пл. 208-210 С.

Пример 3. Получение калиевой соли омепразола.

Омепразол (10,0 г, 0,0290 моль) добавляли к раствору КОН (1,60 г;

0,0285 моль) в деионизированной воде, а затем добавляли 50 мл метиленхлорида. Полученную смесь подвергалИ интенсивному перемешиванию в течение

15 мин. Образовавшиеся фазы разделяли, водную фазу промывали 50 мл метиленхлорида и фильтровали на целите до получения прозрачного раствора.

После выпаривания досуха был получен кристаллический остаток.

В результате рекристаллизации иэ этилацетата была получена калиевая соль омепразола, т.пл. 148-150 С (растворима в воде).

Пример 4. Получение дигидрата кальциевой воли диомепраэола.

Безводный СаС1 (17,9 г;

0,161 моль) растворяли в деионизированной воде (200 мл), полученный раствор добавляли по каплям при интенсивном перемешивании к раствору натриевой соли омепразола (125 г, 0,340 моль) в 1250 мл деионизированной воды и перемешивали в течение

1 ч при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отделяли центрифугированием и промывали деионизированной водой до тех пор, пока из раствора не были удалены ионы С!, определяющиеся с помощью A@NO После высушивания на воздухе и раэмельчения кристаллы полученного продукта сушио, ли в вакууме при 40 С в течение 20 ч.

В результате получипи дигидрат кальциевой соли омепразола (104 г;

80 7. от теоретического выхода), т.пл.

182-184 С.

953 4 вали органическую фазу и растворитель отделяли выпариванием.

В результате получили тетрабутиламмониевую соль омепразола (3,5 г, 60 7 от теоретического выхода).

ЯМР-спектр, б (CDCI ): 0,8-1,5 (мультиплет, 12Н); 1,15-1,6 (мультиплет, 16Н); 2,25 (синглет, ЗН); 2,3 (синглет, ЗН); 2,75-3,15 (мультиплет, 8H); 3,75 (синглет, ЗН); 3,9 (синглет, ЗН); 4,7 (дуплет, 1Н); 5, 05 (дуплет, 1Н); 6,8 (двойной дуплет, 1Н); 7,3 (дуплет, 1Н); 7,7 (дуплет, 1Н); 8,35 (синглет, 1Н).

Пример 8. Получение гуанидиновой (С (NB ) >) соли омепразола.

Раствор гуанидина (0,0029 моль), полученный из нитрата гуанидина и KOH в 50 мл этанола, добавляли к раствору омепразола (180 r, 0,0029 моль), полученный раствор перемешивали в течение 15 мин, а затем растворитель выпаривали.

Получили гуанидиновую соль омепразола (т.пл. 110-112 С, растворима в воде).

Пример 9. Получение титановой соли тетраомепраэола.

Тетраизопропилат титана (1,03 г, 0,0036 моль) добавляли к раствору омепразола в безводном изопропаноле (250 мл) и полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 4 ч. В результате был получен белый осадок. Далее производили выпаривание растворителя с последующим трехкратным промыванием петролейным эфиром и сушкой в вакууме.

В результате получили белый кристаллический порошок, представляющий собой титановую соль тетраомепразола о

У т.пл. более 260 С.

Пример 10. Получение литиевой соли омепразола.

Омепразол (3,0 г, 0,0087 моль) добавляли к 0,207 г (0,00865 моль)

LiOH в деионизированной воде,а затем добавляли 25 мл метнленхлорида. Полученную смесь подвергали интенсивному перемешиванию в течение 15 мин.

Далее фазы разделяли, водную фазу промывали 25 мл метиленхлорида и затем фильтровали через целит с получением прозрачного раствора. Выпаривание досуха позволило получить кристаллическую литиевую соль омепразола т.пл.

198-200"С, растворима в воде). 3 1314

ЯМР-спектр, В (CDC1 +1 капля DMSOD+); 2,0 (синглет, ЗН); 2, 15 (синглет, ЗН); 3,6 (синглет, ЗН); 3,7 (синглет, ЗН); 4,5 (синглет, 2Н); 6,7 (двойной дуплет, 1Н); 7, 1 (дуплет, 1Н); 7,6 (дуплет, 1Н); 8, 15 (синглет, 1Н) .

Пример 5. Получение дигидрата магниевой соли диомепразола.

