Способ получения производных винилкарбоновых кислот

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ВИНШ1КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ общей формулы FI. X. ,с сн- СН2- СНгЧСНг)- соонз / Нг где R, - пиридил; R - фенил, тиенил, фурил, нафтил , бензотйенил или пиридил , содержащий низшую алкоксиили алкильную группу, атом галогена,,трифторметильную группу, группу низшего алкенипа или метилендиокси-грутшу; R. - атом водорода илинизший алкил; п - целое число от О до 6, отличающийся тем, что, кетон общей формулы R 1 / R2 где R и Rj имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (, ) ,-P-CH,CH2CH,j-(CH4 )„ -COORjJIx; СО где R, и п имеют указанные значения, X - атом галогена, предпочтительно в присутствии основания , например гидрида натрия, амида натрия или трет -бутилата калия в присутствии органического растворителя , преимущественно тетрагидрофурана , диметилсульфоксида или смеси этих двух растворителей при температуре от -10 до +40 С.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК аяг сг» (Бгг4 С 07 D 213 34 1 55

3 г х

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К llATEHTY

Я

1 С=О

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3605554/23-04 (22) 10.06.83 (31) 102488/82 (32) 14.06.82 (33) JP (46) 23. Щ.86, Бюл. У 39 (7t) Такера Кемикал Индастриз, Лтд (гР) (72) Синьи Текао и Кохеи Нисикава (л) (53) 547.391.07 (088.8) (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ВИНИЛКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ общей формулы где R — пиридил;

К вЂ” фенил, тиенил, фурил, нафтил, бензотиенил или пиридил, содержащий низшую алкокси- нли алкильную группу, атом галогена,.трифторметильную группу, группу низшего алкенила или метилендиокси-группу;

R - атом водорода или низший

Э алк ил;

n — целое число от 0 до 6, отличающийся тем, что, кетон общей формулы где R и R< имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

I ((С1Н ) -Р-СН СН СН -(СН )„-COOR JK, где R и п имеют указанные значения,"

Х - атом галогена, предпочтительно в присутствии основания, например гидрида натрия, амида натрия или трет -бутилата калия в присутствии органического растворителя, преимущественно тетрагидрофурана, диметилсульфоксида или смеси этих двух растворителей при темперао туре от -10 до +40 С.

1 12

Изобретение относится к получению производных винилкарбоновых кислот общей Формулы

Ri

С=СН-СН,-СНОСНО)„-СООТГ

1 где К - пиридил

1 и

Э

R — фенил, тиенил, фурил, нафтил, бенэотиенил или пиридил, содержащий низшую

;алкокси- или алкильную г 6 ппу, атом галогена, трифторметильную группу, группу низшего алкенила или метилендиокси-группу1

R — атом водорода или низший алкил;

n - целое число от 0 до 6.

Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих высокой ингибирующей активностью в отношении синтетазы тромбоксана А> и, тем самым, выраженным противотромбозным действием.

Пример 1., К 40 мл диметнлсульфоксида порциями добавляют 1,0 r гидрида натрия, смесь нагревают при

80 С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют к ней 9,5 г 5-карбоксипентилтрифенилфосфонийбромида ,(21 ммоль) и перемешивают в течение

5 мин, затем добавляют 10 мл тетрагидрофуранового раствора 3,7 r

66470 а (0,02 моль) З-бензоилпиридина.

Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, добавля» ют воду (100 мл), затем подвергают

5 экстракции (дважды) этилацетатом (50 мл) для удаления нейтральных продуктов. Водные слои объединяют и подкисляют до рН 6 2 н. соляной кислотой, затем их экстрагируют

10 этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают водой и высушивают сульфатом магния. Затем выпаривают растворитель, остаток подвергают хроматографированию на силикагеле, IS используя смесь этанола и этилацетата (1:5) в качестве элйента, и получают 4.,5 г (79X) (E)+(Z)-7-3-пири-. дил)-7-фенил- 6-гептеновую кислоту (табл. 1, соединения).

Разделение изомеров осуществляют с помощью фракционной кристаллизации или жидкостной хроматографии с использованием.прибора Лобра Лихропреп

25 P-П-8 (40-63 мкм, произведен фирмой

Мерк и Ко).

В табл. 1-6 приведены физико-химические характеристики полученных соединений (где Š— изомеры, в котоЗ0 рых пиридиновое ядро при одном атоме углерода и атом водорода при другом атоме углерода находятся по одну сторону от триэамещенной олефиновой связи; Z — изомеры, в которых они находятся в противоположных направлениях;>

Р

А и  — два типа геометрических изомеров; а А+ — их смесь). л

I о!

»

О

СС! о

Н Н хх

" CV

1Э

Г»

Х

С0

t(Х х к о о о

Н 00 о

Cai

I .. 1

C0 С0

«» в»

С0 в» еО

С0

I

С0

Ф е

Ф I

1 1 х

1 Ol ф

I I I

I u

I Е

Гч

k(Х °

1 5 1!

Р I

1 Ю

X о а сч С 1 л л ф СЧ

° л

Н2

«л х и l Я л л

<"1х х

О1 е- С л . «

00 л,>

° л л л а

Х О

8 ел ел

O л.

