Способ получения производных карбациклина

 

Изобретение относится к области простагландийов,, в частности к получению производных карбациклина формулы 1 « р:; сн-СН2-0-СН2 .-СООН . A-W-D-E-PI где R - метил; R оксигруппа; А - СН СН-группа; W - оксиметиленовая группа; D - СНВ-СН -группа; В - низший апкил, Е - СнС-группа, Обладающих гипотензивной, а также тормозящей агрегацию тромбоцитов активностью . Цель - разработка способа получения новых более активных соединений . Получение целевых продуктов ведут этерификацией соединения формулы I, где вместо группы - -CHj-0-СНг-СООН присутствует , а RI, А, W, D и Е - имеют указанные значения, и свободные оксигруппы защищены в виде тетрагидропираннлоксигрупп. Процесс проводят в присутствии основания производным хлоруксусной кислоты формулы Cl-CH -COORj, где Rj - катион щелочного металла, с последующим переводом защищенных ОН-групп в свободные и выделением целевых продуктов. i 0 05

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTY

А — Ж вЂ” D-Š— R

ГОСУДА СТВЕННЫЙ КОМИТЕТ CCCP

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3363101/23-04

{22) 10.12.81 (31) P 3048906.6 (32) 19,12.80 (33) DE

{46) 15.01.88. Бюл. В 2 (71) Шеринг АГ (DE) (72) Вернер Скубалла, Бернд Радюхель, Норберт Шварц, Хельмут Форбрюгген (0Е), Хорхе Казальс-Штенцель (ES), Эккехард Шиллингер и Михаель Гарольд

Таун (СВ) (53) 547.514.71.07(088.8) (56) N.À.Nelson - Nomenclature of

Prostacyclines J.Med.Chem, 17,911 (1974).

Бюлер К. Пирсон Д. Органические синтезы. М.: Мир, 1973, с.288. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

КАР БАЦИКЛИНА (57) Изобретение относится к области простагландинов,, в частности к получению производных карбациклина формулы I,.SU „„1367856 А 3

R CH-CH -О-СН -СООН .

2 2 где R, - метил; R — оксигруппа;

А — СН=СН-группа; И вЂ” оксиметиленовая группа; D — - СНВ-СН -группа; В— низший алкил, Š— С=С-группа, обладающих гипотензивной, а также тормозящей агрегацию тромбоцитов активностью. Цель — разработка способа получения новых более активных соединений. Получение целевых продуктов ведут этерификацией соединения формулы I где вместо группы-СН -О-СН -СООН присутствует СН ОН, а R.„; R<, А, W, D и Š— имеют указанные значения, и свободные оксигруппы защищены в виде тетрагидропиранилоксигрупп. Процесс проводят в присутствии основания производнь|м хлоруксусной кислоты формулы

Cl-CÍ -C00R, где R3 — катион щелочного металла, с последующим переводом защищенных ОН-групп в свободные и выделением целевых продуктов.

1 1 )

Изобретение относится к способу получения новых производных класса карбациклинов общей формулы I:

СН2-СО0Н

О (СН2

CH где R„ — метильная группа;

К вЂ” оксигруппа;

А — -СН=СН вЂ” группа; — оксиметиленовая группа;

D — CHB-СН -группа, где В— низший алкил;

Š— -С:-С-группа, обладающих улучшенными фармакологическими свойствами — гипотензивными, а также тормозящими агрегацию тромбоцитов — в сравнении с природными . простагландинами ряда Е.

Цель изобретения — получение новых производных простагландина, обла.дающих преимуществами в фармакологическом отношении перед. природными простагландинами.

Пример 1. (5Е)-(16RS)-16-Метил-3-окса-18,18,19,19-тетрадегидроба-карбапростагландин-lg.

К раствору 530 мг 2- (Е)-(IS, 5S,6R,7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((1 .)-(3S, 4RS)-4-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окт-1-ен-6инил)-бицикло (3..3. 0) октан-3-илиден). этанола- . в 3 мл тетрагидрофурана прибавляют при 10 С 0,77 мл 1,52 M раствора бутиллития в гексане, смесь перемешивают в течение 5 мин, смешивают затем с 3 л диметилформамида и

4 мл диметилсульфоксида, после чего к смеси прибавляют 225 мг литиевой соли хлоруксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение

24 ч при комнатной температуре, выливают ее в воду со льдом, производят подкисление 1ОЯ-ным раствором лимонной кислоты, смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, органический раствор промывают один раз насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сернокислым магнием и упаривают

67856

55 в смеси гексана и дизтилового эфира (3:2) и раствор фильтруют через сили20

50 в вакууме. После хроматографии полученного остатка на силикагеле .элюирующее средство — смесь этилового эфира уксусной кислоты и изопропилового спирта 8:2).

Получают 290 мг 11 15-бис-тетра- гидропиранилового эфира (5E) †(16RS)—

16-метил-3-окса-18,18,19,19-.тетрагидро-ба-карбапростагландина-1 ..

Для отщепления защитных групп 290 мг бис-тетрагидропиранилового эфира перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре с 28 мл смеси, состоящей из уксусной кислоты, воды и тетрагидрофурана (65:35:10), и непосредственно после этого смесь упаривают в вакууме, Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент — смесь этилового эфира уксусной кислоты и уксусной кислоты 99:1). В результате получают 105 мг целевого соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.

