Способ получения производного 4-аминомасляной кислоты или его кальциевой или лизиновой соли

 

Изобретение касается производньпс аминокислот, в частности 4-аминомасляной кислоты или ее солей общей формулы (I) R-C(0)-0-CHj-C(CH,)2- -CH(CH)-C(O)NH(CH)-C(O)OH, где R - разветвленный С -С -алккп, которые как обладакщие физиологической активностью в части обменных процессов головного мозга при расстройстве его функций могут быть использованы в медицине. Для выявления физиологической активности веществ указанного класса получены новые I реакцией соответствующего оксипроизводного и ангидрида или хлорангидрида соответствующей кислоты. Процесс ведут при 0-20 с в инертном растворителе . При необходимости I могут быть переведены в Саили L-лизиновую соль. Лучшую активность проявляют D-изомеры. При R - изо-С -алкил D-кислота имеет т.пл. 82-3,, угол вращения при концентрации 1 моль/л в зтаноле б +37°. Активность ее измеряют хроматографически по снижению уровня гопантеновой кислоты в плазме крови. При дозе 389 ммоль/кгживой массы содержание гопантеновой кислоты через 1ч составляет 32,9t2,7 мг/мл, через 2 ч - 16,413,5 мг/мл. 6 табл. СО см

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

09) . (11) А3 сад 4 С 07 С 103/46 фГ с с ръщ ,!> -,: „,13 г11 . дР9 1-Р1 А

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3720297/23-04 (62) 3560050/23-04 (22) 30.03.84 (23) 04.03.83 (46) 23.09.87. Бюл. М 35 (71) Танабе Сейяку Ко., Лтд. (УР) (72) Наото Йонеда, Кимиаки Хауаси, Йоси Сугавара и Чоиси Харигайя (JP) (53) 547.294.07(088.8) (56) The yoarn oi Vitaminology, 14, 1968, р. 331-344. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО

4-AMHHOMACJIHHOA КИСЛОТЫ ИЛИ ЕГО

КАЛВЦИЕВОй HJJH ЛИЗИНОВОЙ C0JJH (57) Изобретение касается производных аминокислот, в частности 4-аминомасляной кислоты или ее солей общей формулы (Х) R C(0)-О-СН,-С(СН )

-СН(СН)-С(О)МН(СН ) -С(0)ОН, где

R — - разветвленный! С>-С4-алкил, которые как обладающие физиологической активностью в части обменных процессов головного мозга при расстройстве его функций могут быть использованы в медицине. Для выявления физиологической активности веществ указанного класса получены новые I реакцией соответствующего оксипроизводного и ангидрида или хлорангидрида соответствующей кислоты. Процесс ведут при 0-20 С в инертном растворителе. При необходимости I могут быть переведены в Са- или ?лизиновую соль. Лучшую активность проявляют

D-изомеры. При R — изо-С -алкил D-кислота имеет т.пл. 82-3 5 C угол вращения при концентрации 1 моль/л в этаноле (м) =+37 . Активность ее

D измеряют хроматографически по снижению уровня гопантеновой кислоты в плазме крови. При дозе 389 ммоль/кг живой массы содержание гопантеновой кислоты через 1ч составляет 32,9+2,7 мг/мл, через 2 ч — 16,4+3,5 мг/мл. 6 табл.

134

Изобретение относится к способу получения новых производных 4-аминомасляной кислоты формулы

I сн, l

HCOOCH -C — CH — COSH(CH> )>COD

Х

СН3 ОН ® где R — линейный или разветвленный

С, -С -алкил или его кальциевых лизиновых солей, проявляющих биологическую активность для улучшения обменных процессов головного мозга и при расстройстве его функций, Целью изобретения является изыскание новых соединений,„ проявляющих более высокую биологическую активность и более длительное действие при введении в кровь и мозг и обладающих более сильным действием для улучшения обменных процессов головного мозга.

Соединения (1) содержат один асимметрический атом углерода в молекуле и, следовательно, имеют два оптических изомера, Изобретение включает все эти изомеры. Из этих иэомеров соединения, у которых асимметрический атом углерода имеет D-конфигурацию, являются особенно предпочтительными для использования в медицине.

