Способ получения 5-окси-альфа-метилтриптофана

 

№ 142306

Класс 12р, lp ссср

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Подписная группа JV 51

Н. Н. Суворов, Л. М. Морозовская и Л. И, Ершова

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5 ОКСИ-а МЕТИЛТРИПТОФАНА

Заявлено 22 февраля 1961 г. за № 698582/23 в Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Опубликовано в «Бюллетене изобретений» № 21 за 1961 г.

Известен способ получения 5-окси-а-метилтриптофана, заключающийся в превращении 5-бензилоксиндола в соответствующий грамин, конденсации последнего с а-нитропропионовым эфиром, гидрировании и омылении в 5-бензилокси-а-метилтриптофан и его каталитическом дебензилировании. Недостатками способа являются сложность получения исходного 5-бензилоксиндола и низкий выход целевого продукта (14%).

Предлагается способ получения 5-окси-а-метилтриптофана, основанный на приссединении акролеина к а-нитропропионовому эфиру и превращении и-бензолоксифенилгидразона этилового эфира -нитро; -карбэтоксивалерианового альдегида по реакции Э. Фишера в соответствующее индольное производное, гидрированием, омылением и дсбензилированием которого получают целевой продукт.

Процесс получения продукта представляется следующей схемой (см. стр. 2).

Полученное соединение является ингибитором 5-окситриптофанкарбоксилазы, препятствующим превращению в организме 5-окситриптофана в серотонин.

Предлагаемый способ по сравнени1о с известным имеет меньшее число стадий и дает выход конечного продукта около 30 /о

Пример. Получение этилового эфира 5-бензилокси-а-метилтриптофана.

К раствору 13,0 г этилового эфира а-нитропропионовой кислоты в

65 л1л сухого хлористого метилена, содержащего 1,5 л1я спиртового раствора катализатора В. М. Родионова, приливают постепенно в течение

15 лп.н раствор 5,9 лил свежеперегнанного акролеина в 30 лтл хлористого метилена. Температура реакционной массы под конец прибавления акролеина поднимается до 34 — 35 . Реакционную массу перемешивают в течение часа при 30, затем к ней добавляют 3 л л ледяной уксусной кислоты и 19,2 г и-бензилоксифенилгидразина. Смесь кипятят в течение часа, после чего отгоняют растворитель в вакууме. После отгонки раст№ 142306 сн, I

О..Н СН СН, + CH (.ООС H

5102

Сн

Г

1 (L (CHCH СН C — С„ОС Н С,Н,СН,Π— Кн г

N1 О2

СН5

СН2-CH2 — С вЂ” СОО С Нг

Сульфосали(ги ловэя кислота

Н

-NH — М

С5Н5СНгО сн сн.-с — саос,ы, н (Nl)

3 (43,5" (,(Ы 02

С Н СН20 сн, 1) aOH(875:)

3) H2/Р4180")

N 1 2

С5Н5С Н20

СН

CH2 — C — СО ОН

1 (1 Нг ворителя к остатку приливают 290 мл водного 10%-ного раствора сульфокислоты и смесь кипятят при энергичном перемешивании в течение часа, затем ее охлаждают до комнатной температуры и полученное индольное производное извлекают хлористым метиленом. После отгонки хлористого метилена получают 29,2 г индольного производного в виде темного масла. Его растворяют в 300 мл этанола и гидрируют в течение 4 — 5 час в автоклаве в присутствии 6,0 г скелетного никелевого катализатора при давлении 50 атм и температуре 50 . После прекращения поглощения водорода содержимое автоклава отфильтровывают от катализатора и отгоняют спирт в вакууме. Остаток, являющийся этиловым эфиром 5-бензилокси метилтриптофана, представляет собой полукристаллическую массу, которая при обработке эфиром выпадает в осадок, последний отфильтровывают и вновь промывают эфиром. Получают 13,5 г продукта с т. пл. 127 — 128, что составляет 43,5% выхода от теоретического в расчете на а-нитропропионовый эфир. Из маточника дополнительно выделяют еще 1,2 г вещества с т. пл. 120 — 122 . Общий выход таким образом составляет 47% от георетического.

Получение 5-бензилокси-и-метилтриптофана.

Смесь, состоящую из 12,0 г этилового эфира 5-бензилокси-(j.-метилтриптофана и 200 л|л 10%-ного водноспиртового раствора (1: 1) едкого натра, кипятят в течение 2 ас. По охлаждении к раствору добавляют около 40 лсл 98%-ной уксусной кислоты до кислой реакции и отфильтроПредмет изобретения

Способ получения 5-окси-а-метилтриптофана путем гидрирования этилового эфира р- (5-бензилоксиндолил-3) -а-нитро-а-метилпропионовой кислоты с последующим омылением и дебензилированием полученного продукта, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения схемы синтеза, исходный этиловый эфир р- (5-бензилоксиндолил-3) -а-нитро-а-метилпропионовой кислоты получают присоединением акролеина к а-нитропропионовому эфиру с последующей циклизацией п-бензилоксифенилгидрозана-, -нитро-;ка рбоэтоксивалерианового альдегида.

Составители С. В. Кокорев

Редактор С. А. Барсуков

Текред T. П, Курилко Корректор Е. Л. Коган ормат бум. 70Х108 /)6 Объем 0,26 изд, л.

Ти а>к 430 Цена 4 коп.

Поли. к печ. 5.11-62 r

Зак. !069

ЦБТИ при Комитете по де. aì изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Центр, М, Черкасский пер., д. 2/6.

1 ипография ЦБТИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР, Москва, Петровка, 1-!. вывают выпавший осадок 5-бензилокси-а-метилтриптофана, который промывают водой и сушат, Получают 9,6 г продукта, что составляет

87% от теоретического. Т. пл. 270 (с разложением).

Получение 5-окси-Q-метилтриптофана.

10,4 г 5-бензилокси-а-метилтриптофана растворяют в 42 .ил 1 н. водного раствора едкого натра. К полученному раствору, приливают 40 ил этанола и раствор гидрируют 3 — 4 час при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии 2 г катализатора окиси палладия. нанесенной на углекислв!й кальций. После прекращения поглощения водорода катализатор отфильтровывают, щелочной раствор подкисляют

98% -ной уксусной кислотой до кислой. реакции и упаривают в вакууме до начала выпадения осадка. Затем раствор охлаждают и отфильтровывают выпавший осадок 5-окси-а-метилтриптофана. Получают 6,0 г продукта, что составляет 80% от теоретического. Для анализа его псрекристаллизовывают из воды.

Найдено %: С 61,48; Н 6,27; N 12,23 С!2Н!40зХ.. Вычислено %:

С 61,5; Н 6,02; N 11,96.

Предлагаемый способ получения 5-окси-а-метилтриптофана представляет интерес для фармакологической практики и рекомендуется провести его проверку на экспериментальном заводе ВНИХФИ.