Исходный материал, примененный для синтеза целевого соединения по примеру 1, получают следующим образом.

Iа. 2- ((Е)-(IS, 5S, 6R,7К)-7-(Тетрагидропиран-2-илокси)-6- f(E) †(3S, 4RS)-4-метил-3-(тетрагидропиран-2илокси)-окт-1-ен-6-инил)-бицикло (3.3.0) октан-3-илиден1-этанол-l.

К раствору 4,0 г триэтилового эфира фосфоноуксусной кислоты в 80 мл тетрагидрофурана при 0 С прибавляют

1,73 г трет-бутилата калия, смесь перемешивают в течение 10 мин, смешивают с раствором 4,45 r (IR,5S,6R, 7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси )-6.— ((Е) †(ЗS,4RS)-4-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окт-1-ен-6-инил)-бицикло (3.3.0)-октанона-3 в 45 мл толуола и затем перемешивают смесь в течение 20 ч при комнатной температуре. Непосредственно после этого смесь разбавляют 600 мл диэтилового эфира, производят экстрагирование один раз водой и один раз 20%-ным раствором гидроокиси натрия, органический раствор промывают водой до нейтральной реакции промывных вод, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. Остаток растворяют кагель. В результате получают 3,7 г. .ненасыщенного сложного эфира в виде бесцветного маслообразного вещества.

13

1 последовательно экстрагируют 5 .— ным раствором серной кислоты, водой, 5 »ным раствором кислого углекислого натрия, промывают водой до нейтральной реакции промывных вод, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. Полученный остаток кристаллизуют из смеси гексана и диэтилового эфира. В результате получают 80 г тозилата (т.пл.43 С).

К суспензии 8,7 г гидрида натрия (55 -ная суспензия в масле) прибавляют 34 r метилмалонового эфира и смесь в течение 4 ч нагревают при температуре ее кипения с обратным холодильником, Непосредственно после этого к смеси прибавляют при комнатной температуре 35 г 1-тозилокси-3пентина и 130 мл ДИЭ, после чего нагревают в течение 8 ч при температуре ее кипения с обратным холодильником.

Затем смесь нейтрализуют уксусной кислотой, смешивают со 130 мл воды, производят экстрагирование диэтиловым эфиром, три раза промывают органический раствор водой, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. Остаток подвергают очистке с помощью перегонки в вакууме при

12 мм рт,ст. При 150-156 С перегоняют 24 r алкилированного метилмалонового эфира, который нагревают в

160 мл диметилсульфоксида и 1,5 мл воды в течение 6 ч с 7,5 г хлористого лития при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником. Непосредственно после этого реакционную смесь выливают в 400 г воды со льдом, производят экстрагирование диэтиловым эфиром, органический раствор промывают в два раза водой, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. После перегонки остатка при 92 С и 12 мм рт.ст. получают 14 г этилового эфира 2-метилгептиновой-5 кислоты в виде бесцветной жидкости.

К раствору 18,6 диметилового эфира метанфосфоновой кислоты в 280 мл тетрагидрофурана прибавляют по каплям при температуре -70 С 73 мл

1,7 N раствора бутиллития в гексане.

Смесь перемешивают в течение 15 мин и затем к ней медленно прибавляют раствор 10,5 г этилового эфира 2-метилгептиновой-5 кислоты в 48 мл тетрагидрофурана. Реакционную массу перемешивают в течение 4 ч при -70 С, 67856 8 нейтрализуют уксусной кислотой и упаривают в вакууме. После перегонки остатка в вакууме при 0,6 мм рт.ст. и 130 С получают 10,8 г целевого сое5 динения в виде бесцветной жидкости.

5 b. (1R,5S,6R,7R)-3,3-Этилендиок си-7-бензоилокси-б- ((E)-(3$„42$)-3окси-4-метилнон-1-ен-7-инил)-бицик-. ло-(3.3.0) октан.

По аналогии с описанным в примере

За из 12,2 r (1R,5$,6R,7R)-3,3-этилендиокси-7-бензоилокси-6-формилбицикло (3.3.0)-октана и 11 9 г фосфоната, полученного в соответствии с примером 5а, получают 14,5 r ненасыщенного кетона, который посредством восстановления с применением 8,2 r боргидрида натрия переводят в целевое соединение (выход 5,3 г).

ИК-спектр, см : 3600, 3410, 2940, 1712, 1602, 1588, 1277, 970, 948.

5с. (1R,5S,6R,7R)-7-(Тетрагидро25 пиран-2-илокси)-6 ((Е) †(3$,4RS)-3(тетрагидропиран-2-илокси)-4-метилнон-1-ен-,7-инил1-бицикло (3.3.0) октанон-З. .

По аналогии с описанным в примере

30 3b из 5 3 r Ы-спирта, полученного в соответствии с примером 5b получают

5,4 г бис-тетрагидропиранилового эфира в виде маслообразного вещества.

ИК-спектр, см : 2963, 2866, 1737, 968.