Н Н, л л л ххх л сч

«ол л С С е» е л л л сч

1266470

Н

° л ° х

Я СЧ в 1,Г х

° CV м а

СС1 CV л ° a ф л

:г

° л Г»

Ял л л и ъ.г Я л л хх

A -e4

aM M ф

СЧ О

° л Л л a °

Х О о о

DлH Н л в- л хх х

-л сч

o+

a («I е° вЂ” л;. а л сч и

° л Я

Яхх л е . я) л ч а а О л ф ° a ° л

Яхх л О .Г Г л 1

CVл л

СИ Л СЧ л ° ë ° ë сО. ал

Г Г

«Г, t х с-. л-.

Ю .о-»,O,ð u х1х х - C4

М .г м О О ее сб CV е л л л сч

Н

° л л л Х

»3

Г а

С лф

ГГ сс лГ» л

« л л ° л лл и «Г

Г, О Х С

« «

aW л и

С«Ъ

° ле» л л «(»

Н ОсЧ л. х (V - Се1

Я

° е а 1 х сч

СС1 С«1 л ег еа

00 О. «Т

° ле Ге е « х r л о о

o u

Я л в в ххх

С«) CV

00, Ch

° Се ) С«1

° — a л

Л С4

ГГ

Г л лл

0Г а и О Я л л

-х х С0 CV - 1 л

Х е Се

С 1 1 л а

С 1 е»

С«С

° ° лл л л . $Я л

° л л сч

Н л л

L uo

CV O .г л л о Г ел л

00 Ф е»

° л л ,О л х о

o u и Н л в в ххх

1О CV

Е О О сто л л л сп л сч

° ° /

Я л

Г Х сч

СС

° л ал О

U Я О л л л Х е— х с"1

° ° о ò

ПСЧ Г» л

«л л

° л л

° a u

Я

О) а л хх л Се С«д х о о

С«) е

Се а л илсЧ л ф е ° еа

° л

Г» х олл о () л л с! uл л Н а л л

-ххх т е о ллс1 л В е— а л л

-л О

1 266470

Ю

С») е 1- о

° л

Тг

F» л и

М ж м

Й

1»

1в ж (0 л и

Н х о ф о л п1 х (Ч е

° л а

C) л

С 4 о

Е (-(° »

Ц

° л

» а О

Г-е

Х

Щ

kf о

5 х

С Ъ л (Ч л и

Ое

3 о

О

qj л

1 ((j

Ф (1 атее

В

Г-»

° л

Ф

Й л л б х

Се1 а е х

-о / (1 л с л ф а еа ф г

Н Й х х (0 Се1 в . W х

-о

Се л (»4 л а а ел °

CO e

:т е ° е» е х о о

О (:! л а

-х

С 1 о л а, ° л л л г

Н л л и

aw х

С»1 г л е л л а е л и

° a л

Й Х

Х се

CV (»)

QQ л

»Ф (е4 л Н ел а

Г е"4 CO »

Н лф Се1 л л е и 1 л

О а л яхве ф ел

° л Л

-1 л осл о

О ел л и л Н а а х х .» (Г1 CV о во л лC4 О о

С 4

Г

Н (ч л е х (е4 е Се л О С 4 л ° ë л м

° л.(»

Й со

Х л

С 4 И кР х е лW

КР

° 1 е

/ л (х

Я еа

Й л х,х

°, (/ / е о ло

К 1л ол х л л л ли (Ч л л

Х (Ч

° a »»

Н - Н л(е1 а

Х лХ (ч (ч о

° лW

Ch г

Nф л(» р(QQ л ее»

° л

Г л ел

Х и о Н о охх

Се1 О (Ч ф л ° (С о е,Д е

1 266470 а

Ц еые ее

0Q

С1Ъ

1, . l

; 1

I

I

t(«!

° л Я л

Н х л с .Г

« 1 - Ch

СЧ (СЪ а е (Ч л ф ев

° л !!( г Г

Я

° ° л х

° л u

° л г

Я вл х а и

Я в л (съ х х а е фв е .Г

О

Н

° «оо с Ъ К:>

Я а в а eC«е» х

° еЛ ев - г г

Н Я л л охх

a(C« («Q 1 Г Г О Х л е»

CQ »e

° a» СЧ

Г л л

Ол(Ч о

v,«ъ в

«Х х

С Ъ О

СЧ СЧ лИ Cvl е а л ° л сч

«л О î мъ в л о ос

СЪ ел ел

«Í и л л х х - О СЧ

О ъо

-ос л СЧ

° л е» г СЧ

8 (О а а л а

v л Я Я

Х а л

eZe Х -е Ch W

C) оо л (СЪ ео а л л) o

1 !

