Способ получения пиридиловых соединений или их кислотно- аддитивных солей,или сложных эфиров,или амидов

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения пиридиловых соединений (ПС) общей формулы n-Rj-CgH - . -C(X)-C CH-CH CH-CY N, где R, - С-С4талкил или трифторметил; X I CH-CHj-N-CH -CH-j-CH- -CH ; Y - (СНг)(СН.)ц-С(0)ОН при а и b (независимо), равных 0; 1; 2, причем (а+Ь) 62, или их кислотноаддитивнь1х солей, или сложных эфиров, или амидов, проявляющих антигистаминную активность, что может быть использовано в медицине. Дель - создание новых биологически активных соединений. Синтез llC ведут реакцией пирролидина с соединением общей формулы n-R,(M)-C CH-CH CH-CK lNl, где М - СН-СН -Z при Z - С -нс -ацилоксигруппа или галоген;К - -(CHg),,- (СН2)в-С(0)ОК при Кд - С,-С,- -алкил; а, Ь, R, имеют указанные зна чения в присутствии трифенилфосфинпалладия. Образовавшийся сложный эфир выделяют или при необходимости гидролизуют и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотноаддитивной соли, или амида. Испытания показывают, что ПС обладают антигист таминной активностью в дозе 0,17-0,44 мг/кг (перорально), а также обеспечивают длительную антигистаминную защиту, например при )ДОзе 11 мг/кг (перорально) ПС действует в течение 24 ч (у триптолвдина ЕД-д- 5,77 мг/кг). 2 табл. а § СП «ч

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

Л 416057

А3

Cp « .Р«l g. > Я

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТ,Ф,13; СН-СН -И-Снг э

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3652?03/23-04 (62) 3555527/23-04 (22) 17.10.83 (23) 03.02.83 .(31) 8203261 (32) 04.02.82 (33) (46) 07. 08. 88. Бюл. 1Ф 29 (71) Дзе Белкам Фаундейшн Лимитед (СВ) (72) Джиоффри Джордж Кокер и Джон Вилльям Аддисон Файндли (GB) (53) 547. 822. 1. 07 (088. 8) (56) Патент США к 2717023, кл. С 07 Р 213/55, 1961.

Journal of Organic Chemistry, i 981 vol. 46, р. 3179-3484. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДИЛОВЫХ соединений или их кислотно-АддитивНЫХ СОЛЕЙ; ИЛИ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ, ИЛИ

АМИДОВ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения пиридиловых соедине «Я «««««

-С(Х)-С=СН-СН=СН-CY=N, где Rq — С;С -алкил или трифторметил, Х (51)4 С 07 D 213/55, 401/10, A 61 К 31/44 — (СН ) „-СН=СН- (СН ) -С (О) ОН при а и Ь (независимо), равных 0; I; 2, причем (а+Ь) 2, или их кислотноаддитивных солей, или сложных эфиров, или амиров, проявляющих антигистаминную активность, что может быть использовано в медицине..Цель — создание новых биологически активных сое" динений. Синтез ПС ведут реакцией пирролидина с соединением общей формулы и-R -С 6 Н <-С (М) -С вЂ” СН-СН=С Н-С К= где М вЂ” ) СН-СН -Z при Е - С, С -ацилоксигруппа или галоген;К вЂ” -(СН )с,СН СН (СН,) С(0)ОК при Ra С, С

-алкил; à, b„R< имеют указанные зна чения в присутствии трифенилфосфинпалладия. Образовавшийся сложный эфир выделяют или при необходимости гидролизуют и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотноаддитивной соли, или амида. Испытания, показывают, что ПС обладают антигис таминной активностью в дозе ЕД

Q)

=О, t7-0,44 мг/кг (перорально), а также обеспечивают длительную антигистаминную защиту, например при дозе

11 мг/кг (перорально) ПС действуют в течение 24 ч (у триптолицина ЕД

=5,77 мг/кг) . 2 табл.

1416057

Изобретение относится к способу получения новых пиридиловых соединений общей формулы

СН,),— СН=СН-(СН2)„СО,Н 5

С=СН-СН2- И

15 где R(,— (С, -С,)-алкил, трифторметил; а и b — независимо каждый равен Π— 2, но сумма которых не должна превышать 2, или их кислотно-адцитивных солей, или 20 сложных эфиров, или амидов, которые проявляют антигистаминную активность.

