Способ получения производных 7-оксо-простациклина или их солей

 

Изобретение касается производных класса простацийлинов, в частности получения производных 7-оксопростациклина (ПЦ) общей формулы О--.-.0(0) .. OR где R - С,-С -алкш1, фармакологически приемлемый катион; , СНзС(О); А - CHj-CHj, цисили транс-СН-СН-, или их солей, которые обладают гипотензивными и антиагрегативными свойствами и могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых производных 7-оксо-простациклина с лучшей активностью. Синтез ПЦ ведут окислением с помощью 1,1,-2,2-эквивалентов двуокиси селена соответствующего 6-(окси)алкокси-7-дезоксипроизводного ПЦ при 60°С. Полученный продукт нагревают в ароматическом углеводородном растэорителе в присутствии п-толуолсульфокислоты при 60°С с последующим , при необходимости, удалением защитных групп с гидроксильных групп и переводом в соль. ПЦ проявляют более селективное действие (в 100 раз), чем простациклин и 7-оксопростациклин; LDjo97,6 мг/кг для мужских особей и 71,0 мг/кг для женских. О) со а со со OJ

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК др 4 С 07 С 177/00

II3 I

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н rIATEHTV

О (=O

В О" А (СН2 12

ОВ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3837051/23-04 (22) 11 01.85 (31) 128/84 (32) 13.01.84 (33) HU (46) 23.02.88. Бюл. В 7 (71) Хиноин Дьедьсер Еш Ведъесети

Термекек Дьяра, PT (HU) (72) Петер Дьери, Геза Галамбош, Карой Канай, Йожеф Иванич, Дьердь

Дорман, Габор Ковач, Иштван Штадлер, Шандор Вираг, Иштван Темешкези, Петер Кермеци и Марианна Ковач (HU) (53) 547.714.71.07(088.8) (56) Патент США В 4330553,кл.424-285, 1979 °..SU „„l 376939 А 3 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

7-ОКСО-ПРОСТАЦИКЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных класса простациклинов, в частности получения производных 7-оксопростациклина (ПЦ) общей формулы

СЯ)ОР1 где R — С„-С -алкил, фармакологически приемлемый катион; К -Н, СН С(О);

А — СН -СН, цис- или транс-СН-СН-, или их солей, которые обладают гипотензивными и антиагрегативными свойствами и гогут быть использованы в медицине. Цель — создание новых производных 7-оксо-простациклина с лучraeA активностью. Синтез ПЦ ведут окислением с помощью 1,1,-2,2-эквивалентов двуокиси селена соответствующего б-(окси)алкокси-7-дезоксипроизводного ПЦ при 60 С. Полученный продукт нагревают в ароматическом углеводородном растворителе в присутствии п-толуолсульфокислоты при 60 С с последующим, при необходимости, удалением защитных групп с гидроксильных групп и переводом в соль. ПЦ проявляют более селективное действие (в

100 раз), чем простациклин и 7-оксопростациклин; 1.0, 97,6 мг/кг для мужских особей и 71,0 мг/кг для женских.

1376939

Изобретение относится к способам получения новых биологически активных производных 7-оксо-простациклина общей формулы соор, 0!

О ()Rz

П р и м е. р 1. Метиловый эфир 6-1 гидрокси-7-оксо-11,15-диацетил-16, 17,18,19,20-пентанор-15-циклопентилPGI t

605 мг (1,25 моль) метилового эфи- 30 ра б-метокси-11, 15-диацетил-16, 17, 18, 19 20-пентанор-15-циклопентил-PGI растворяют 6 мл диоксана и 0,5 мл воды. Добавляют 210 мл (1,89 моль) двуокиси селена и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 60 С, После окончания реакции реакционную смесь отфильтровывают и удаляют растворитель в вакууме. Остаток разбавляют 50 мл этилацетата, промывают 40

2х10 мл воды и 5 -ным раствором карбо ната натрия до тех пор, пока рН не достигнет значения 7,5, затем промывают насыщенным соляным раствором и высушивают над сульфатом магния. Полу-45 ченный таким образом сырьевой продукт пропускают через короткую колонну, работающую по методу хроматографии, на 200 r адсорбента Ринал силикагель

G и промывают посредством 50Х-ной смеси гексан-этил-ацетат. Получают

380 мг метилового эфира 6-гидрокси-7оксо-11, 15-диацетил-16, 17, 18, 19, 20пентанор-i5-циклопентил-PGI, в виде красной маслянистой жидкости. Тонкослойная хроматография Rf-0, 18 (1-гексан-1-этилацетат).