С3 о

00 ((Ъ

СО I л (ГЪ о о л

СЧ

CO

Ю

СЧ («« °

Х о

Ж (Ъ

Ю

СЧ

О ей а

Х Сб

-р

Ъ> е («

«««

«:(5

° a Я (««Я л а л тххх. е» (еЪ О флв е» С1Ъ О С;«л л в л сч л

° л ел ° л ,"! Т

Г-е Г ("Ъ

-- C(« л в («Q a в л .с! ии

° л г а а л

t6ххх лСЧ е» (Ч е,Ф - ф Ch 00

;" о— (СЪ (СЪ Л О СЧ в ф ев ел ел х

» ф Ch, >ww u о о с->х х34

СЧ СЧ ((Ъ (сЪ«ОО

« ОСЪ

Q -л л а л л сч

» » С! (I«ф л f х

° еО ° в г («) а 00 Х в сеЪ

CQ л .г

О

° О г мсъ и л a a -xсчх е» (C« . елъг лСЧ ф е (:«с Ъ C cO л л л«» Л ° х е еа л еа u, К)Еаа хх

«СЧ Cee« ф х

° a сеЪ О ф е»(« л л

О «ОСЧ о и

СЪ а еа еа

С! а и а а л х х х - ° СЧ

ОЪ

« иЪ

Ъ О СЧ о

° «» ЛСЧ

/ /

° л И

Нхх л СЧ (еЪ х - Ch

СЧ Л (еЪ л л (Ч СеЪ л

00 . ° и

° л („«Ъ

Г.е

Я л л съ х е л ел и

Я л л ъ х х в е» ф Г\Г 1266470

Ц

Фв и

IH!

С((1 ) о о

Ц

Р

° °

). ф

Р()

) и

° ь

Х

„Я ) э

Ее

М

Щ

В( и (Х м

0О (Ч л сч

О r- С i 04 I

Сь(СЕ) ln Ch л л л л л слл оlnлоф о о сч о л л а а

СЬ Л О (.4 и (3

Д СУ\ ! о

Ch и о л

D0 CO (00 — 0)Я и Е

Q/ / о

Е о Ж

l (— Ч

)йм о

1 (3

Л.е Ch

1,О,н

CO ( (0 л х, (4

° л ьО

° л л

Я л лС4 с (j Е:Е, вл р а (( л л

"с) и

° л 0О

° ь «In

Я + + в

s e — а

Ж -е -е сч

° л О ьае ао g

О л л в ((1 1О ьО х л (4

0O ° s ,а ел

° a 4Q -.

O CO (Ч о (ч

И л ел а(„1 а Я

Х а л в — Фхж ь ч

Ю с Ъ О ( в 0О In Cvl (ь л л л и с(00

° е л, (а (1

° л лЕь ь Х

Я е»( л е х л

° CO I J / ь о л л о ор:

Щ а» в ° л Г (г, NIn

° «Ее о л

Н (4 ьО л л ел (ч с( ь л Е.е О 04 е,w со Ig

OО

° О 0О л С) л о о и г-i ld

Я л а л

° ее Х р» г war

° л CO

° л л, Е, Е(Я л л Е.е лхх л(4 сц л ье / л а

- cv - с) о с а л л

-.с л с(х

Я) л ° л ел l л, Я Я л

° л. л л(4

Х а

Я--swW х

° л

CV CO ((е

° (7 Я а в ° л о л- (м

01

° л

CO г .4 Л ,«ЕЕ, Е..

Г л хфл о

° л

U 2

Я

РГЫх ж e4 (4 .г

° л (n.

Е3

Я л Е» л О ал

Х,л

° л Я л л

N x

In Л Сь4 Л Ж Ж л Л р

OО М (V

° л С(л Се)

О 04 (Ч

Я л л лл °Д„"Г а, а» ал Н еа л,а

ЯЖ El

Сеа л ь» л (с х - х

° ь Л ф Г Щ

CO

° ЛО сч сч и л л

Q + ел т» о

Q ° л g ел Е.е л Я Я л Л л

Ф Ж е а» л (4 и о оо о

sIn ХО

О л ° л . л сч

О (ь4 л л л л.

OО Я Я л л е Х

CO s( б «б

° ° .Ф о c

Е-, в л (4 л сч . (а4 л и

° a, ек г м1 х

° х (е„

РФ . 00 к. л. а „ л

0О

Cn In л л лЛ 0 е

0О ль е

° л ь.(° в, л, s

Q x Q л о о о

u --0. °

С 4 г л л Я Я л л х ьь ал ь» Ч Г . е о Н (Гь л лЩ .ф

ЛХ Х ф ьсь

О ь» ь — л л а- . ьЕ) а12

1266470

СЧ

Ц

1О

Щ м О

° лСО в г

Я в

Л+ ел

Г

° в Я г г л и Ж

СЧ л«ф О Ж . л е л Г ИЪ

С Ъ

° «in a г CO Счл

Я в лф еа

Е! лл СЪ A ле» а

o0 и

° л /Ъ л е л ° » ол о

О. СЧ

w СЧ л Я а а сО е «« е» ел . ге о Яй а О " л лЧж

° ле — +

-лс.

«е «е о

«g. 0

I м

Ch! / !

fi .ФС

«4 1 Щ Щ

I I

1 I

1 м э!

С:Г I о э

VX I О

О

° °!

«О м

СЧ

1 ,О л4 м

I ю

I 0 вл

I.О еВ л

О

16 а

1 °

1 Ъ .) & !