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых пиридиловых соединений, 25 обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. Этиловый эфир (Е)3-(6-(3-ацетокси-1-(4-толил} проп-1Е-енил)-2-пиридил)акриловой кислоты. ЗО

Смесь 1,0 г этиловсго эфира (Е)-3- 6-(1-ацетокси-1-(4-толил)-проп-2-енил|-2-пиридил) акриловой кислоты и 50 мг бис (бензонитрил)-палладий (II) хлорида растворяют в 25 мл аце-: тонитрила и в атмосфере азота кипятят 24 ч с обратным холодильником.

При концентрации в вакууме получают темно-красное масло, содержащее смесь стереоизомерных ацетатов. Хроматогра- 40 фирование этой смеси на сухой колонке .с 50 r силикагеля с элюированием смесью гексана и эфира (1:1} и отбором фракций дает частичное разделение изомеров. Из одной фракции выделяют светло-желтые иглы Е, Е-изомеров, указанного в заголовке соединения (0,16 г), с.т.пл. 96-97 С. Из других фракций посредством концентрирования и растирания с гексаном, получают дополнительное количество (0,14 г).

Оба образца идентифицируют методами тонкослойной хроматографии.

ИК- и ЯИР-спектроскопии как Е, E-изомер указанного в заголовке сое55 динения.

Пример 2. (Е)-3-(6- С3-Пирролидин-1-(4-толил)проп- Е-енил)-2-пиридил акриловая ки(.эта.

Смесь 182 мг указанного E,Å-ацетата, 6 мг тетракситрифенилфосфинпалладия (О), 2,5 мг трифенилфосфина и

0,05 мл пирролидина растворяют в

2,5 мл ацетонитрила и нагревают при

75 C в атмосфере азота в течение 6 ч.

После охлаждения смесь выливают в

25 мл воды и подкисляют, добавляя

5 мл двухнормальной соляной кислоты.

Нерастворимый материал, содержащий непрореагировавший ацетат, экстрагируют 15 мл эфира — этот экстракт после высушивания м концентрирования в вакууме дает 100 мг исходного ацетата. Затем водный слой нейтрализуют,. добавляя водный аммиак, а затем экстрагируют, добавляя водный аммиак, а затем экстрагируют 20 мл серного эфира, и экстракт промывают 10 мл воды, 5 мл солевого раствора и высушивают.

При концентрировании в вакууме получают 50 мг Е, E-изомера указанного соединения в виде медленно кристаллизующегося масла, которое после растио рания с петролейным эфиром (40-60 С) дает 26 мг белого твердого вещества.

Это вещество идентифицируют методами тонкослойной хроматографии. ИК- и

ЯМР— спектроскопии как этиловый эфир, как Е, Е-изомер указанного в заголовке соединения.

Этил (E)-3-(6 — (3-лирролилиио-1-(4-

-толил)-проп-1Е-енил)-2-пиридил)акрилат.

ЯМР (36 0MHz, CDC1 ) 6 :. 1,35 (ЗН, I=7,2 1Н-ОСН СНз); 1,77 (4Н, m, g х кольцо (3-СН ) 2,40 (ЗН, о

СН Ar); 2,53 (4Н, m, 2 х кольцо М

CH ); 3,19 (2H, d, Х=7,0 Hx,=CHCH );

4,29 (2Н, q, I=7,08 Hr, -OCHzCH )

6,83 (1Н, йй, ?=0,75 и 7,94Нв, пиридил-5-Н(7,04) iH, d,I= 15,60 Нк,,СН= сСНСО); 7,09 (2Н, dd, I=1,85 и 6,18Hz, фенил-2-Н и -Н); 7,15-7,30 (4Н, m

=СНСН + пиридил 3-Н+фенил 3-Н и Н-Н);

7,50 (1Н, t, Е= 7,8 Hz, пиридил 4-Н);

7,67 (1Н, d, I= 15,60 Нв, СН=СНСО) °

ИК(КС1) 810, 820, Г80, 1000, 1040, 1160, 1200, 1300, 1325, 1370, 1450, 1510, 1565, 1575, 1645 (С=С), 1710 (С=О) .