Соединения (1) можно использовать в форме свободной кислоты или в форме ее фармацевтически приемлемой соли. Подходящими являются кальциевая соль, лизиновая соль.

В качестве средства для улучшения обмена в головном мозге применяют гопантенат кальция. Предлагаемый способ выполнен на основе того, что при пероральном введении гопантената кальция последний находится в органах тела (например, в плазме кро.ви и в головном мозге) в виде гопантеновой кислоты, и когда повышается уровень гопантеновой кислоты в плазме крови и в головном мозге, повышается и активность для улучшения обменного процесса в головном мозге. Посколь ку соединения (1) показывают наличие более высокого уровня гопантеновой кислоты, чем в случае перорального введения гопантената кальция, соединения (1) являются лучшими в отношение гопантената кальция в качестве средства для улучшения обменных процессов в головном мозге„ Соединения

0582 2 (1) вводят перорально, они гидролизуются в тепле, преобразуясь в гопантеновую кислоту.

Соединения (1) или их фармацевти.) чески приемлемую соль предпочтительно вводят перорально (но так же можно вводить и парентерально) в виде обычных препаратов, например твердых препаратов, таких как таблетки, пилюли, порошки, капсулы или гранулы, и жидких препаратов, такие как растворы, суспензии или эмульсии. Такие препараты можно получить обычным способом, например путем смешения соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли с обычным носителем или разбавителем, таким как карбонат кальция, фосфат кальция, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, лактоза, тальк и стеарат магния.

Доза соединений (1) или их фармацевтически приемлемых солей может

25 изменяться в зависимости от типа заболевания, возраста и веса пациентов, тяжести заболеваний и способа введения препарата, но обычно она составляет 1-20 мг/кг в сутки, предпоч30 тительно 2-10 мг/кг в сутки для перорального введения.

В случае, когда применяются соединения (1) или их фармацевтически приемлемые соли они имеют высокий уровень содержания в крови и головном

З5 мозге, что подтверждается следующими экспериментами. !

Эксперимент 1. Используют крыс

SD мужских особей весом 200 r в воэ40 расте 7 недель, голодавших в течение ночи (одна группа: 4 крысы).Каж дой крысе перорально вводят суспензию (2 мл) испытываемого соединения в растворе (0,5%) карбоксиметилцеллю45 лозы при помощи желудочного зонда (доза испытываемого соединения

389 ш моль/кг, что соответствует

100 мг/кг гопантената кальция) .Через один или два часа после введения пре-50 парата крыс умертвили, перерезав сонные артерии и собрали кровь.

Кровь каждой крысы центрифугируют (2800 об/мин, 15 мин) для отделения плазмы крови„ Концентрацию гопан5Б теновой кислоты в плазме крови (0,1 мл) определяют при помощи газовои хроматографии и масс-спектромет" рии.

1340582

55

Результаты представлены в табл.1.

Эксперимент 2. Используют крыс

SD мужских особей весом 200 г в возрасте 7 недель, голодавших в течение ночи (одна группа: 4 крысы). Каждой крысе при помощи желудочного зонда перорально вводят суспензию (2 мл) испытываемого соединения в 0,5Ж-ном растворе карбокскметилцеллюлозы (доза испытываемого соединения

389,4 смоль/кг, что соответствует

100 мг/кг гопантената кальция). Через два или три часа после введения соединения головной мозг был извлечен и промыт физиологическим раствором. К мозгу прибавляют в 9 раз больший объем воды, смесь подвергают гомогенизации в гомогенизаторе в течение одной минуты при охлаждении льдом и затем центрифугируют со скоростью 10000 об/мин при 4 С в течение одного чао са. Концентрацию гопантеновой

I кислоты во всплывшем слое (1 мл соответствует 0,1 г мозга) определяют при помощи газовой хроматографии и масс-спектрометрии.

Результаты представлены в табл.2.

Испытывались те же соединения, что и в эксперименте 1.