1 «U!

Се

I Ю

I 3!

I Э

I C

v I

I 1

I I

1 !

O С»

1 Е Е о

1 Ж I

1 I

О

° лЩ л

Я Ч0 еа л г

° л Я

° »««, л

ЯФ л СЧ ф де ъГ

С Ъ О. лм

CO CO

CO л

° «1 м °

ЯЛ ев л С ф ел Я

Ф « е\

ЯФ в Сч

«ф

1О «

ii o ф СЧ о

° сО СЧ

0«Л ев

8 г

О Ес

° ь g Я лЛ в° -Ж Ж Г СЧ асф ъФ и /

C)

СО Ф ° ОЪ

aug<

° » ле а

° -л ° л Я г и Ж л

° ел / « л

Я со ф л л

С Ъ Ж л сО ф 1«ел

° лСО Я М л и лС! аЛ СЧ

«Ц

° » ел Г Q

Я с«! в еь сО Д3 СЧ

C0 ел . лОЕ

«С! а

О л «» о

V ел л и а Я Я а. л л - Р еФ Ж СЧ е-

ВГ ñï î ñï

° ла л л а

«Л я» е

° л Я л и Ж л «

Ое

Ф е»«О\ мЪ

М в

«ф в

Л ел а, г с и Ф л «

Ф л

СЧ

«л

ЦЪ СЧ а

СО еа

° л ф г" Г-е ж

Вл

О и л 0 е 0

00 СЪ л СЧ

О л

° ЧР

«««

° л о

СО

uw о

«е «0«л ел !

» СЧ СЪ О ,Ж

° блм Я

СЧ л а«в а СЧ ж С» .ж ь

СЪ СЧ

О! СЪ аМ cV «е, л «

8 а л О еa л л е- СЧ М, ! ъ.

СЧ Я Х лл (;П О

Ж СЧЛ

aМ л. л л ,О, .С! и „, -, О О е

НЪ.

° л а

Я СЧ

° \

Ж ел О г Я в (9 N

С Ъ СЧ а « л о

° а М л и СЧ л

° ее

СЧ « е ф

- л л ф и Я

° л л

Г a+

Ж Ж оо

О бС1 а« а

Д л «

1,О

° л

g Г о .й

th) ф л в«» Д е лСЧ

° О

VQ

С 1

° л

Я . л 5

Ж 0»

СЧ «/ 00

° л Я.л

Н Ж лс4

04 «/ -/ сп

СЧ л

СЧ л л

° °

» !

Я ж

СЧ л u л

«!» л ° ф «/ г о г«л л л

СП О л

Î0

° 4 ф ° х н о

0) О ! ,О

СЧ сч

„o . ф»а

М

CV i

40!

l,О

° 1 е

I ,О ю

Ц щ о

ФФ ,1 !

О а

Fl f ! а ! l

I и!

3 С9 л 1 а, U !

С»

I g а

I u

° ° ф

/- СЧ л

О О о

V ° л

/». / л Я Я л л

° - Ж Ж о лосп л СЧ аС1 а л

° Л °.м

° л СЧ

/ л

Н сч

° л

Ю л л

Л лw и Я

° л л л Д

НЖ л а» ./

«

С4 ф «/ ф Щ

О ла» !

Г1 О л ° a

СО Х /

Я

° aO a

/а С 4 л СЧ

ox о

° лO

-Я л СЧ ./ СЧ ° a! /

СС Я ф О л СП

° л СЧ а,О

126б470 о

° л Са1 л

Я С 4

° л

СЧ г

0 о л л л, »

° а а а Д

Н Ж Ф л«»

« /

СЧ Л / ц\ !с

О л (:! «а

lCl O л ° °

0Q Х /а

Н, ° лСЧ л а 0

СЧ

О О, о и м а Я л

Д» лсЧ. а

° л / /-а ф:Я сЧ О

«ож а СЧ л° л g г

Я Ж

Д» О о

M СЧ л л

° л Я

Я Ж (С 4 о

М о

И сЧ л

QQ ел

° и хж, 8= о о лсЧ Н

Д» л л а- О ф х

О лсчо аСЧ К

° a л !,О а

/ »

Я СЧ л а.Г

Ф

СЧ М

N/ Сп л о м

« .г л ° л л

0!

° л »

Нл л л сЧ и / л

О0:

«00

00 ал О

/ а б О о

O ал и /

Я л а

««0 Ж е- М а1/ ц а о и л л

CV «É

° л а/

Я °

«о ж

СЧ

° л ф » сЧ Я л а

СЧ Д»

° °

to cn а Q л

М а»

° ° ф г л Я. л л

CV

° л ./ х

° f

Я л х и л

О0:

Ф л Г л« О

° -о л

Я О ж х

CV а сч Н

QQ л л "О «И л ф ° a а/

° л Я 0 л !Г л о-o и л / ф Я л л

- ОХ / « " х о !

