Способ получения производных хиназолинона

 

Изобретение касается -производных хиназолинона, в частности соединений обшей формулы (l): HN - СН„ СН, лой буферной смеси - СН СООН-CH COONa, рН 5-6 при соотиошении воды и этанола, равном 1:5, при кипячении с последующим выделением целевого (1) . Полученные (I) представляют собой кристаллические вещества с высокой температурой плавления. Противококковая активность (1) выше известных аналогичных веществ.; 1 з.п. ф-лы, 4 табл. СО ю ;о СП СМ

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТРИЕСНИХ

РЕСПУБЛИК - ф(, т, ) с-g jwpg

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ сн = сн " с - с(0) - и - сн - с - сн -нс - cH(0R ) " сн к„3 И 1

СН= СН - С "й СН RHN=N з

HN CH сн

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3625855/23-04 (22) 14.07.83 (46) 23.03.87, Бюл.В ll (71) Ветем С,п.А (1Т) (72) Сильвио Джарда, Пьетро Чести, 1

Джованни Конфалоньери и Паоло Пиккарди (1Т) (53) 547.856.07(088.8) где R =галоген; n=l или 2;

Р =Н, СНз, Rз=Н, С Нз или фенил, о-хлорфенил, п-метилфенил, которые проявляют активность в части кокковых инфекций и могут быть использованы в ветеринарии.Для выявления активности соединений указанного класса получены новые (1), Их синтез ведут из гидразина и соответствующего замещенного хинахолин-4-она в вод,но-этанольной среде в присутствии кис„SU ь 1299510 AЗ

Ш 4 С 07 D 401/12// А 61 К 31/505

СО D41 1 (56) Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии. — M.:

Химия,, 1968, с,470, 481-482. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДН111Х

ХИНАЗОЛИНОНА, (57) Изобретение касается -производных хиназолинона, в частности соединений общей формулы (1): лой буферной смеси — СН СООН вЂ” СН C00Na, рН = 5 — 6 при соотношенйи воды и этанола, равном 1:5, при кипячении с последующим выделением целевого (1) . Полученные 11) представляют собой кристаллические вещества с высокой температурой плавления. Противококковая активность (1) выше известных аналогичных веществ. -, 1 з.п. ф-лы, 4 табл.

1299510

Изобретение относится к способу получения новых производных хиназолинона, которые проявляют активность против кокковых инфекций и могут найти применение в ветеринарии, 5

Цель изобретения — синтез производных хиназолинона, обладающих пониженной токсичностью.

П ри м е р 1. Получение гидразона

6-хлор-7-бром-3-(3-(3-окси-2-пипе10 ридил) "ацетонил)- (ЗН)- хиназолин-4она (соединение 1) формулы

NHg

35 оснь

1чи(С2Н5

В раствор 1 г 6-хлор-7-бром-313-(3-метокси-2-пиперидил)-ацетонил1(ЗН)-хиназолин-4-она в 200 мл этано1,8 r 6-хлор-7-бром-3-(3-(3-окси2-пиперидил)"ацетонил)-(ЗН) хиназолин-4-она нагревают в 200 мл этанола до получения чистого раствора, В этот раствор добавляют раствор

0,25 мл гидрата гидразина в 50 мл этанола и 400-500 мг кислой сульфосмолы (используют пАмберлист 15 Н"), Реакционную смесь нагревают при температуре легкой дефлегмации в течение 40 ч. Через 30/40 мин можно наблюдать образование продукта в суспензии, После охлаждения смолу сливают и твердые частицы отделяют фильтрованием и промывают смесью этанола с водой (1:1), После сушки получают 0,,7 r целевого продукта в виде белого твердого вещества (т.пл. 204-205 С).

40 Данные ИК-спектроскопии вают исчезновение полосы при 1720 см (VC = О) и наличие полосы при

1690 см (VC = 11) °

Пример 2. Получение соединения этилгидразона 6-хлор-7-бром-3 ГЗ-(3-метокси-2-пиперидил)-ацетонил)(3Н)-хиназолин-4-она (соединение 2) формулы ла добавляют раствор 0,9 r этиленгидраэиноксалата и 0,85 г ацетата натрия в 15 мл воды. Смесь нагревают при температуре дефлегмации, после чего осуществляют тонкослойную хроматографию (слой окиси алюминия, растворитель: смесь хлороформа с метанолом при объемном отношении 9:1) до тех пор, пока н е наблюдаются только следы исходного кетона (около 40 ч), Реакционную .смесь, содержащую твердое вещество в суспензии, профильтровывают для отделения этого вещества, промывают его смесью этанола и воды в соотношении 1:1.