Как видно из вышеприведенных экспериментальных данных, при пероральном введении крысам в дозе

389,4 1омоль/кг соединений изобретения (D-4-(N-(4-изобутироилокси-3,3диметил-2-окси-н-бутирил)-н-масляной кислоты и D-4-(N-(4-изовалерилокси-3,3-диметил-2-окси-н-бутирил) амино -н-масляной кислоты) наблюдается высокий уровень содержаний гопантеновой кислоты в плазме крови, в 1,2-1,9 раз превышающий содержание этой кислоты в плазме крови при введении гопантената кальция, а также наблюдается высокое содержание гопантеновой кислоты в головном мозге, в 1,5-2,2 раза превышающее содержание этой кислоты в головном мозге в случае введения гопантената кальция, Кроме того, соединения (1) изобретения имеют низкую токсичность и, следовательно, высокую безопасность.

Например, соединения изобретения:

D-4-(N-(4-изобутироилокси-3,3-диметил-2 — окси-н-бутирил)амино)-н-масляная кислота и D-4-(N-(4-иэовалерилокси-3,3-диметил-2 — окси-н-бутирил) амино)-н-масляная кислота показывают максимальную толерантность

2000 мг/кг при испытании на мышах (указанную максимальную толерантность определяют путем введения испытываемого соединения мышам и, определяя количество погибших мышей через

48 ч после обработки; максимальная толерантность представляет собой дозу чуть меньшую, чем доза, вызвавшая смерть мышей).

Таким образом, соединения изобретения превращаются в гопантеновую кислоту in vivo после введения их животным и обеспечивают высокую концентрацию гопантеновой кислоты в крови и мозге по сравнению с гопантенатом кальция при высокой безопасности и, следовательно, являются полезными в качестве лекарственных препа20 ратов для улучшения метаболизма головного мозга при расстройстве его функции.

Пример 1. Полугидрат D-4-(N(2,4-диокси-3,3-диметил-н-бутирил) амино)-н-бутирата кальция (5,2 r) растворяют в воде (20 мл) и при перемешивании одновременно по каплям добавляют в смесь 1 н. водный раствор едкого натра (40 мл) и ангидрид изомасляной кислоты (6,4 г) при охлаждении льдом в течение 30 мин, одновременно поддерживая рН смеси 8-9.

После завершения добавления смесь перемешивают при этой же температу35 ре в течение 40 мин.

Реакционную смесь промывают этилацетатом, водный слой подкисляют при помощи 10Õ-ной соляной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Экст40 ракт промывают водой, сушат и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата с н-гексаном и получают D-4-(N-(4-изобутироилокси45 3,3-диметил-2-окси-н-бутирил)амино)н-масляную кислоту (2,3 r, 37,4Х) в виде бесцветных кристаллов, т.пл.

73-75 С.

ИК (нуйол),(см): 3320, 1715, 1610.

Масс-спектрометрия (m/е): 303 (М+), )kg р +37,2 (с=,1, этанол) .

Повторив перекристаллиэацию продукта из смеси этилацетата и изопропилового эфира, получают бесцветные о призмы, т. пл. 82-83, 5 С.

jKg +37 (с=1, этанол), Пример 2. D-4-(N-(4-иэобутироилокси — 3,3 — диметил-2-окси-н-бути45

Пример 16. D-4-(N-(4 гекса

55 ноил-3 3-диметил-2-окси-н-бутирил) амино)-н-масляную кислоту в виде бесцветного вязкого масла, ИК (пленка)ч„ „ (см"): 3350, 1720, 1640.

5 13405 рил)амино)-н-масляную кислоту (1,0 r) растворяют в этаноле (20 мл) и к ней прибавляют гидроокись кальция (О 15 г) и воду (2 мл). Смесь смешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Реакционную смесь профильтровывают для удаления нерастворившихся частиц и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Оста. ток обрабатывают н-гексаном и получают D-4-(N-(4-изобутироилокси-3,3диметил-2-окси-н-бутирил)амино)-нбутират кальция (0,85 г, 80,0X) в виде бесцветного порошка. (<)> +28,3 (c=l, этанол).

Используя методику примера 1, были получены следующие соединения.

Пример 3. D-4-(И-(4-изовалерилокси-3,3-p exzzt-2-окси-н-бутирил) 2 амино)-н-бутират в виде бесцветных призм, т.п. 84-86 С, ИК (нуйол) макс {см j: 3300, 1720, 1610.