ОСОф

«СП СЧ а л л

° — О С4

1266470 ь со

° л а

° Г \

„5 f сс! f ф

Ц

Х.и о О

° Ф с е е

I 3

ОО

П3

I ,О

Ф с сч

I,О

В-4 с(\

I.,й сч 3

1 ««! е

ы ( t

Ф

I 1

f 5 ф е

X о

0l

2Е и е Я л л х ! ° .о

CV лЮ л в а е

° akrl Я

Г, л

На х л О

Х а) с 3 еО о

Ch

D ел л

С г- е«Н 1" со «о

1 ХМ о сч т» л со о с(1

° л л Я г К, ) л

Х 1

ОО оо оо л

° л л е- П3

Н лЮ О Х «h

aQ л е о о л Н

0Q л

I Х

О .0 .Г л л л

° a л и, (Ч х

° л г и.а

1 Х

° л (е ) г (е1 х

О О о и

«(0 H

Х л л х х

° ф л

«О (ъ (еъ

aл ф е а л

° О е»

I оо сч v5 л л л (чу

° л Ю а О

Я л (ч) л (Ц .г х сч о - - Ch л

О «О х л С/ ел сО ъ е

1 Н оо

Ое л sQ

00 О -

° «оо г A 0l а л

Оо о

v «о с сч а Я л

Х «a ея еа о Н

0О О

sQ Х е- лсО

-л

I ао со л л а осч и л

° «о х о\ w

Я «w л т» л (4 ел «О л

Но

О л

° ее

s е» со g л оох

< (о л л » со

° «оо D О а л о а о и «о г Е4 л Я л

° л е л Х

1Г О еа о Н сч о л о Х

О «О

- л . о о1 г л Я л

I Х

Ю е

Ch л

ОО л

° л л (М

Я I

Ол хо и л л - с (х (е )

° л Ъ.Г " Н О л о л

И -О (1, .е а

° л со о

° л (ее Я л а

Х ОХ о!о ооиоi л

1о х

° л 4\ Г е

Я 1 о о х (с

«+ л с!

18

Таблица 3

1266470, Выход, Ж

Изомер (т.пл.) Соединение

50

1с-2

А (149-150 С) jc-3

Таблица 4

Изомер

Соединение

Выход, Х

=сн-сн,сн,+сн;+,соон Iñ) Спектр ЯМР (хим.сдвиг,б, м.д., МС вЂ” внутренний стандарт) 1 53 (4Н); 2, 15 (4Н) 3 6, 13 (1H);

7, 10-7,80 (8Н); 8,68 (1Н); 10,33 (1Н) 1, 57 (4Н); 2, 20 (4H);. 6, 80 (1H);

6,83 (1Н); 7,00-7,65 (7Н); 8,60 (1Н);

9,60 (1Н) 1,47 (4H); 2, 13 (4Н); 6,37 (1Н);

7,00-7,60 (7Н); 8,40 (2Н); 11,85 (1Н) )c =cH-cHgcHg4cH Q cQQH () д)

Я2

Спектр ЯМР (хим.сдвиг,6, м.д., ГМС— внутренний стандарт) .с

11 80 (1H, СООН); 8 53 (2Н m); 7 62 (1Н m);

7 э30 (2Hэm); 6,85 (1Н,ш); 6,83 и 6,48 (1Н,m);

6,22 и 6,04 (1Н, t, 7 Гц); 2,30 (4Н,m) 1,46 (6Н,й) го

Ф

Таблица 5

1266470

N с=снсн,сн,оси, сооси (Ie) Нархар Ояектр ЯКР (хкн. сдвиг,б, к.д.,TMC - Выход, вкутрекнкй ствкдарт) 2

Соедикекие

Z А+В. te-1

fe-2

2 А+8. Ке-3

2 А+8

3 А+В () 2 . К

fe-5

81

1е-7

1е-10

Ее-11 б

8,50 (28,m); 7,30 (2Н,m); 7,09 и 7,06 82 (2H,d, 8 Гц); 6,88 я 6,78 (2H,d, 8 Гц);

6,05 к 6,02 (tJ» 6); 3,82 к 3,78 (ЗН,в) 1

364 (ЗНв) 226 я2 13 (28а) 155 (48,а) 8»54 (18»а)» 8»40 (18»а) 1 7»46 (1Н»4 °

t, 7 и 2 Гц); 7,12 (18,4,d, 7 к 4 Гц)1 б ° 90 (ЗН»m); 6 ° 15 (! Н, t, 7 Гц); 3»84 (ЗН,в); 3,67 (38,в); 3,64 (2Н,m); 2,27 к

2»05 (2H»à)1 1»51 (68 m) 0,78 (ЗН,t, 8 Гц) 8,46 к 8,53 (1Н,m) 7,40 (38,а); б ° 72. (38,m) 67

6,06 я 6,04 (1Н,t,. 7 Гц); 3,94 м 4,00 (28,с, 7 Гц); 3,18 к 3,64 (ЗН,в); 2,25 я 2,05 (2Н,m); 1,80 л (6Н,а); 1,04 к 1,00 (ÇH,t,m) 8,49 (2Н,а); 7 ° 49 и 7,30 (1Н,а); 6,37 (2Н,в); 78 б, 10 к 6,08 (18,t ° 7 Гц); 3,82 (38,в);