5 d. 2- (Е)-(1$,5S,6R,7 )-7-(Тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((Е) †(3$, 4RS)-4-метил-3-(тетрагидропиран-2илокси)-нон-1-ен-7-инил)-бицикло

40 (3.3.0)октан-3-илиден)-этанол-1.

По аналогии с примером 1а из 5,3 г кетона, полученного в соответствии с примером 5 с, после разделения изомеров с помощью хроматографии полу45 чают в виде неполярного соединения

1, 4 r 2- f(Z) - (1 $, 5 S, 6R, 7R) -7- (те трагидропиран-2-илокси) -6- ((E) — (3 $, 4RS)"

4-метил-3" (тетрагидропиран-2-илокси)— нон-1-ен-7-инил j -бицикло (3 . 3, О) октан-3-илиден)-этанола-1 и 2,9 r целевого соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.

ИК-спектр, см ": 2610, 3400, 2940, 2862, 1600, 970.

Пример 6. (5Z) †(16RS)-16,20Диметил-3-окса-19,19,20,20-тетрадегидро-ба-карбапростагландич-1 .

По аналогии с описанным в примере

1 из 810 мг аллилового спирта, полу9 13 ченного в соответствии с примером.

5 d и имеющего Z-конфигурацию, получают 180 мг целевого соединения в виде бесцветного маслообразного вещества, ИК-спектр, см- : 3430 (широкая), 2030, 1721, 1600, 1425, 968.

Пример 7. (5Е)-(15RS)-15-метил-З-окса-18,18,1 9,19-тетрадегидро6а-карбапростагландин-lz .

По аналогии с описанйым в примере

1 из 0,45 r 2- ((Е)-(1$,5S,6R,7R)-7(тетрагидропиран-2-илокси)"6-((E)(3RS)-3-метил-3-(тетрагидропиран-2илокси)-окт-1-ен-6-инил1-бицикло(3.3.0) октан-3-илиденf-зтанола-1 и

210 мг литиевой соли хлоруксусной кислоты получают 270 мг 11,15-бистетрагидропиранилового эфира (5E)(15RS)-15-метил-3-окса-18,18,19,19тетрадегидро-ба-карбапростагландина-1 . После отщепления защитных

2 групп получают 108 мг целевого соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.

ИК-спектр, см-"; 3410 (широкая), 2945, 1720, 1600, 968.

Исходный материал, примененный для синтеза целевого соединения . по примеру 7„получают следующим способом.

7а. 2- j(E) †(1S,5S,6R,7R)-7-(Тетрагидропиран-2-илокси)-6-((Е) †(ÇRS)—

3-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)экт-l-ен-6-инил)-бицикло (3.3.0) октан-Ç-илиден -этанол-l.

По аналогии с описанным в примере

la из 1,7 г (1R, 58,6R,7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((E)-(ЗКБ)-3метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)— окт-1-ен-6-инил)-бицикло (3.3,0)-октанона-3 после разделения изомеров с помощью хроматографии получают в виде неполярного соединения 320 мг

2-((Z)-(: IS,5S,6R,7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((Е)-(ЗЯБ)-3-метил3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окт-1ен-6-инил)-бицикло (3.3,0)октан-З eHII-этанола-1 и 950 мг целевого соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.

ИК-спектр, см : 3600, 3400, 2945, 2865, 1600, 970.

Пример 8. (5E)-3-Окса-18,189

19,19-тетрагидро-ба-карбапростагландин-lq .

По аналогии с описанным в примере

1 из 0,92 г 2- ((Е)-(18,58,6R,7R)-767856 10 (тетрагидропиран-2-илокси) -6- ((E) -3(тетрагидропиран-2-илокси)-окт-1-ен6-инил1-бицикло (3.3..0)-октан-З-или5 ден -этанола-1 и 430 мг литиевой соли хлоруксусной кислоты получают

510 мг 11,15-бис-тетрагидропиранилового эфира (5Е)-З-окса-18,18,19,19тетрадегидро-ба-карбапростагланди--.—

lp на-1 . В результате последующего отщепления защитных групп получают 245 мг целевого соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.

ИК-спектр, см : 3400 (широкая), )5 2225, 1722, 1600, 972, Исходный материал, примененный для синтеза целевого соединения получают

1 следующим способом.

8а. 2 ((Е) †(1Б,58,6R,7R)-7-(ТетраZp гидропиран-2-илокси)-6- ((Е)-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окт-1-ен-6- . инил)-бицикло (3.3.0)-октан-З-илиден -этанол-l.

Т1о аналогии с описанным в примере

25 la из 3,35 г (1R, 5S, 6R,7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6-(Е)-3-тетрагидропиран-2-илокси)-окт-1-ен-6-инилбицикло(3.3.0)октанона-3 после разделения изомеров с помощью хромато-. графии получают в виде неполярного соединения 820 мг 2 ((Z) - (1 S, 5 S, 6R, 7R)7- (тетрагидропиран-2-илокси) -6- ((Е) —

3- (тетрагидропиран-2-илокси)-окт-.lен-6-инил)-бицикло- (3 . 3 . О) октан-335 илиден-этанола-1 и 1 9 г целевого

Э соединения с виде бесцветного маслообразного вещества.