Безводный М8СУя, (16,2 r,0,17 моль) 10 растворяли в 625 мл деионизированной воды, полученный раствор добавляли по каплям при интенсивном перемешивании к раствору натриевой соли омепраэола (125 г, 0,340 моль) в 1560 мл деионизированной воды. Полученный раствор подвергали дополнительному перемешиванию в течение 1 ч при комнатной температуре. Образовавшийся оса док отделяли центрифугированием и за-20 тем промывали деионизированной водой до тех пор, пока из раствора не были удалены ионы СГ, определявшиеся с помощью AgNO>.

В результате сушки на воздухе, размельчения и сушки в вакууме при о

40 С в течение 24 ч был получен дигидрат магниевой соли омепразола (111 г, 87 7. от теоретического выхода), т.пл. 117-178 С. 30

Пример 6. Получение магниевой соли диомепразола.

В результате реакции между магнием (0,35 г, 0,0145 моль) и абсолютным метанолом (10 мл) в присутствии од35 ной капли четыреххлористого углерода получили раствор Mg(OCH,), в растворе метанола. После добавления

10 мл метанола полученный раствор добавляли по каплям к раствору омеп- 40 разола (10 r, 0,029 моль) в метаноле (200 мп). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в те-. чение 30 мин. После выпаривания был получен твердый кристаллический про- 45 дукт, представляющий собой магниевую о соль диомепразола, т.пл. 178-180 С.

Пример 7. Получение тетрабутиламмониевой соли омепразола.

Натриевую соль омепразола (3,8 г, 50

0,010 моль) добавляли к смеси, состоящей иэ кислого сульфата тетрабутиламмония (3,5 г, 0,010 моль) и NaOH (О 42 г, 0 0105 моль) в 15 мл деионизированной воды. Затем добавляли

10 мл метиленхлорида и полученную смесь встряхивали в разделительной воронке. После разделения фаз высуши14953

Формула

Время хра нения мес

Условия хранения: о температура, С (относительная влажность), 7

Количество побочных продуктов, образовавшихся при хранении продукта, 7 от неразложившегося омепразола

Натриевая

Омепра зол

Магниевая соль омепраКальциевая соль омепраэосоль омепра- зола эола ла

0,2 О, 1

0,2

+50

0,2

0,1

+37/80

0,2

0,3

1,5

+50

1,0

О,1

0,4

0,9

+37/80

0,3

0,8

0,4

5 13 яМР-спектр, 8 (CDCI>): 1,65 (синглет, ЭН); 1,8 (синглет, 3Н); 3,45 (синглет, ЗН); 3,4 (синглет, ЗН);

4,2 (синглет, 2Н); 6,6 (двойной дуплет, 1Н); 6,95 (дуплет, IH); 7,45 (дуплет, 1Н); 7, 75 (синглет, 1Н) .

Данные спектра SIMP приведенные в примерах 1,4,7 и 10, определены при частоте 90 МГц.

Тест на стабильность солей омепразола.

Стабильность натриевой соли омепраэола, полученной в соответствии с примером 1, сравнивают со стабильностью нейтральной формы омепразола.

Оба соединения хранили в течение

6 мес при 37 С и относительной влажности 80 7. Далее производили измерение количества образовавшихся продуктов распада.

Как показали исследования, количество продуктов распада, образовавшихся в результате хранения нейтрального омепразола и натриевой соли омепраэола, составило 6 и 0,47. (от исходного количества омепразола) соответственно.

В таблице приведено общее количество побочных продуктов, обнаруженных после хранения омепраэола и солей омепразола.

Как видно из данного исследования стабильности омепразола и его солей значительно меньшим количеством распавшегося продукта по сравнению с нейтральной формой омепраэола, т.е ° обладают более высокой стабильностью. изобретения

Способ получения солей омепразола общей формулы

КАЧ

®Н3 спъ сн н Осн

М СН2 $ Ж 1

15 и где п=1,2 или 4;

КАТ" вЂ” Li, Na К, Mg", Са, Ti, N (Ючили . щ

Н2,М вЂ” С,, Х

NHg где R вЂ” низший алкил, отличающийсятем, что проводят взаимодействие омепразола фор25 мулы Од

1314953

Продолжение таблицы

Время х неиия м

Кальциевая соль