ИК (пленка, см ): 3400, 2950, 1740, 1150. где R„ — С„-С,-алкил, фармакологически приемлемый катион; 15

R — водород или ацетильная группа;

А — этилен, цис-, или транс-винил;

n — 2, или их солей.

Цель изобретения — получение но.вых производных 7-оксо-простациклина, обладающих преимуществами в свойствах перед природным простациклином. 25

Пример 2. Метиловый эфир 7оксо-11,15-диацетил-16, 17,18,19,20пентанор-15-циклопентил-PGI .

380 мг (ммоль) метилового эфира б-гидрокси-7-оксо-11,15-диацетил-!6, 17, 18, 19,20-пентанор-15-циклопентилPGI„ растворяют в 30 мл бензола и к раствору добавляют 3 мг толуолсульфоновой кислоты, смесь перемешивают в течение 15 мин и при комнатной температуре н затем в течение 3 ч при

60 С. Во время нагревания дистиллируют 5 мл бензола в водоотделителе.

После окончания реакции смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают смесь в течение 2 ч с

0,6 г нейтральной окиси алюминия.

Окись алюминия удаляют с помощью фильтрации, фильтрат частично сгущают и продукт хроматографируют на короткой колонке на адсорбенте силикагель

G, а затем вымывают раствором гексанэтилацетат в соотношении 2: 1. Выделяют 199 мг м тилового эфира-7-оксо-11, 15-диацетил-16, 17, 18, 19,20-пентанор15-циклопентил-PGIq в виде бесцветной масляной жидкости, Rf = 9,43 (1 гексан-1 этилацетат).

ИК (пленка), см :2950, 1745, 1715, 1650, 1160, Уф 3м„кс= 287 нм. Ig E = 3,96

Пример 3. Метиловый эфир 7оксо-16, 17, 18, 19,20-пентанор-15-циклопентил-PGI< 198 мг (0,43 ммоль) метилового эфира 7-оксо-11,15-диацетил-16, 17, 18, 19,20-пентанор-15-циклопентил-PGI> растворяют в 30 мл абсолютного метанола и к раствору добавляют 0,25 мл одномолярного раствора метилата натрия. Реакционную смесь мешают в течение ночи при комнатной температуре. Удаляют метанол при 0 С в вакууме и продукт растворяют в смеси из 50 мл эфира и 7 мл воды при О С и после разделения фаз раствор эфира вымывают с помощью 10 мл насыщенного соляного раствора и смешивают с 0,5 г нейтральной окиси алюминия и 0,2 г активированного угля, фильтруют и затем высушивают в присутствии триэтиламина над сульфатом натрия. После сгущения получают

135 мл метилового эфира 7-оксо-16,17, 18,19,20-пентанор-15-циклопентил-PGI< в чистой форме в виде бесцветной маслянистой жидкости.

Rf = 0,36 (1 гексан-1 ацетон).