ИК-спектр, см : 3600, 3405, 2943, 2865, 1600, 968.

4р Пример 9, (5Е) †(16RS)-16,,19Диметил-З-окса-18,19-дидегидро-бакарбапростагландин-1 .

TIo аналогии с описанным в примере

1 из 0,97 г 2- ((Е) †(1S, 5S,6R,7R)-7- .

48 (тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((1Е)— (38,4RS)-4,7-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окт-l,б-диенил1-бицикло (3.3.0) октан-3-илиден -этанола-1 и 450 мг литиевой соли хлоруксу— сной кислоты получают 490 мг 11,15бис-тетрагидропиранилового эфира (5Е) †(16 S) — 16,19-диметил-З-окса18,19-дидегидро-ба-карбапростагландина — 1 . В результате последующего, отщепления защитных групп получают

160 мг целевого соединения в виде маслообразного вещества.

ИК-спектр, см : 3410 (широкая), 2925, 1720, 1600, 965.

1367856

45, 50

ИК-спектр, см- : 2945, 2870, 1700, 1655, 970.

1,2 r литийалюминийгидрида порциями прибавляют при 0 С к перемешиваемому- раствору 3,9 r сложного эфира, полученного в соответствии с описанным вьппе, в 130 мл диэтилового эфира, после чего смесь перемешивают в течение 30 мин при О C. Избыточное количество реагента разрушают посредством прибавления по каплям этилового эфира уксусной кислоты, затем прибавляют 6 мл воды, смесь перемешивают в течение 2 ч при 20 С, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент-смесь диэтилового эфира и гексана 3:2).

Получают в виде неполярного соединения 1,05 r 2-((Е)-(IS,5S,6R,7R)—

7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- г(Е)— (3$,4R,S)-4-метил-3-(тетрагидропиран2-илокси)-окт-1 åн-6-инил)-бицикло (3:,3.0) октан-3-илиден -этанола-1и 2,2 г целевого соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.

ИК-спектр, см : 3605, 3450, 2940, 2865, 1600, 970.

Пример 2. (5Z) †(16RS) — 16-Метил †-окса †, 18,19,)9 †тетрадегидро-"

6а-г;-арбапростагландин-1п .

По аналогии с описанным в примере

1 из 490 мг аллилового спирта, полученного в соответствии с описанным в примере lа и имеющего Е-конфигурацию, получают 85 мг целевого соединения в виде бесцветного маслообраэного вещес ва.

ИК-спектр (СНС1 ), см : 3340 (широкая), 2920, 1/722, 1600, 1420, 966.

Пример 3. (5E)-(16RS)-16,2ОДиметил-Ç-окса-18,18,!9,19-тетрадегидро-ба-карбапростагландин-l,.

По аналогии с описанным в примере

1 из 0,5 г 2-1(Е)-(IS,5S,6К,7Я)-7(тетрагидропиран-2-илокси) -6 ((Е)— (38,4RS) -4-метил-3- (тетрагидропиран2-илокси)-нон-I-ен-б-.инил)-бицикло (3 ° 3.0) октан-3-илиден -этанола-1 и

220 мг литиевой соли хлоруксусной кислоты получают. 260 мг 11,15-бистетрагидропиранилового эфира (5E)— (16RS)-16,2О-диметил-3-окса-18,18, 19,19-тетрагидро-ба-карбапростагландина-1, После отщепления защитных групп получают 90 мг целевого соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.

ИК-спектр, см — : 3400 (широкая), 2920, 1721, 1600, 1420, 966.

Исходный материал, примененньгй для синтеза целевого соединения I!о примеру 3, получали следу !. .!:! образом.

3а. (1R,5S,6R,7R)-3,3-этилендиокси-7-бензоилокси-6-((Е) †(ÇS,4RS)-3окси-4-метилен-1-ен-6-инил}-бицикло (3.З,0) октан.

К суспензии 1,4Ь г гидрида натрия (55X-ная суспензия в масле} в 130 мл диметоксиэтана (ДМЭ) при 0 С прибавляют по каплям раствор 9,02 r диметилового эфира 3-метил-2-оксо-окт-5инилфосфоновой кислоты в 67 мл ДМЭ, после чего реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при О С. Непосредственно после этого при -20 С производят смешение с раствором 9,4 г (IВ.р5S96Ву7R) Зу3 этилендиокси-7бензоилокси-б-формилбицикло-(3.3.0)октана в 130 мл ДМЭ, реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч

0 при -20 С, после чего ее выливают в

600 мл насыщенного раствора хлористого аммония и три раза производят экстрагирование диэтиловым эфиром. Ор, ганический раствор промывают водой до нейтральной реакции промывных вод, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле (элюент— смесь диэтилового эфира и гексана

1:1) получают 9,1 r с,p-ненасыщенного кетона в виде маслообразного вещества.