Масс-спектрометрия (m/е): 317 (М ), (oLJ +34,1 (с=l, этанол).

Пример 4. D-4-(Б-(4-изовалерилокси-3,3-диметил-2-окси-н-бутирил) амино)-н-бутират кальция в виде бесцветного порошка (K) +26,1 (c=l, 30 этанол).

Пример 5, D-4-(11-(4-изогексаноилокси-3 3-диметил-2-окси-н-бутирил)амино)-н-масляную кислоту в виде бесцветного вязкого масла.

ИК (пленка) ч „ (cM ) 3330, 1720, 35

1610.

Масс-спектрометрия (m/е): 331 (I". ) «faj +31,6 (с=l, этанол) .

Пример 6. D-4-(N-(4-пивалоилокси-3,3-диметил-2-окси-н-бутирил) 40 амино)-н-масляную кислоту в виде бесцветных кристаллов. После перекристаллизации из смеси этилацетата о с н-гексаном, т.п. 79-82 С.

ИК (нуйолЯщ, (см " ): 3350, 1730, 1610.

Масс-спектрометрия (ш/е): 317 (М ).

П р .и м е р 7. D-4-(N-(4-3,3-диметил-н-бутироилокси-3 3-диметил-2- 50 окси-н-бутирил)амино)-н-масляную кислоту в виде бесцветных кристаллов, т.п. 102-104 С.

ИК (нуйол)1ма„с (см ): 3340, 1735, 1715, 1610.

Масс-спектрометрия (m/е): 331 (М ),(g) +32,0 (с= l „этанол) .

П р и и е р 8.:0-4-N-(4-{2-этилн-бутироилокси-З,Ç-диметил-2-окси82 б н-бутирил)амино) н-масляной кислоты (2,3 г, 50,9K) в виде бесцветного вязкого масла.

ИК (пленка)1„,,кс, (см ): 3350, 1730, 1710, 1645.

Масс-спектрометрия (ш/е): 361 (М )(a) +25,9 (c=l, этанол).

Пример 9. Кальций Р-4-(И-(4

2-этил-н-бутироилокси-3,3-диметил-2окси-н-бутирил)амино)-н-бутират, М +24,7 (c=l, этанол).

Пример 10. D-4-(N-(4-ацетокси-З,З-диметил-2-окси-н-бутирил)амино)-н-масляную кислоту в виде бесцветного вязкого масла.

ИК (пленка) „, см : 3350, 1720, 1640.

Масс-спектрометрия (m/е): -275 (М ),t ) „ +33,1 (с=l, этанол).

II р и м е р 11. D-4-(N-(пропионию. окси-3 3-диметил-2-окси-н-бутирил) амино)-н-масляную кислоту в вид» бесцветного вязкого масла.

ИК (пленка)4 (см ): 3350, 1640.

Масс-спектрометрия (m/е): 289

{M ) f

Пример 12. D-4-(N-(4-и-бути роилокси-3 3-диметил-2-окси-н-бутирил)амино)-н-масляную кислоту в виде бесцветного вязкого масла. енка) 4 макс (см ): 3350, 1720, 1640.

Масс-спектрометрия (m/e) 303 (М )(j +30,2 (Çc=l этанол).

Пример 13. D-4-(N-.(4-н-валерилокси-3,3-диметил-2-окси-н-бутирил)амино)-н-масляную кислоту в виде бесцветного вязкого масла.

ИК (пленка)4м,, (cM ): 3350, 1720, 1640.

Масс-спектрометрия (m/е): 317 (M ),(сС), +31,8 (c=l, этанол), Пример 14. L-лизиновую соль

D-4-(N-(4-валерилокси-3,3-диметил-2окси-н-бутирил)амино)-н-масляной кислоты в виде бесцветного порошка, т.пл. 130-133 С, (К) +25,5 (c=l, этанол).

lI р и м е р 15, D-4-{11-(4-валерилокси-3 3-диметил-2-окси-н-бутирил (амйно)-н-бутират кальция в виде бесцветного порошка.

1340582

Масс-спектрометрия (m/е): 331 (M+), (a) +27,6 (с=l, этанол) .