Указанный Е,Е-сложный эфир (О, 5 r) гидролизуют обычным способом путем растворения в этаноле (15 мл) и добавления 1 н водного раствора гидрата окиси натрия (3 мл) с последующим удалением спирта на роторном испарителе под вакуумом. К охлажденному

141605 остатку добавляют 1н водную серную кислоту (3 мл) и смесь концентрируют досуха под вакуумом. Безводный остаток экстрагируют горячим изопропанолом (3 ° 4 мл) и весь экстракт охлажда-ют в холодильнике, получая более . твердое вещество (112 мг), которое кристаллизуют из изопропанола (6 мл), чтобы получить кристаллы указанной кислоты (42 мг).

Пример 3. (Е)-3-$6 — (3-пирролидино-1 †(4-толил)прап-1Е-енил) †2"пиридил акриламицоксалат.

Раствор кислоты (I) по примеру 2 (1,75 г) в безводном дихлорметане (15 мл),. содержащем N-метилморфолин (0,3 1 r), охлаждают до -20 С и обрабатывают изобутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты (0,45 г). Спустя

2 мин в раствор пропускают медленный поток газообразного аммиака в течение о

10 мин, Смесь перемешивают при 0 С в течение 1 ч и обрабатывают водой (10 мл). Органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают и выпа— ривают досуха. Обрабртка остаточного амида (1,4 г) щавелевой кислотой (0,3 г) в изопропаноле дала соединение в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 198-9 С (разложение).

П р и и е р 4. Этиловый эфир (Е)—

-3-(6-(3-пирролидино-1-(4-толил)проп-1Е-енил) -2-пиридил) акрилатщавелевой кислоты.

- Раствор (Е)-3-(6-(3-пирролидино-1-(4-толил)прап-1Е-енил) -2-пиридил)) акриловай кислоты (0,5 г) (из приме— ра 2) в этаноле (25 мл), содержащем серную кислоту (0,5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение

2,5 ч и быстро выпаривают до 10 мл под вакуумом. Раствор обрабатывают .льдом и избытком аммиачного раствора и экстрагируют эфиром. Добавляют щавелевую кислоту (0,13 r) в этаноле (5 мл) к высушенному эфирному раствору и получают осадок щавелево-кислой соли, которую перекристаллизовывают из этилацетата в виде призм, т.пл. 155-6 С.

П p z м е р 5. 3-{6 — (3-Пирролири— но-1-(4-толил) прап-1Е-енил) -2-пиридил1 прап-2Е-енамидоук сусная кислота.

Раствор изобутилхлорформата (1,44 r) в безводном дихлорметане (5 мл) добавляют в перемешиваемый и

О охлаждаемый (-25 С) раствор (Е)-3-(6-(3-пирролидино-1-(4-толил)проп40

55 формам. Хлороформный экстракт промывают соленым раствором, сушат над

СаСlр и выпаривают, получая, камедь, которую растворяют в воде и промывают эфиром, подщелачивают концентрированным NH3 и реэкстрагируют эфиром.

Эфирную фазу промывают соляным раствором, сушат, выпаривают и получают твердое вещество (2,13 г).

Хроматографию проводят на силикагеле, используя смесь этилацетат: метанол 3: 1 как элюэнт, получая этиловый эфир указанного в примере 1

О соединения, т.пл. 114-115,5 С.

Пример 8. Антигистаминная активность.

А. Антигистаминная активность in

vitro. Продольную мышцу выделяют из неповрежденного илеума морской свинки (самец 250-400 r) и помещают.в баню

-1E — енил) -2 — пиридил акрилавой кислоты (3,85 r) в дихлорметане (30 мл), содержащем N-метилморфолин (),1 г).

Через 2 мин добавляют раствор хлоргидрата метилового эфира глициновой кислоты (1,25 r) и N-метилморфолин (1 г) в дихлорметане (25 мл). Смесь о выдерживают при 0 С в течение одного

1Q часа, затем обрабатывают раствором бикарбоната калия (12 мл, 2М). Органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают и выпаривают. Полученный таким образом маслянистый

15 сложный эфир подвергают омылению, и полученную кислоту закристаллизовывают из водного изопропанола. Указанное соединение образует бесцветные призмы, т.пл. 257-8 С (разложение).

20 II p и м е р 6. (Е)-3-{6-f3-Пирралидино-1-(4-трифторметилфенил)-проп-1E — åíHJI) -2-пиридил акриловая кислота.

Используя методику примера 1 или

2, получают (Е)-3-16-(3-пирролидино)25-(4 — трифторметилфенил)прап-1Е-енил)— — 2-пиридил) акриловая кислота, т. пл.