К раствору 9,1 г кетона в 300 мл метилового спирта при -40 С порциями прибавляют 5,2 г боргидрида натрия, после чего реакционную смесь перемешггвают в течение 1 ч при -40 С. Непосредственно после этого смесь разбавляют диэтиловым эфиром, производят промывку водой до нейтральной реакции промывных вод, сушат органический раствор над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. В результате хроматографии на заполненной силикагелем колонке (элюент— ! смесь диэтилового эфира и гексана

7:3} получают сначала 3,9 r целевого соединения (PG-номенклатура:15Ы-окси), а также в зиде полярного компонента 3,2 г иэомерного 15,ь -окси-соединения.

5 13

ИК-спектр1 см : 3600, 3400 (широкая), 2942, 1711, 1603, 1588, 127.6,,968, 947.

3b. (1R,5Б,6R,7R)-7-(Тетрагидропиран-2-илокси) вЂ,6-((Е)-(38,4КБ)-3(тетрагидропиран-2-илокси)-4-метилíîí-I åí-6-инил1-бицикло. (3.3.0) октанон-3, Смесь,, состоящую из 3,6 г 4-спирта, полученного в соответствии с описанным в примере За, и 1,4 г углекислого калия в 120 мл метилового спирта, перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Непосредственно после этого смесь упаривают в вакууме, остаток разбавляют эфиром и раствор промывают насыщенным раствором хлористого натрия. Затем раствор сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме.Полученный после упаривания остаток в течение 16 ч перемешивают при комнатной температуре с 75 мл смеси, сссгоящей из уксусной кислоты, воды и те трагидрофурана (65:35:10), и непосредственно после этого производят упаривание в вакууме. После фильтрования остатка через силикагель (элюенr — - смесь этилового эфира уксусной кислоты и гексана 7:3) получают 2,2 г кетона в виде маслообразного вещества.

Раствор, состоящий из 2,2 г кетона, 2,4 мл дигидропирана, 23 мг паратолуолсульфокислоты и 75 мл хлористого метилена, перемешивают в течение

30 мин при 0 С. Непосредственно по— ле этого смесь разбавляют диэти .авым эфиром, производят экстрагироьание разбавленным раствором кислого угле- кислого натрия, органический раствор промывают водой до нейтральной реакции промывных вод, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. В результате получают 3,4 г бис-тетрагидропиранилового эфира,который применяют без дополнительной очистки.

ИК-спектр, см : 2960, 2865, 1738, 970.

Зс. 2- (Е)-(IS,5S,6R,7R)-7-(Тетрагидропиран-2-илокси) -6- ((E) — (3 S, 4RS) -4-метил-3-(тетрагидропиран-2илокси)-нэн-1-ен-6-инил1-бицикло (3.3,0) о:ктан-З-илиден)-этанол-l.

По аналогии с описанным в примере la из 3,3 r полученного в соответствии " примером 3 кетона после

67856

55 разделения изомеров с помощью хроматографии получают в виде неполярного соединения 720 мг 2- ((Z) †(1$,58,6R, 7R)-7-(тетрагидропиран-2-,илокси)-6Г(Е) †(ÇS,4RS)-4-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-нон-1-ен-6-инил)-бицикло (3.3,0) октан-3-илиден}-этанола-1 и !,6 r целевого соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.

ИК-спектр, см . 3600, 3430, 2942, 2863, 1600, 972.

Пример 4. (5Z)-(16RS)-16,20Диме тил-Ç-окса-18, 18, 1 9, 1 9-тетрадегидро-ба-карбапростагландин-1 ., По аналогии с описанным в примере

1 из 0,65 г аллилового спирта, полученного в соответствии с примером 3с и имеющего Z-конфигурацию, получают

120 мг целевого соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.

ИК-спектр, см . 3320 (широкая), 2925, 1720, 1600, 1420, 968.

Пример 5. (5E)-(16RS)-16,20Диметил-Ç-окса-19, 19, 20, 20-тетрагидро-ба-карбапростагландин-1 °

По аналогии с описанным в примере

1 из 0,75 r 2- ((E) — (1$, 5S, 6К, 7Ч)-7(тетрагидропиран-2-илокси) -6- ((Е)— (3 S, 4RS) -4-метил-3- (тетрагидропиран2-илок си) -нон-1-ен-7-инил j-6 ицикло (3.3, О) октан-3-илиден )-этанола-1 и

330 мг литиевой соли хлоруксусной кислоты получают 420 мг ll 15-бистетрагидропиранилового эфира (5Е)(16RS)-16,20-диметил-3-окса-19,19, 20,20-тетрадегидро-ба-карбапростагландина-1 . После отщепления защитных групп получают 180 мг целевого соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.

ИК-спектр, см : 3410 (широкая, 2925, 1722, 1601, 1420, 965.

Исходный материал, примененный для синтеза целевого соединения по примеру 5, получают следующ м сно собом.

5à. Диметиловый эфир 3-метил-2оксоокт-8-инилфосфорной кислоты.

К раствору 40 г 3-пентинола-1 в

240 мл пиридина прибавляют 109 r хлорангидрида пара-толуолсульфокислоты и реакционную смесь перемеши-. вают в течение 48 ч при 0 С. Непосредственно после этого к смеси прибавляют 30 мл воды, смесь перемешивают в течение 2 ч и затем разбавляют диэтиловым эфиром. После этого смесь

1367856!