УФ "макс= 287 нм 1g E.. = 3ь,856 °

1376939

Пример 4, Натриевая соль 7оксо-16, 17, 18, 19,20-пентанор-15-циклопентил-PGI 22 мл (0,63 ммоль) метилового эфира 7-оксо-16, 17, 18, 19,20- 5 пентанор-15-циклопентил PGI растворяют в 10 мл метанола, добавляют 2 жл одномолярного водного раствора гидроокиси натрия и смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре 40 С. За- 0 тем метанол удаляют в вакууме, и остаток растворяют в 20 мл воды. Водный раствор экстрагируют путем встряхивания с 2х5 мл эфира и водную фазу окисляют с помощью нормального раствора бисульфата натрия до рН 6 при 0 С и затем экстрагируют путем встряхивания с 2х10 мл этилацетата. Водную фазу окисляют другим раствором бисульо фата натрия при температуре 0 С до 20 рй 4 и вымывают другим этилацетатом в количестве 2х20 мл. Органические фазы, содержащие этилацетат, соединяют и промывают с помощью 2х5 мл насыщенного соляного раствора. Раствор в 25 течение 10 мин смешивают с 0,6 r нейтральной окиси алюминия и 0,2 г активированного угля и фильтруют. К этому раствору добавляют 20 мл воды и нейтрализуют значение рН до величи-30 ны 7,2-7 3 с помощью децинормального раствора гидроокиси натрия. Разделяют две фазы и органическую фазу экстрагируют путем встряхивания с 10 мл воды. Соединенные водные фазы сгущают и высушивают. Получают 190 мг натриевой соли 7-оксо-16, 17,18, 19,20пентанор-15-циклопентил-РСТ .В случае необходимости последующего использования водного раствора, указанного 40 вначале примера соединения, водный раствор можно не сгущать, а использовать его непосредственно. Тонкослойная хроматография: анализ проведен в кислой форме Rf = 0,30 (растворитель в хроматографии: 20 бензол, 10 диоксан, 1 уксусная кислота).

ИК (KBr), см : 3500-3200, 2940, 2850, 1720, 1650, 1615.

Пример 5. Натриевая соль

7-оксо-16,17,18,19,20-пентанор-15циклопентил-PGIq 340 мг (0,74 ммоль) метилового эфира 7-оксо-11,15-диацетил-16,17,18,19,20-пентанор-15-цикло" пентил-PGI растворяют в 50 мп метанола и к раствору добавляют 0,5 мл одномолярного метанольного раствора метилата натрия и реакционная смесь перемешивается в течение 10 ч при комнатной температуре. Метанол частично удаляется (полный объем: приблизительно 20 мл) и добавляют 5 мл нормального раствора гидроокиси натрия, смесь перемешивают в течение 3 ч при 40 С. Метанол отгоняется в вакууме. Реакционная смесь обрабатывается по примеру 4.

Пример 6.,Метиловый эфир

7-оксо-16,17,18,19,20-пентанор-15циклогексил-PGI . К раствору из

220 мг (0,45 ммоль) метилового эфира

7-оксо-11, 15-диацетил-16, 17, 18, 19,20пентанор-15-циклогексил-PGIq в 30 мл абсолютного метанола добавляют 0,25 мг одномолярного раствора метилата натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем метанол удаляют в вакууме и вещество растворяют в смеси, состоящей из 50 мл эфира и 7 мл воды,при 0 С и после разделения фаз раствор эфира вымывают с помощью 10 мл насыщенного соляного раствора и смешивают с 0,5 г нейтральной окиси алюминия и 0,2 г активированного угля в течение 10 мин, а затем высушивают над сульфатом нат- рия. После сгущения получают 148 мг вещества, указанного в начале, в виде бесцветной маслянистой жидкости.

Rf = 0,34 (1 гексан-1 ацетон) °

УФ „ „; — 289 нм, 1g E = 3,903.

Пример 7. Трис-(гидроксиметил)-амино-метановая соль 7-оксо-16, 17,18,19,20-пентанор-15-циклопентилPGIa

540 мг (1,35 ммоль) натриевой соли 7- оксо-16, 17, 18, 19,20-пентанор-15циклопентил-PGI окисляют в 10 мл о воды при 0 С с помощью нормального раствора бисульфата натрия до рН = 4 и экстрагируют путем встряхивания с 2х20 мл этилацетата. Соединившиеся органические фазы экстрагируют путем встряхивания с насыщенным соляным раствором и высушивают над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывают и затем к раствору добавляют

175 мг (1,45 м оль) трис(гидроксиметил)-амино-метана и смесь перемешио вают в течение 2 ч при 40 С и затем выдерживают в течение 12 ч. Реакционную смесь сгущают и затем выделяют

50 мг указанного соединения.

Тонкослойная хроматография: в кислой форме как описано в предыдущем примере, 1376939

УФ/EtOH/:h 288 нм, Ig < = 3,965.

Пример 8. Метиловый эфир 6гидрокси-7-оксо-11,15-диацетил-13,14ридегидро-16,17,18,19,20-пентанор-15- 5 пиклогексил-PGI,.