3,80 (ЭК,в); 3,77 (ЗН,s); 3 ° 65 (ЗН,в);

2 ° 27 к 2,15 (28»m); 1,59 (4Н,m) 8,47 (28,а); 7,64 (18,а); 7,25 (5Н,m);

6,24 (18,с, 7 Гц); 3,62 (ЗН,s); 2,25 (28,m);

2»02 (28»m)» 1»56 (48»m) 8,50 (2Н,m); 7,30 (6Н,m); б, t4 к 6,10 60 (!Н,t, У Гц); 3,63 (ЗН,s); 2,26 х 2,10 (2Н,m);

t,55 (4Н,m) 8 50 (2Н,m); 7,30 (68,m); 6,14 и 6,10 (18,с, У Гц); 2,26 к 2,09 (28,m) 1,55 (48,а) 8,48 (2Н,а); 7,31 (7Н,а); 3,65 (Зй,в);

6,16 и 6,07 (18,t, 7 Гц); 2,28 (2H,t, 7 Гц);

2,t1 (2Н,m); 1,58 (28,а); 1,30 (1ОК,ш) 8,46 (2Н,а); 7 44 (1Н,d, 5 Гц); 7,32 (ЗН»m); 7»15 (38»m); 6»09 (18»с» 7 Гц);

3,66 (38 s»ée); 2,26 (2Н,с, 7 Гц);

2,13 (2Н,t, 7 Гц); 1,55 (4Н,а) 8,50 (28,а); 7,48 (18»d» б Гц)» 7 ° 23 (бН»а)» 40

6,16 (tH,t ° 7 Гц); 3,66 (ЗИ,в); 2,27 (2Н,с, 7 Гц); 2,09 (2Н,с, 7 Гц)1 1,56 (48,а) 8,60 (18,а); 8»48 (ЗН,а); 7,45 (4Н,а) 9f

6,21 (18,с, 7 Гц)» 3,64 (Зй,а)i 2,28 (28,m)

2,21 (28,а); 1,57 (4Н,а) 21

1266470;

Д Ol

° е» 0 еР м Л л ба Я ее0 е» - л сп Ям

° л л ,л Ж

< 4 .б ел ОО .Ф п Ф С0 е ел л

° О аО л Г ф л +)Ц ц г,л л ЯЙ1 л.ф

Ц е» Ф Г (ее л ао 4) QI ел бЕ, О, л Ф и 1С C»

„g аа е»,N

Ф л

°, 44 о .(М л а (СО й3 е tl

° л

Ф

° л е-с г <е) ф л е- 4

° еб о

Ф Ф л 4

СО б ел р Ф Ъ (до

С Ъ л .л е Ю

° л ел

8 8 ж ж

СМ Ф в с"1 Ch л Ф

Г е еб

Щ О

1*1

1 ("Ъ О

Ф .

W

Ь4 (е3! чл

Се4

Ч4

Л4

1О ж! б еЧ ..Г

8 Я ,жж, л о

С> л

1 о

C) г» л Ц О М

° л. un

Я еО л л

М 4

С ° еа о и

Ф л

CV ел л

Я е40 л

° Л

° б сеъ г 8 .г л

Ж ) v a сч л ° л, 00 cV

° лО о л ее

° л

Ге Г а;а лО ф° л и

AwX л С бГ б

1 оои

% Ch C4 л л л

СЬ бО СЧ

23 !266470 24

Пример 2. (Е)-7-(3-Пиридил) — ниженном давпении. 0

7-фенил-6-гептеновую кислоту (La-4) маслянистый продукт

300 мг растворяют в 5 мл 2н. соляной 100 мл этилацетата, кислоты . Раствор концентрируют при пониженном давлении. Пере ристалли- 5 течение сУток, полУч зация оставшихся кристаллов из смеси этанола и изопропилового эфира дает рацией получая 28 6

285 мг (Е)-7-(3-пиридил)-7-фенил-6- 7-фенил-7-(3-пиридил гептеновой кислоты гидрохлорид кислоты,, (If-1) с т.пл. 163-165 С (табл. 6). 10 При концентрации

II р и м е р 3. (E)-7-(3-Пиридил) — чают смесь 40,4 г (Е

7-фенил-6-гептеновую кислоту (la-4)

500 мг и 160 мг бикарбоната натрия (orvora HHe форм E добавляют к 5 мл воды, получая гомо- смес ь по в тор но и од в е генный раствор, который концентриру- 15 изомеризации аналоги и получают дополните ют при пониженном давлении. Концент(1 9, ?Ж выхода) (Е) -7 рат распыляют с использованием смеси этанола и изопропилового эфира и подил)-6-гептеновой ки лучают натриевую соль (Е)-7-(3-пири- Дважды повторяют дил)-7-фенил-6-гептеновой кислоты 20 ризацию так,как опис

12,3 г (14,5%) (E)Пример 4. Добавляют 31 г (0,79 моль) амида натрия к 350 мл диметилсульфоксида в атмосфере азота, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин.