Исходный материал, примененный для синтеза целевого соединения по примеру 9,получают следующим способом, 9а. (IR,5S,6R,7R)-3,3-3тилендиокси-?-бензоилокси-6- E(IE)-(ÇS, 4RS)-3-окси-4,7-дичетил-окт-1,6-диенил)-бицикло (3.3..0) октан.

По аналогии с описанным в примере

За из 6,5 r (IR, 5S, 6R, 7R)-3,3этилендиокси-7-бензоилокси-6-формилбицикло (3.3.0) октана и 6 г диметилового эфира 2-оксо-3,6-диметилгепт-5-енилфосфоновой кислоты получают 6,3 г ненасыщенного кетона, который посредством восстановления с применением 4 г боргидрида натрия переводят в целевое соединение (выход 2,7 r).

ИК-спектр, см- : 3600, 3420, 2945, 1713, 1602, 1587, 1278, 972, 948.

9b. (IR, 5S, 6R,7R)-?-(Тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((IЕ) †(3S,4RS)—

-4,7-диметил-3-(тетрагидропиран-2илокси)-окт-1,6-диенил)-бицикло (3.3..0)октанон-3.

По аналогии с описанным в примере

ЗЬ из 2,7 г Ы-спирта, полученного в соответствии с примером 9а, получают

2,6 г целевого соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.

ИК-спектр, см-": 2965» 2865, 1738, 965.

9 с. 2 ((E)-(IS,5S,6R,7R)-7-(Тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((IЕ) †(ЗS, 4RS)-4,7-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окт-1,6-диенил)-бицикло (3.3.0) октан-3-илиден 1-этанол-1.

По аналогии с описанным в примере Iа из 2,6 r кетона, полученного в соответствии с примером 9 Ь» после разделения изомеров с помощью хроматографии получают в виде неполярного соединения 0,65 г 2 ((Z) †(IS,5S,6R, 7К)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-65(IЕ)-(ЗS,4RS)-4,7-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окт-!,6-диенил) бицикло-(3.3,0)-октан-3-илиден -этанола-1 и 1,4 r целевого соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.

ИК-спектр, см : 3600, 3400 (широкая), 2945, 2860, 1600, 968.

Пример 10. Метиловый эфир (5E)-(16RS)-16-метил-3-окса-18,18, 19,19-тетрадегидро-ба-карбапростагландина-1 .

1О

Раствор 150 мг кислоты, полученЪ ной в соответствии с примером 1, в

10 мл хлористого метилену емеш1ьэают по каплям при О С с эЛи:,рг «»: рэе "E30o ром диазометана до та:; пе р, c ка р:.i ....твог не станет желтым, Посла упа!чю:-нiIÿ расвора в вакууме по.мучению!: с.от=1-ок фильтруют через силикагель, применяя в качестве элюирующего средства смесь хлористого метилена и изопропилового спирта (95:5), в результате чего получают 120 г метилового эфира в виде бесцветного маслообразного вещества.

ИК-спектр, см- : 3600, 3400, 2960, 1740, 1600, 972.

Пример 11. Карбоксиамид (5E) †(16RS)-16-метил-3-окса-18,18, 19,19-тетрагидро-N-метансульфонил6а-карбапростагландина-1» °

Раствор 360 мг кислоты, полученной в соответствии с примером 1, в

8 мл диметилформамида смешивают при

О, со 160 мг изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты и 120 мг триэтиламина. Через 30 мин к смеси прибавляют 480 мг натриевой соли метил-. сульфонамида (получена из метилсчль- фонамида и метилата натрия) и 2 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты, после чего реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при 20 С. Непосредственно после этого реакционную смесь выливают в цитратный буферный раствор (рН 5), несколько раз производят экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты, органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. В результате хроматографии остатка на силикагеле(элюент — смесь хлористого метилена и иэопропилового спирта) получают 160 мг целевого соединения в виде маслообразного вещества.

ИК-спектр, см : 3600, 3400 (широкая), 1730, 1600, 970.

П р и м а р 12. (5E)-16,16-Диметил-3-окса-18,18,19,19-тетрадегидроба-карбапростагландин-1> .

По аналогии с примером 1 получают из 800 мг 2- ((E)-(! S,5S,6Р„7R)-7-(Тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((Е) — (3R)4, 4-диме тил-3- (тетрагидропиран-2-илокси)-окт-1-ен-6-инил 1.— бицикло (3 . 3 . О) ок тан-3-илиден ) — э тан — 1-ола и

352 мг хлоруксуснскислой литиевой

13678 соли 450 мг (5F)-lб,lá-диметил-З-окса-18,18,19;-19-тетрадегидра-ба-карба.простагландин-1 †.11,15-бис-(тетрагидропиранилэфира). После отщепления зашитных групп получают 185 мг основного соединения в виде бесцветного масла, ИК-спектр, см- : 3410 (широкая), 2942 17 >О 1423» 974 !о

Исходный материал для указанного основного сбединения получают следующим образом.