Таким образом, получают 0,3 г целевого продукта (белое твердое вещество, т.пл. 205-206 С).

Пример 3. Соединение получают по примеру 1 (соединение 1), а также и в соответствии со следующей процедурой.

5 г б-хлор-7-бром-3-1.3-(3-окси-2пиперидил)-ацетанил)-(3Н)-хиназолин4-она растворяют в смеси 50 мл этанола и 50 мл буферного раствора уксусной кислоты и ацетата натрия (pH 6), В этот раствор добавляют 2 мл гидрата гидразина ° Спустя 48 ч после добавления растварители удаляют и остаток обрабатывают разбавленным водным раствором NaOH до получения основного рН.

Не растворившийся продукт собирают фильтрованием, получив 4,8 г целевого продукта, данные ИК-спектроскопии которого идентичны продукту 1 (пример 1). Образец, рекристаллизованный из метанола, имеет т,пл, 214 С с разложением, Пример 4, Широкомасштабное . производство соединения (пример 1, соединение 1) осуществляют следующим образом, В эмалированный реактор емкостью

300 л, снабженный системой регулировки температуры и механической мешалкой, загружают 100 л 957.-ного этанола, 10 кг 6-хлор-7-бром-3-(3-(3окси-2-пиперидил)-ацетонил1-(ЗН)хиназолин-4-она, 100 л водного буферного раствора (уксусная кислота и ацетат натрия) при рН 4,3.

Смесь, перемешивают до получения чистого раствора, к нему добавляют

2 л гидрата гидразина, Реакционную смесь перемешивают при 40 С ° Реакцию о сопровождают анализом (ГЖХ или ТПХ) >-"99510 образцов, периодически отбираемых иэ реактора, Через 17 ч наблюдают наличие только следов исходного продукта (производного хиназолин-4-она).

Летучие продукты (этанол, воду и часть уксусной кислоты) удаляют под вакуумом, их можно собрать и использовать в последующих операциях.

Остаток нейтрализовывают путем добавления 20 л воды и льда, содержащих 6 кг МаОН, в то время как реактор охлаждают снаружи. Твердый осадок собирают фильтрованием (фильтр-пресс), промывают умягченной водой (около 60 л) до достижения рН нейтральной среды и высушивают.

Таким образом, получают соединение 1 выходом 91,5Х (в. расчете на производное хиназолин-4-она), причем данные спектроскопического анализа этого соединения такие же, как для соединения, описанного по примерах

1 или 3, Соединения формулы

OR .

L)n

HN

ХН

1 З

Данные элементного анализа и протонной ЯМР— спектроскопии всех соединений согласуются в присвоенной им структурной формулой, Температура плавления, при укаэанной температуре соединения разлагаются, Данные ИК;спектроскопии, указаны только значимые полосы, Получение соединения 1 подробно описано в примере 1 или 3.

Получение соединения 2 подробно описано в примере 2 (табл,l), Пример 5. Соединение получают по примеру 3, но заменяют раствор уксусной кислоты и ацетата натрия одним из следующих буферов: гидроокись натрия + монокалиевая соль фталевой кислоты рН 5; гидроокись натрия + монокалиевая соль фосфорной кислоты рН 5,8-6; бензойная кислота + бенэоат натрия рН 5,7; монокалиевая соль винной кислоты + гидроокись натрия рН 5,5, и получают продукты и выходы такие же, как в примере 3, Пример 6, По методике, описанной в примере 3, исходя из подходящего производного хиназолинона и производного гидразина, получают со5 единения формулы (1 ), представленные в табл,l

Определение противококковой активности 1и vivo.