Затем при поддержании температуры

40 С или ниже добавляют 140 г (0,306 моль) бромистого 5-карбоксиЗО пентилтрифенилфосфония, смесь перемешивают в течение 1 ч. В указанную смесь по каплям добавляют раствор 55 г 3-бензоилпиридина (0.301 моль) и 50 мл диметилсульфоксида при комнатной температуре и перемешивании. По окончании добавления реакция протекает при комнатной температуре дополнительно в течение

30 мин. Добавляют 700 мл воды, нейтральное вещество экстрагируют дваж- 0 ды толуолом. Водный слой подкисляют до рН 5,5 6 н. раствором соляной кислоты и дважды экстрагируют этилацетатом. Органический слой промыва-. ют водой, высушивают и концентрируют при пониженном давлении, получая эквимолярную смесь 71,0 г (Е)- и (Z)7-фенил-7-(3-пиридил)-6-гептеновой кислоты.) Эту смесь растворяют в смеси 4?Х-ной бромистоводородной кисло- 50 ты (300 мл). и 300 мл воды. Образоо вавшуюся смесь нагревают при, 110 С в течение 18 ч, после охлаждения ее подщелачивают до рН 5,5 50%-ным вод" ным раствором гидроокиси натрия и дважды экстрагируют этилацетатом.

Органический слой промывают водой, высушивают и концентрируют при побразовавшийся растворяют в раствор выдержиемпературе в ая кристалличессобирают фильтг (33,87) (Е))-6-гептеновой фильтрата полу) — и (Z)-7-фенил- еновой кислоты

17:23). Эту ргают кислотной чно описанному льно 16,? r

-фенил-7-(3-пирислоты, кислотную изомеано, и получают

7-фенил-7-(3-пиридил)-6-гептеновой кислоты.

Весь кристаллический продукт (57,6 г), полученный по описанной методике кислотной изомеризации и кристаллизации, перекристаллизовывают дважды из 120 мл этилацетата и получают 52,3 г (61,?%) (Е)-7-фенил7-(3-пиридил)-6-гептеновой кислоты, имеющей чистоту не менее, чем 99 .

Т.пл. 114-1I5 С.

Вычислено,%: С 76,84; Н 6,81;

N 4,98.

С ВН в ИОг .

Найдено,/: С 76,76; Н 6,69;

N 4,68.

Спектр SIMP (хим.сдвиг,6, м.д., внутренний стандарт TMC то же самое во всех следующих примерах): 1I 8 (1Н, СООН); 8,55 (2Н, мультиплет);

7,46 (1Н, дублет, 7 Гц); 7,31 (ЗН,м);

7, 16 (ЗН, м); 6, 13 (1Н, триплет, 7 Гц);

2,29 (2Н, триплет, 7 Гц); 2,13 (2Н, триплет, 7 Гц); 1, 58 (4Н, мультиплет), Пример 5..В атмосфере азота добавляют 1 г гидрида натрия (60% в масле) к 25 мл диметилсульфоксида), смесь нагревают при 85 С и перемешио ванин в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комйатной температуры, постепенно добавляют 5,2 r (11 ммоль) бромистого 5-карбоксипентилтрифенилфосфония. Смесь перемешивают в течение 10 мин, по каплям добавляют к нему раствор 2,5 г (0,11 моль) (3,4-метилендиоксибензоил) пирицина в тетрагидрофуране (10 мл), После окончания добавления смесь дополнительно Перемешивают при комнат6470

25 I? á ной температуре в течение 30 мин. По завершении реакции добавляют 100 мл воды, нейтральное вещество экстрагируют дважды толуолом (по 50 мл). Водный слой подкисляют до рН 5,5 2н. со- 5 ляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, высушивают сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают хромато- 10 графированию на колонке с силикагелем, используя этилацетат в качестве элюента. Элюент концентрируют„ остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и изопропилового эфира, по- 15 лучая 0,4 г (24,67) (Е)-7-(3,4-метилендиоксифенил)-7-(3-пиридил)-6-гептейовой кислоты, т.пл. 90-91 С.

Спектр ЯМР: 9,20 (СООН); 8,46 (2Н, мультиплет); 7,50 (1Н,м); 7,30 (1Н,м);, 6,68 (1Н, д, 2Гц); 6,68 (1Н, дублет, 8 Гц); 6,53 (1Н, дублеты,. 8 и 2 Гц);

6,06 (1H, триплет, 7 Гц); 5,92 (2Н, сииглет); 2,28 (2Н,м); 2,03 (2Н,м)1

1,57 (4Н,м) . 25

Полученный (Z) -изомер (О, 3 г) растворяют в 187-ной соляной кислоо те, раствор нагревают при 110 С в ,течение 20 ч. После завершения реакции реакционную смесь подщелачивают до рН5,5 воднымраствором аммиакаи экстрагируют этилацетатом. При жидкостной хроматографии высокого разрешения этого продукта установлено, что соотношение Е-изомер: Z-изомер

35 сбставляет 51:21. При жидкостном хроматографировании 0,26 r этой смеси с использованием прибора Лобар

Лихропрен РП-8 (40-60 нм, фирма

Мерк, г.Дармштадт) смесь разделяют 4 на 2-изомер, который элюируется первым, и Е-изомер, который элюируется позднее. При концентрировании фракции Е-изомера получают (Е)-7-(3,4метилендиоксифенйл)-7-(3-пиридил)—

6-гептеновую кислоту (О, 14 r) .