12а. (IR,58»6R,7R)-Ç,З-Этилендиокси-7-бензоилокси-б-((Е)-(ÇR)-3-акси-4,4-диметил-окт-l-ен-б-инил)-бицикло (3 ° 3.0)-октан, По аналогии с примером За из 9,4 r (1R,5S,áR,7R)-3,З-этилендиокси-7-бензоилокси-6-формил-бицикло (3.3.0)-ок- 20 тана и 9,1 г З,З-диметил"2-оксо-акт5-инил-фосфонокислого диметилэфира получают 9,2 r непредельного кетона °

При восстановлении при помощи натрийборгидрида получают 3,7 г основного 25 соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см . 3600 3400, 2942, 1712, 1602, 1589, 972, 949.

12 Ъ. (IR,5S,6R,7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((Е) †(ÇR) -4,4-диме- 30 тил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окт1-ен-б-инил1-бицикла (3.3.0)OKTaí-Зон.

По аналогии с примером ЗЬ из 3,7 г

n -спирта, приготовленного по примеру . 12а, получают 3,4 r бис-тетрагидропиранилэфира в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см : 2960, 2865, 1737, 970.

I 2с. 2- ((E) — (1 S, 5S, 6R, 7R) -7-- (Те трагицропиран-2-илокси) -6- ((Е) — (ÇR)—

4, 4-диме тил-3- (те тра г идр оп иран- 2илокси) -акт-1-ен-6-инил1-бицикло (3 . 3 . 0) ок тан-3-ил иден ) -э тан- l -ол.

По аналогии с примером lа из

3,2 r кетона, изготовленного по примеру 12Ь, получают 1,1 г основного соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см ": 3610, 3440, 2942, 50

2865, 1600, 970.

П р и и е р 13. (5Е)-3-Окса-18,18, 19,19-тетpaperидро-lб,16,20-триметилба-карбалрастагландин-l .

Из 800 мг 2- ((E)-(18»5S,бК,7R)-7(тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((Е)— (ЗК)-4,4-диметил-З-(тетрагидрапиран2-илокси)-нон-l-ен †-инил)-бицикло (3.3,0) октан-3 — илиден -этан-1-ола

56 14 и 346 мг хлоруксуснокислой соли лития получают 431 мг (5Е) -3-окса-! 8, 18, 9, 19-тетрадегидра-l б, 16, 20-триметил-ба-карбапростагландин-I> 11,15бис-(тетрагидропиранилэфира). После атщепления защитных групп получают

178 мг основного соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр,см- : 3410 (широкая), 2936, 1721, 1601, 1432, 1101, 970.

Для вьппеуказанного основного соединения исходный материал получают следующим образом.

13а. З,З-Диметил-2-оксо-окт-5инил-фосфонкислыйдиметилэфир.

В суспензию из 7,1 г натрийхлорида (507-ная суспензия в масле) в

220 мл абс. тетрагидрофурана при

24 С закапывают раствор из 31,5 г

3-метил-2-оксо-бутилфасфонкислого диметилэфира в 74 мл абс.тетрагидрофурана, 1,5 ч перемешивают, после этого добавляют 111 мг 1,6 М бутиллитиевого раствора в гексане при О С и перемешивают в течение 20 мин. Непосредственно после этого в смесь закапывают при 0 C раствор из 29 г

1-бром-2-пентина в 44 мл абс.тетрагидрафурана, перемешивают в течение

3 ч при тай.же температуре, нейтрализуют гри помощи 3 н. соляной кислоты и концентрируют в вакууме. Смесь разбавляют 50 мл рассола, трижды экстрагируют метиленхлорицам (по 200мл) дважды взбалтывают органический экстракт с 50 мл рассола (каждый раз), сушат сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После дистилляции остатка при 0 6 торр и 125 С получают 23 г основного соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см : 3000, 2962, 2860, 1720.

I 3b. (1R, 5S, 6R, 7К) -З,З-Этилендиакси-7-бензоилокси-б- ((Е) — (ÇR) -3ак си-4, 4-диме тил-ион-1- ен-6-инил 1бицикло (3. 3. О) октан.

В суспензию из 0»7 г гидрида натрия (557-ная суспензия в масле) в

60 мл диметоксиэтана (ДМЭ) закапывают при О С раствор из 4»5 г фосфоната, полученного по примеру 13а, в 35 мл

ДМЭ и перемешивают 1 ч при 0 С. Непосрецственно после этого разбавляют раствором из 4,75 r (IR,5S,6R,7R)З,З-этилендиокси-7-бензоилакси-б-формил-бицикло(3.3.0)-октана в 60 мл

367856 16

30 ао

15 1

ДМЭ при -20 С, перемешивают в течение 1,5 ч при этой же температуре, выливают в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют эфиром.

Органический экстракт промывают нейтральной водой, сушат сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле (элюент — смесь эфира и гексана 6:4) ,получают 4,7 r ненасыщенного кетона

: в виде масла.

ИК-спектр, см : 2940, 2860, 1715, 1670, 1627, 948.

B раствор из 4,7 r кетона в 150мл метанола при -40 С порциями вводят

2,6 r натрийборгидрида и перемешивают при той же температуре 1 ч. После этого разбавляют эфиром, промывают нейтральной водой, сушат сульфатом магния и выпаривают в вакууме.