Группы из пяти молодок (куры Рейнджер) в возрасте 1 нед, заражают смесью 5500 спорулированных ооиист

Eimeria tenella и 5000 спорулированных ооцист Eimeria acervulina. Испытуемое соединение вводят в предварительно выбранной дозе в смеси с кормом для домашней птицы (L0 ), бедным

5 витамином К и не содержащим других . добавок, Молодкам скармливают по по20 требности приготовленный фураж, начиная эа 1 день до заражения и продолжая в течение следующих пяти дней, В качестве контроля используют не зараженных не обработанных цыплят и

25 зараженных не обработанных цыплят, Учет активности íà Eimeria tenella осуществляют, определяя поражение э если оно было, через 5 дн после заражения, а активность на Eimeria acer

vulina - определяя наличие ооцист, если они были, в экскрементах через .

5 дн после заражения. Предлагаемые сое динения при испытаниях против F. tenel35 1а и F. acervulina по описанной методике демонстрируют высокую активность даже при очень низких дозах, Например, соединение 2 (пример 2)

40 показывает высокую активность против

Е. acervulina при дозе 6,25 м.д. и высокую активность против F tenellа при дозе 12,5 м.д, То же соединение при испытании на токсичность для до45 машней птицы показывает СД

100 мг/кг веса тела. Никаких симптомов отравления не наблюдается у цыплят, которым скармливают корм для домашней птицы, содержащий 100 м.д, соединения 2, во время проведения испытания на активность.

Для сравнения противококковой активности берут соединения следующей формулы

1299510. Коэффициент токсичности = (прирост веса незараженных (прирост веса зараженных необработанных) необработанных) = 100-100 (прирост веса зараженных (прирост веса зараженных обработанных) необработанных) О (й ь

М

1Я

NH

40

50

Кь»

N где P...Rz и и имеют указанные значения подвергают взаимодействию с эквимо лярным количеством соединения общей формулы NH -NH-Кз где К„имеет указанные значения, 55

Формула изобретения где а.Х вЂ” группа К-ОН (соединение

А), что является свобод" ным основанием, R Н (оксимпрозводное галофугинона); 5

Ь.Х группа = й"NH (соединение 1, табл,2);

R = Н; с.Х вЂ” группа = N-0-С Н (соеди5 10 нение В), что является этилоксимпроиэводным галофугинона;

R = Н;

Д,Х - группа К-NH-С Н (соединение 2, табл,2);

R, - СН .

Указанные соединения испытывают на противококковую активностьпротив Е.te пеПа и Е.acervulina по вышеописанной методике, Активность против Е.tenella выражают как процент контроля инфекции

Эффективность против Сосс id1а определяют как процент снижения внутренних повреждений у домашней птицы (табл.4).

В соответствии с методикой примера 3 проводят исследование, проводимое в водно-спиртовом растворе в присутствии кислотной буфферной системы.

Опыты проводят, изменяя в широких пределах отношение этанол/вода, к водной фазе добавляют СН СООН и

СНЗСООМа в таких количествах, чтобы достичь концентрации в воде уксусного буффера между 0,5-1 М (табл.З).

Диапазон отношения FtOH/H Î находится между 10-0,5. Предпочтительный диапазон заключен между

5и1.

l Способ получения производных хинаэолинона формулы при определенной дозе, а активность против Е,acervulina выражают на основе наличия, если они были, ооцист в экскрементах и классифицируют сле" дующим образом: А = отсутствуют, М = присутствуют в минимальном количестве, P — присутствуют..

Определение активности и токсичности соединений формулы I

Токсичность оценивается параметром эффективность роста, Коэффициент токсичности определяется из допущения, что прирост веса незараженных цыплят по отношению к зараженным необработанным цыплятам равен 100, и оценивается весовой прирост обработанных и зараженных цыплят по отношению к той же величине для зараженных необработанных цыплят.

Коэффициент токсичности определяется следующим образом. где R — галоген; и = 1 или 2, R — водород или метил; — водород, этил, фенил, охлорфенил, и — метилфенил, отличающийся тем, что соединение формулы!