Пример 17. L-лизиновую соль

D-4-(N-(4-н-гексаноилокси-3 3-диме5 тил-2-ок си-н-бутирил) амино )-н-масляной кислоты в виде бесцветного порошка, т.п. 131 †1 С,(ь ) +25,1 (с=0,5, этанол).

Пример 18. D-4-(N (4-н-гепта- 10 ноилокси-3 3-диметил-2-окси-н-бутирил)амино)-н-масляную кислоту в виде бесцветного вязкого масла.

ИК (пленка) 1„,,„ см : 3330, 1720, 1640, 15

Масс-спектрометрия (m/е): 345 (М ),(otal +30,2 (с=l, этанол).

Пример 19. D-4-(N-(4-н-октаноилокси-3 3-диметил-2-окси-н-бутирил)амино)-н-масляную кислоту в ви20 де бесцветного вязкого масла.

ИК (пленка)1„„„ (см ): 3340у 1710, 1640.

Масс-спектроиетрия (m/е): 359 (М ),f )," +27,4 (с=0,5, этанол).

Пример 20. D-4-(N-(4-нонаноилокси-3,3-диметил-2-окси-н-бутирил) амино)-н-масляную кислоту в виде бесцветного вязкого масла °

ИК (пленка) макс (см ): 3330, 1720, 1640.

Масс-спектрометрия (m/е): 373 (M ),t +26,2 (с=l, этанол).

Пример 21, ?-лизиновую соль

D-4-(N-(4-н-нонаноилокси-3,3-диметил-2-окси-н-бутирил)амино)-н-масляной кислоты в виде бесцветного порошка, т.пл, 158-161 С,(eQ +22,9 (с=0,5, этанол).

Эксперимент 3. Были использованы самцы крыс SD весом около 200 г в

40 возрасте 7 недель, голодавшие в течение ночи (одна группа: 4 крысы).

Каждой крысе перорально вводят суспензию (2 мл) испытуемого соединения в 0,5Х-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы с помощью желудочного зонда (доза испытуемого соединения:

389,4 смоль/кг, что соответствует

100 Mr/êã гопаитената кальция). Через полчаса, час или два часа после введения крыс забивают, перерезая целиком каротидные артерии, и собирают их кровь. Кровь каждой крысы центрифугируют (2800 об/мин, 15 мин) для отделения плазмы крови. Концентрацию гопантеновой кислоты в плазме (0,1 мл) измеряют с помощью газовой хроматографии и масс-спектрометрии.

Результаты приведены в табл. 3.

Эксперимент 4. Для эксперимента используют самцов крыс SD весом примерно 200 r в возрасте 7 недель, голодавших в течение ночи (одна группа: 4 крысы). Каждой крысе перорально вводят суспензию (2 мл) испытуемого соединения в 0,5Х-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы с помощью желудочного зонда (доза испытуемого соединения 389,4 мкмоль/кг, что соответствует 100 мг/кг гопантената кальция). Через полчаса, час, два и или три часа после введения мозг извлекают и промывают физиологическим раствором. К нему добавляют девятикратный объем воды и смесь гомогенизируют в гомогенизаторе в течение

1 мин при охлаждении льдом, а затем центрифугируют со скоростью

10000 об/мин при 4 С в течение 1 ч.

Концентрацию Гопантеновой кислоты в сунернатанте (1 мл в пересчете на

0,1 r мозга) измеряют с помощью газовой хроматографии и масс-спектроскопии. Испытуемые соединения те же, что и в эксперименте l.

Результаты приведены в табл. 4.

Пример 22. 308 г кальция

D-4-(N-(2,4-дигидрокси-3 3-диметилн-бутирил)амино)-н-бутират гемигидрата суспендируют 2,4 л тетрагидрофурана и к смеси добавляют 59 г концентрированной соляной кислоты при

8-10 С. Смесь перемешивают при той о же температуре в течение 30 мин. К смеси добавляют 153 г изобутирилхлорида и перемешивают ее при комнат-. ной температуре в течение 2,75 ч. К реакционной смеси добавляют 2 л этилацетата и смесь промывают 2 л воды 3 раза, а затем промывают 1 л раствора хлорида натрия. Раствор в этилацетате высушивают и концентрируют при,пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток промывают н-гексаном и кристаллизуют в смеси 350 мл этилацетата и 350 мл н-гексана. Кристаллы собирают фильтрованием. Эти кристаллы растворяют в 430 мл этилацетата при нагревании и к ним при перемешивании добавляют