К раствору, состоящему из 1850 мг (3,76 ммоль) метилового эфира 6-мегокси-11, 15-диацетил-13, 14-дидегидро16, 17, 18, 19,20-пентанор-15-циклогек- 10 сил-РС1„ и 15 мл диоксана и 2 мл воды, добавляют 650 мг (5,86 ммоль) двуокиси селена и реакционную смесь мешают в течение 2 ч при температуре ,60 С. Реакционную смесь фильтруют и при пониженном давлении удаляют диоксан, затем остаток разбавляют 200 мл этилацетата. Раствор последовательно промывают 2х50 мл воды, 5 -ным раствором бикарбоната натрия до тех пор, 20 пока не получают рН = 7,5-8, затем промывают насыщенным соляным раствором и после этого высушивают над сульфатом магния. Выделяют 790 мг указанного вещества путем хроматогра-25 фирования в короткой колонне (500 г силикагеля G смесь гексана и этилацетата в соотношении 1: 1 в качестве вымываемого средства), вещество получают в форме красной маслянистой 30 жидкости.

Тонкослойная хроматография: Rf

0,20 (1 гексан-1-этилацетат). ИК (пленка), см- : 3400, 2950, 2230, 1740, 1160.

Пример 11. Метиловый эфир

7-оксо-11,15-диацетил-13,14-дидегидро-16, 17, 18, 19,20-пентанор-15-циклогексил-PGI

К раствору, состоящему из 750 мг 40 (1,52 ммоль) метилового эфира 6-гидрокси-7-оксо-!1,15-диацетил-13,14дидегидро-16, 17, 18, 19,20-пентанор-15циклогексил-PGI„ и 30 мл бензола, добавляют 5 мг р-толуолсульфоновой кислоты и смесь мешают при комнатной температуре в течение 15 мин и затем в течение 3 ч при 60-65 С при медленной отгонке растворителя — воды. Во время реакции отгоняют 10 мл бензола.

Смесь, охлажденная до комнатной тем50 пературы, смешивается в течение 3 ч с 1 r нейтральной окиси алюминия.

Окись алюминия удаляется-путем фильтрации и реакционная смесь очищается на короткой хроматографической колон-55 не (100 г силикагеля G, вымывающее средство: 2-гексан-1-этилацетат).

Получают 286 мг соединения в виде бесцветной масляной жидкости. Тонкослойная хроматография: Rf = 0,56 (1 гексан-1-этилацетат). УФ/EtOH/:

"макс= 285 нм, Ig E = 4,01 *

Пример 12, Метиловый эфир

7-оксо-13, 14-дидегидро-16, 17, 18, 19, 20-пентанор-15-циклогексил-PGI !

К раствору, состоящему иэ 250 мл (0,53 ммоль) метилового эфира 7-оксо13, 14-дидегидро-11, 15-диацетил-16, 17, :18,19,20-пентанор-15-циклогексил-РСТ и 50 мл абсолютного метанола, добавляют 1 мл (ммоль в 1 моль метанола) раствор метоксида натрия. Реакционная смесь выдерживается в течение о ночи и затем при 0 С и при пониженном давлении удаляется растворитель.

Остаток растворяется в смеси 50 мл эфира и 5 мл воды и разделенная органическая фаза вымывается с помощью

10 мл насыщенного соляного раствора, а затем смешивается с 0,5 r нейтральной окиси алюминия и 0,5 r активированного угля, отфильтровывается и высушивается в присутствии триэтиламина над сульфатом натрия. После сгущения . получают 143 мг соединения в виде, бесцветной маслянистой жидкости. Тон-. кослойная хроматография: f = 0,21 (1 гексан-1-этилацетат). УФ/EtOH/В„,—;

287 нм, 1g E = 3,98.

Пример 13. Натриевая соль

7-оксо-13,14-дидегидро-16,17,18,19, 20-пентанор-15-циклогекснл-PGI7.

К раствору, состоящему из 113 мг (0,31 ммоль) метилового эфира 7-оксо13, 14-дидегидро-16, 17, 18, 19,20-пентанор-15-циклогексил-PGI< и 7 мл метанола и 3 мл воды, добавляют 2 мл (2 ммоль в 1 моль воды) раствора гидроокиси натрия и смесь мешяют в течение 3 ч при комнатной температуре.