После хроматографии на колонках с силикагелем (элюент — смесь эфир— гексан 7:3) получают 1,8 r основного соединения (PS-номенклатура: 15o(-окси), а также в качестве полярного компонента иэомер 15ð-окси — соединение в виде бесцветного масла в количестве 1,6 г, ИК-спектр, см- : 3610, 3410, 2943, 1712, 1603, 1588, 970 948.

13c . (1R,5S,6R,7R)-7-(Тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((Е) †(ÇR)-4,4-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илоксинон-!-ен-б-инил)-бицикло(3.3.0)октан3-он.

Смесь из 1,8 г Ы -спирта, полученного по примеру 13b, и 0,7 r карбоната "калия в 60 мл метанола перемешивают 16 ч при температуре помещения в атмосфере аргона. Непосредственно после этого концентрируют смесь в вакууме, разбавляют эфиром и промывают нейтральным рассолом. Сушат сульфатом магния и выпаривают в вакууме.

Остаток от выпаривания перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре с 40 мл смеси, состоящей из уксусной кислоты, воды и тетрагидрофурана (65:35:10),, и после этого выпаривают в вакууме. После фильтрования остатка на силикагеле в присутствии смеси уксусная кислота — гексан (7:3) получают 1,15 г кетона в виде масла.

Раствор 1,15 r кетона, 1,2 мл дигидропирана и 10 мг п-толуолсульфоновой кислоты в 40 мл метиленхлорида мешают 30 мин при О С. После этого разбавляют эфиром, взбалтывают с разбавленным раствîром карбоната натрия, промывают водой, сушат сульфатом магния и выпаривают B вакууме, Получают 1,65 г бис-тетра идропиранилэфира, который может zñíoëüçîâeòtся без последующей очистки.

ИК-спектр, см- : 2962, 2865, 1738, 972.

13d. 2 ((F) — (!S,5S,6R,7R)-7-(Тетрагидропиран-2-илокси) -6- t (E) — (ÇR)4, 4-диме тил-3- (те тра г идр опир ан-2илокси)-ион-1-ен-6-инил)-бицикло (3.3,0)октан-З-илиден -этан-1-ол.

К раствору из 2,1 г фосфонуксусной кислоты триэтилэфира в 40 мл тетрагидрофурана добавляют при 0 C 0,9 r калий-трет-бутилата, перемешивают в течение 10 мин, разбавляют раствором иэ 2,2 г кетона, полученного по примеру 13с, в 20 мл толуола и мешают

20 ч при комнатной температуре. Затем вводят 200 мл эфира, дважды взбалтывают с водой, потом один раэ с 207-ным раствором едкого натра,промывают водой, сушат при помощи сульфата магния и выпаривают в вакууме.

Осадок фильтруют в присутствии смеси гексан — эфир (3:2) через силикагель.

При этом получают 1,95 r ненасьпценного эфира в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см : 2943, 2865,1700, 1655, 972.

К перемешанному раствору, состоящему из 1,95 r полученного эфира и

60 мл эфира, добавляют 0,6 r литийалюминийгидрида порционно при 0 С и мешают 30 мин при этой же температуре. Избыточные реагенты разрушаются при закапывании эфира уксусной кислоты. Затем наливают 3 мл воды, мешают в течение 2 ч при 20 С, фильтруют и выпаривают в вакууме. Осадок под45 вергают хроматографии на силикагеле в и рисутств ии сме си эфир — г ек сан (3:2). В результате получают в виде неполярного соединения 0,45 г 2- ((Е)(1 S, 5 S, 6R, 7R) -7- (те траг идроп иран-2илокси) -6- ((Е) — (ÇR) -4, 4-диме тил-3(те тра гидро пир ан-2-илок с и) -но н-1-ен6-инил) -бицикло- (3 . 3 . О) ок тан-3-илиден -этан-1-ола и 0,7 г основного соединения в виде бесцветного масла, ИК-спектр, см : 3600, 3445, 2940, 2865, 1600, 972.

Фармакологическое действие соединения примера 1.

17 1367856

Это соединение при торможении агрегации тромбоцитов оказалось в 5,16 .раз действеннее, чем РСЕ, . Кроме того это соединение имеет явно выраженную высокую метаболическую устойчивость — 0,52 против 120 у PGE (изерено при помощи простагландиндег огеназы).

Токсичность целевых продуктов не- 10 высока.

А

СН,ОН

СН

Способ получения производных карбациклина общей формулы где R .- метил;

R< — оксигруппа;

Составитель H- Федосеева

Редактор Л.Веселовская Техред А.Кравчук Корректор Л,II 7

Заказ 6855/58

Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие,г.Ужгород,ул.Проектная,4

Формула изобретения — СН = СН-группа; — оксиметиленовая группа; — СНВ-СН -группа, где  — низший алкил

Š— -С=С-группа, отличающийся тем, что соединение общей формулы где Rt,? tAtwtD и Е имеют указанные значения; свободные оксигруппы защищены в виде.тетрагидропиранилоксигрупп, этерифицируют в присутствии основа25 HHH производным хлоруксусной кислоты общей формулы

Cl — СН, — COOR, 2 где К вЂ” катион щелочного металла, с последующим переводом защищенных . гидроксильных групп в свободные и выделением целевых продуктов.