325 мл н-гексана. Кристаллический осадок собирают фильтрованием. Получают 159 r D-4-(N-(4-изобутироилокси-3,3-диметил-2-гидрокси-н-бутирил) амино)-н-бутировую кислоту в виде

40582

RC00H, Т а б л и ц а 1

Соединение

Через час после введения препарата

Через два часа после введения препарата

16,4+3,5

32,912,7

37,3 1,8

21,3+1,8

Контрольное

14,2 1,6

19,4+1,9

9 13 бесцветных кристаллов. Выход 43,7%, Физико-химические свойства этого про дукта идентичны продукту, полученному в примере 1.

Пример 23. 5,2 r кальций

D-4-(N-(2,4-дигидрокси-3,3-диметилн-бутирил(амино) -н-бутират гемигидрата растворяют в 20 мп воды и к этому раствору одновременно добавляют 30 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия и 7,4 r изовалерилхлорида при охлаждении льдом и перемешивании в течение 30 мин, при этом рН раствора поддерживают при 8-9 ° По окон.— чании добавления смесь перемешивают при той же температуре 40 мин. Смесь промывают этилацетатом и водный слой подкисляют 10Х-ной соляной кислотой.

Водную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток перекристаллизуют из смеси этилацетата и н-гексана. Получают 1,9 D-4-(N-изовалерилокси-3,3диметил-2-гидрокси-н-бутирил)амино)н-бутировой кислоты в виде бесцветных кристаллов. Выход 29,6Х, т.пл.

84-86 С.

ИК (нуйол) „„ „ (см ): 3300, 1720, 1610, Масс-спектрометрия (m/e): 317 (М )

Ф (< J +34, l (c= l, этанол) .

Соединения (1) согласно изобретению имеют максимальную толерантность примерно 2000 мг/кг и ЛД,, гопантената кальция составляет 1,80 г/кг (т.е. 1800 мг/кг) °

Таким образом, токсичность соединений (1) аналогична контрольному соединению (гопантенату кальция).

Однако, как следует из данных сравнительного испытания, соединения (1) согласно изобретению показывают более высокий уровень гопантеновой кислоты в мозгу и в плазме крови и сохраняют свою активность в течение большего времени по сравнению с контролем. Таким образом, соединения (1) согласно изобретению имеют преимущество по сравнению с контрольным в качестве средства для улучшения мозгового обмена вещества и более сложных расстройств мозговых функций.

Формула изобретения

Способ получения производного

4-аминомасляной кислоты общей формулы

C)H3

К СООСН С вЂ” СН СОМН(СН2) 3(-(ЗИ

I НЗ OH где R — линейный или разветвленный

С < -С8-алкил, или его кальциевой или лизиновой соли, отличающийся тем, что производное 4-аминомасляной кислоты общей формулы

СН

НОСК;С (H CONH(CHg)3COOH сн, он подвергают взаимодействию с ангидридом или хлорангидридом карбоновой кислоты общей формулы где R имеет указанны значения, о при температуре от 0 С до комнатной температуры, и, в случае необходимости, полученный при этом целевой продукт переводят в eIo кальциевую или лизиновую соль.

Содержание гопантеновой кислоты в плазме крови, 3 иг/мл (среднее + стандартное отклонение) г0 П р и м е ч а н и е. Соединение

1 — D-4-(N-(4-изобутироилокси-3,3-ди метил-2-окси-н-бутирил)амино)-н-масляная кислота.

Соединение 2-D-4-(-N-(4-изовалерилокси-3,3-диметил-2-окси-н-бутирил) амино)-н-масляная кислота, Контрольное — Р-4-(N-(2,4-диокси-3,3диметил-н-бутирил)амино)-н-бутират кальция (гопантенат кальция).