Метанол удаляют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл дистиллированной воды, Водный раствор промывают 2х5 мл эфира, охлаждают о до 0 С и окисляют с помощью приблизительно 2 мл охлажденного раствора бисульфата натрия (в 1 моль воды) до рН = 5-6, затем экстрагируется 2х10 мл этилацетата. Водная фаза затем окисляется с помощью раствора (0,1 моль) бисульфата натрия до рН 3-4 и промывают с 2х20 мл этилацетата. Соединившиеся фазы этилацетата промывают

2х10 мл насыщенного соляного раствора и смешивают с 0 5 r нейтральной окиси алюминия и 0,2 r активированно1376939

ro угля, затем фильтруют. К фильтрату добавляют 20 мл воды и с помощью децинейтрального раствора гидроокида натрия устанавливают значение рН = 7,4-7,6.

Органическую фазу экстрагируют. с

10 мл воды путем встряхивания и соединившиеся водные фазы сгущают. Получают 78 мг соединения.

1D

Тонкослойная хроматография: продукт анализируют в кислой форме Rf

= 0,30 (20 бензол-1О диоксан-1 уксусная кислота). ИК (KBr) см : 3300, 2950, 2220, 1720, 1745. 15

Новые производные 7-оксо-PGIq обладают таким же спектром действия, что и PGIq.

Новые соединения являются более селективными по своему биологическо-: 20 му действию, чем известные производные 7-оксо-PGIq, причем их стабильность почти одинакова.

Селективное биологическое действие соединений изучается при одновре-25 менном исследовании гипотензивного и антиагрегативного действия (см. таблицу), Антиагрегативное действие проверялось в пробирке на человечес-, кой плазме, обогащенной тромбоцитами, 30 в агрегации, индуцированной 2мкмолв

АДФ, причем получали гемодинамическое действие из понижающего давление.крови действия соединения, вводимого путем внутривенного вливания в дыха- 35 тельные пути анестезированным кошкам со вскрытой грудной клеткой.

Циклопентил-аналог почти в сто раз селективнее, чем простациклин, он более селективен, чем 7-оксо-PGIg. 40

Острая токсичность (LD >,) при д.v. введении для 7-оксо-16, 17, 18, 19,20пентанор-15-циклопентил-РС? натриевой соли на мышах составляет для мужских особей 97,6 мг/кг, для женских 45

71,0 мг/кг.

Преимуществом соединений общей формулы по сравнению с PGI< является возможность их орального применения.

Формула изобретения

Способ получения производных

7-оксо-простациклина общей формулы

СООВ1

" =0 %

Ю

A (СН21„ ор где Н, — C, — Ñ -алкил, фармакологически приемлемый катион;

К вЂ” водород или ацетильная группа;

А — этилен, цис- или транс-винилв

n — 2, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы 3О

COOR< (CH21 где R — водород, нли С,-С -алкил, R R А и п имеют указанные значения, -"- Э Э окисляют с помощью 1,1-2,2 эквивалентов двуокиси селена при 60 С и полученное соединение общей формулы

COOR1 ф

Rlo (СН,1„ где R„, R R, А и и имеют указанные значения, нагревают в ароматическом углеводородном растворителе в присутствии о п-толуолсульфоновой кислоты при 60 С с последующим при необходимости удаления защитных групп с гндроксильных групп и при необходимости переводом в соль.

1376939

Антиагрегативное IC< по/мл

Соединение

ГипотенПростациклин натриева

comb PGI>- Na

0,16 1

21,2 0,0075 83,3

0,625

1в7

22,5 0,00071 67,2

0,59

Составитель И. Федосеева

Редактор С.Патрушева Техред М.Ходанич

Корректор В. Бутяга

Заказ 801/58 "Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

16, 17, 18, 19, 20-Пентанор15-циклопентил-7-оксо

PGIZ- Na

16, 17, 18, 19, 20-Пентанорt5-циклопентил-7-оксоPGI< трис(гидроксиметил) амино-метан соль

Относительная эффектифность,Н„ зивное действие

EA so, мг/кг

Относительная эффективность

Hi

Нт