2995!О или его солью в водно-этанольном растворе в присутствии кислой буферной смеси, 2. Способ по п ° 1, о т л и ч а юm и и с я тем, что в качестве кислой

Таблица I т

Т,пл., С

СоRi и 0R еди нение

2 -ОН

2 -ОСН з

1 6 СЕ, 7 Br

2 6-С f 7-Br

3 6-О-СН

4 7-се

204-205

205-206

75-77

110-112

С Н

l -ОСН -Н з

I -ОСН -Н

5 6-О-СН

6 6-F, 8-се

7 6-СЕ

8 6-CP

1 -ОН

182

2 -ОН

1 -ОН

-Н

1 -ОСН -Н

9 6-СН

10 Н

1 -OH

I I б iСЕ, 7-Br

12 6-F

ЗСЕ-С Н

4СН -С Н

2СЕ-С Н

-СН з

-Н

2 -ОСН з

1 -ОСН

1 -OCH

2 -ОСН з

-СН

-С,Н, 320

234-235

220-221

-Н

-С Н

13 6-СЕ 7-Вг

14 6-СЕ, 7-Br

15 б-се, 7-Вг

16 6-се ! 7 6-Вг

18 6-СН,8-СЕ

19 6-СН

20 6-СН, 21 -CL 8СЕ

0 -ОН

2 -ОН

1 -ОН

2 -ОН

2 -ОН

2 -ОН

1 -ОСН з

1 -ОН буферной смеси используют уксусную кислоту и ацетат натрия с pFI 5-6 и водно-этанольный раствор берут в объемном соотнонении С Н ОН : Н О, равном 5 : 1, 155-157

190 (разлож.)

106-108

148-150

135-138

176-178 (разлож. )

203 (разлож.)

183 (раэлож.)

206 (раэлож,)

248-249

185-187

200 (разлож,) 12995!О!

Та блица 2

Препарат . Лоза, Соединение Соединение м.д. А, !

Е. tene I l а 25 100 (7. контроля) 12,5 40

6,25 О

Е.acervulina 3,125 0

100

100

100

IOO

25 (ооцисты) l2,5

6,25

3,125 P

Соединение Соединение

В 2

Е.tenella 25

Полный 100 (7 контроля) 12,5 - Не активно IOO

6,25

100

Е.acervuliпа 25

Полный А (ооцист) 12,5

Не активно А

6,25

Таблица 3 (!)я

R Основание г/л

Выход

33,2

6-ОМЕ

6-OME 5

60

33,2

57

33,2

6-ОМЕ

0,75

33,2

6-OME

0 5

33,2

6-ОМЕ

Н Н 258

Н Н 258

Н Н 258

Н Н 25,8

Н Н 258 и Н H О, мл EtOH/ìë Н О Время, у г/л ч

12995! О

Та блица 4

0R

Т,лл,, С

Смертность ° мас,X

Эффех тнвность, Х уменьвенил унерба

Токсинность.Дозы

Соединение

Необработанные/ незараненные, контроль

О/40

I I 1

1 0 100 0

Необработанные/ зарахеиные контроль 1

8(40

0 0 О.

lO 100 0

Галофугенон (обработанные/ зараненные) 30 100 IO 0

50 100 20 0

100 100 70 0

200 100 90 1/10 (известный)

204205

10 100 0 0

20 100 0 0

30 100 0 0

10 . 0

1/20

190" 20 50

Ьес

30 90

n,Ь. 0

50 100 0 0

0 . 0

100 OJ

200 100

I /10

106- 10 90

I0B

20 !00

30 100

Примeр I бС, 7 Br 2 ОН Н

П р и и. е р 2 6-Ct, 7 Br 2 ОСН С Н

Соединение 7 6-Cf ОН Н

6-С1 I -ОСН Н

50 100

100 100

200 100

205206 10 100

20 100

30 100

50 100

100 100

200 100

0 0

0 0

0 0

0 0

IO 0

30 0 п.Ь. 0

1299510

Продолжение табл,4

6 7 8 9 10

50 100 !

00 !00

О О

90 О

70- 2/10

200 100

Снижение повре кдений

1/10

30

I 00

200

176178

20

50

100 IOO 20

200 !00 30! /20

6-Ct

7-Br

2 ОН 4СН -С Н 183

З 6

50 п.Ь. 0

100 О

100 О

100 О

50

100 100 О

200 100 5

206 10

100 О

100 О

50

100 100 О

200 100 5

3 85187

100 О

100 О!

20

30 !00 10

100 30

100

100 40

2/10

200 I 00 60

6-Ct

7"Br 2 ОН С Н

6-F 1 ОН Н

6-С! 2 ОН 2Ct "С Н

Ф

6 1

7-Br

6-Br I ОН Н

О п.d, 90 п.Ь.

100 О

lO0 О

100 lO

l 00 30

100 О

100 О

100 0

l 0O l 0

О п.d,. 1/10

70 п.d. О