1340582

Таблица 2

:Соединение

Содержание гопантеновой кислоты в головном мозге рг/г (среднее стандартное отклонение) Через три часа после введения препарата

Через два часа после введения препарата

1,57+0,25

1,42+0,32

-;0,63+0, 13

0 56+0 07

Контрольное 0,70 0,11

0,37+0,07

Т а б л и ц а 3

Уровень гопантеновой кислоты в плазме крови, мкг/мл

Испытуемое соединение

Время, ч, после введения

0 5

Среднее С.О. (относительная величина)

+ ф+ (сн,), сн-, 16,4 3,5 (1,2) 38,7+2,5 (5,0) 32,9+2,7 (1,7) 37,3+1,8 (1,9) (сн,),снсн,34 025 1 (4,4) 21,3т1,8 (1,5) Контрольное

14,2+ 1,6 (1,O) 19,4+1,9 (1,0) 7,7+2, I (1,0) Относительная величина

Уровень гопантеновой кислоты (среднее + С.О. ) в плазме крови в контрольной группе

Ф

Кальция D-4-(N-(2,4-дигидроокси-3,3-диметил н-бутирил) амино)-н-бутират.

%%

Относительные величины рассчитаны по следующей формуле.

Уровень гопантеновой кислоты (среднее йС.О.) в плазме крови в группе животных, которым вводят испытуемое соединение

1340582

Т а б л и ц а 4

Уровень гопантеновой кислоты в мозге, мкг/мл

Испытуемое соединение

Время, ч, после введения

Т Г

0 5

Среднее + С.О. (относительная величина) (сн ) сн1,24+0, l 2 (2,3)

Р ! 5010,10 (2,7) 1,57+0,25 (2,2) 0,62+ 0, 13 (1,7) 1,05+0,!5 (17,5) (сн,), снсн, 1,42+0,, 32 (2,0) 0,78+0,06 (1 3, 0 ) 0,56+0, 07 (1,5) +

Контрольное

0,55+0,09 0,70i0,11 (1,O) (l,0}

Оэ06+Оэ05 (1,0) 0,37+0,07 (l,0) Относительная

Уровень гопантеновой кислоты (среднее 1С.О.) в мозгу животных контрольной группы величина

)(То же, что в табл. 1.

Относительная величина вычисляется по следующей формуле, Уровень гопантеновой кислоты (среднее 1С.О.) в мозгу у животных, которым вводили испытуемое соединение

16!

5 ) 340582

Т аблица 5

Таблица 6

Испытуемое соединение

Содержание гопантеновой кислоты 5 .в плазме крови (относительное содержание) Содержание гопан" теновой кислоты в

Испытуемое соединение головном мозге (относительное содержание) ф+! н-с„н

1,8

3,7 (сн ) сн

17,5 (сн ) сн

5,0

8,3 н-с,н

15 (CH ) СНСН (сн,),снсн, 4,4

13,0

Н-С Н -(а1,-лизино5 «1 вая соль) 4,2

Н-С Н,„ (м-лизиновая соль)

20 н-с,н„, 11,4

3, 1 (сн,), сн(сн, ), 4,9

4,4 (С н ),СН (1/2 Са соль ) н-с н, 3,0

2,2

Н-С Н „1 (<->»HHo>« соль ) н-с,н„

6,0

Н-C Н, (-лизиновая соль ) 2,8

Контрольное

МФ

1,0

Кальция D-4-(Н-(2,4-дигидрокси30

3,3-диметил-н-бутирил)амино)-н-бутират.

Контрольное

1,0

Содержание гопантеновой кислоты в головном мозге (среднее 1 стандартное отклонение) испытуемом соединении

Кальций D-4-(N-(2, 4-диокси-3, 3-диметил-н-бутил)амино)-н-бутират.

Содержание гопантено- 35 вой кислоты в плазме крови в испытуемом соединении (среднее

+стандартное отклонение)

Относительное содержание Содержание гопантеновой кислоты в плазме крови в контроле (среднее стандартное 45 отклонение) ММ

Относительное = содержание

Содержание гопантеновой кислоты в головном мозге (среднее + стандартное отклонение) в контрольном соединении.

Составитель Н.Гозалова

Редактор Г.Волкова Техред Л.Сердюкова Корректор Е.Рошко

Заказ 4355/58

Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие,. r. Ужгород, ул. Проектная, 4.