223-225 С (разложение) °

Пример 7. $ОС1 (3,57 г) добавляют к раствору исходного материа30 ла по примеру 1 (6,50 г) в сухом

СН Сl (150 мл).

Спустя час выдерживания при комнатной температуре, раствор охлаждают ва ледяной бане и добавляют 10 ил д5 пирролидина через две минуты. Выпаривают растваритель, получая темный осадок, который разделяют смесью

300 мл НС1 и 100 мл эфира. Кислотный слой промывают зАиром и затем хлороI — (СН ) -СН=СН- (СН ) -СО2 R К4 PA (E) -2-СН-СНСО, Н (соеди-, нение А) (Е)-2-СН-СНСО, Et (соединение B) (Е) -2-СН=СН-CONCH СО Н (Е) -2-CH=CHCONH2 (Е)-2-СН=СНСО, Н

СН 8 ° 6

СН 7,7 сн

СНз 8 49

СН 10,4 для органов при натяжении 300 мг.

После установления равновесия в течение одного часа получают зависимости кумулятивной концентрации — реакции к гистамину. После промывания ткани инкубируют в течение одного часа с исследуемым соединением, а затем проводят опыт со второй зависимостью концентрация гистамина -- реакция.

Сдвигание вправо зависимости концентрация антагониста — реакция, полученное при действии антигистаминов, используют для построения графиков

Шильда. Регрессия Log(dr-1) от Log(B), где dr означает равноактивную реакцию в присутствии и в отсутствии антагониста, а (В1 — молярную концентрацию антагониста, позволяет оценить РА . Данные приведены в табл.1.

Таблица 1

Соединение Эффективная доза ЕР (мг/кг), перорально

Трипроли15 дин

5,77

0,44

0,17

А

В дополнение к результатам табл.2 найдено, что соединение A может обеспечить очень длительную продолжительность антигистаминной активности (например, 11 мг/кг перорально представляет собой эффективную дозу защи25 ты в течение 24 ч).

Токсичность соединения I (R<=CH » . a=b=0) составляет 1000 мг/кг при введении крысам внутрибрюшинно при весе, животного 183 ã.

30 Формула изобретения

Способ получения пиридиловых соединений общей формулы (СН2)() — СН=СН вЂ” (СН2) СО2И

16057 6 дения испытания (через 1 ч после введения дозы). Полную защиту определяют как отсутствие гистаминных симпто5 мов в течение шести минут в аэрозольной камере, Результаты антигистаминных испытаний приведены в табл.2.

Таблица 2

Б. Антигистаминная активность in

viva Морских свинок (Hartley, самцы, 300-350 r) не кормят в течение

20 ч, а затем им вводят через рот или внутрибрюшинно дозу исследуемого соединения. Через один час после введения дозы морских свинок помещают в чистую пластиковую камеру, которую насыщают и непрерывно загаэовывают 0,25%-ным гистамином из аэро-, зольного распылителя. Определяют признаки гистаминной анафилаксии у морских свинок (например, кашель, чихание, сильные движения животом, цианозы или потерю ориентации), В исследу1 емых условиях контрольные животные коллапсируют в среднем в течение

33 е Эффективную дозу ED для защиты от гистамина рассчитывают на основании анализа. В этом опыте EDù

I показывает, что прн конкретной дозе

50% животных полностью защищено от воздействия гистамина время провеС= СН-.СН2- N

Ê1 где R, — С, "С -алкил или трифторметил; а и Ь вЂ” независимо каждый равен 0 — 2, сумма которых не должна пре45 вышать 2; или их кислотно-аддитивных солей, или сложных эфиров, или амидов, о т - л и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы

Составитель И.Бочарова

Редактор И.Горная Техред К.Ходанич Корректор С.Черни

Заказ 3891/58 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где a,Ь,К, имеют указанные значения;

К вЂ” (С;С )-алкил;

Z — С,-С -ацилпоксигруппа или галоген; подвергают взаимодействию с пирролидином в присутствии трифенилфосфин16057 8 палладия и образовавшийся сложный эфир соединения общей .формулы I выделяют или в случае необходимости

5 гидролизуют и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-адцитивной соли, или амида.