Спектр ЯИР: 10,30 (1Н, СООН);

8,50 (2Н, мультиплет); 7,47 (2Н,м);

6,80 (1Н, дублет, 8 Гц); 6,60 (1Н, дублеты, 8 и 2 Гц); 6,57 (1Н,д,,2 Гц);, 6,06 (1Н, триплет, 7 Гц); 5,96 (2H, 150 синглет) р 2, 31 (2Н,м); 2, I 6 (2Н, м);

1,58 (4Н,м).

Пример 6. В атмосфере аргона добавляют 10 r (0,25 моль, 60/-ный 55 в масле) гидрида натрия к 250 мл ди- метилсульфоксида, смесь перемешивают 1ч при85 С, затемее охлаждают до комнатной температуры, постепенно добавляют 52 r 5-карбоксипентилтрифенилфосфоний бромида (0,1 I моль),поддерживая температуру равной 40 С.

Образовавшуюся смесь перемешивают в течение 10 мин, по каплям добавляют раствор 20 r (О, 11 моль) 2-никотиноилтиофена в 60 мл тетрагидрофурана.

После добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

30 мин и добавляют 300 мл воды. Водный раствор экстрагируют дважды толуолом (300 мл), чтобы удалить нейт--.. ральное вещество. Водный слой подкисляют до рН 5,5 соляной кислотой (2н.) и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой, высуши- .

I вают сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, используя в качестве .элюента этилацетат, элюат концентрируют. Полученный маслянистый продукт растворяют в этилацетате, раствор Выдерживают в течение ночи, получая 9 г (29 ) (Z) 7-(3-пиридил)7-(2-тиенил)-б-гептеновой кислоты, т.пл. 93-94 С.

Спектр ЯИР: 11, 9 (I Н, СООН);

8 53 (2Н,м); 7,62 (1Н,м); 7,20 (1Н м); 7 15 (1Н м); 6 85 (1Н м);

6,48 (IН,м),> 6,22 (1Н, триплет,7 Гц);

2, 35 (4Н, м),„ 1, 63 (4Н, м) .

Полученный в описанной реакции

Z-изомер (1Ä0 r) растворяют в 10 мл

507.-ного водного раствора фосфорной о кислоты, раствор нагревают при 100 С в течение 16 ч. По завершении реакции реакционную смесь подщелачивают до рН 5,5 водным аммиаком с последующей экстракцией и разделением известным способом. Иетодом жидкостной хроматографии высокого разрешения этого сырого продукта установлено, что соотношение изомеров E:Z =76, 14, Неочищенный продукт (0,92 r) перекристаллизовывают из этилацетата и получают 0,65 г (Е)-7-(3-пиридил)-7(2-тиенил)-6-гептеновой кислоты, т.пл. 04-85 С.

Спектр ЯИР: 10,50 (1Н, .ООН);

8,59 (IH» дублет, 2 Гц); 8,48 (IH, д,д, 2 и 4 Гц); 7,58 (IН, триплет, 7 и 2 Гц); 7 29 (1Н м); 7 24 (IH, д,д, 4 и 7 Гц); 7,04 (IН,м); 6,85 (1Н,м); 6,04 (1н, триплет, 8 Гц);

2,34 (4Н,м); 1,64 (4Н,м).

27 12664

Пример 7. 11-Фенил-11-(3-пиридил)-10-ундеценовая кислота.

В газовом потоке аргона гидрид натрия (обработанный путем промывки

3,8 r его 60 .-ного маслянистого продукта гексаном) добавляют в 200 мл диметилсульфоксид, смесь перемешивают при 85 С, Реакцию продолжают в течение 1 ч, затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, 10 постепенно добавляют в реакционную смесь 21 г (0,041 моль) 9-карбоксинонитрифенилфосфониумбромида, поддерживают реакционную температуру, о на уровне 40 С ° Реакцию продолжают 15

10 мин с перемешиванием, затем в реакционную смесь добавляют 7,5 г (0,04 моль) раствора 3-бензоилпиридина в диметилсульфоксиде (20 мл) и перемешивают в течение 30 мин. В ре- 20 акционную смесь добавляют 200 мп во-! ды и удаляют нейтральное вещество (трифенилфосфиноксид) путем экстракции толуолом, рН водного слоя доводят до 4 путем добавления 2н. хлористово-25 дородной кислоты. Полученный таким . образом продукт экстрагируют этил= ацетатом, затем промывают органичес" кий слой водой, просушивают с помощью сульфата магния и концентрируют под пониженным давлением. Полученный таким образом осадок обрабатывают посредством хроматографии в силикагельной колонне и подвергают элюированию изопропилэфирэтилацетатом (1:1)З с целью получения смеси (Е)- и (Z)иэомеров (8 r, выход 86 ). Часть этой смеси обрабатывают посредством высокоскоростной жидкостной хроматографии с целью изоляции соответст- 4О венно (Е)- и (Z)-изомеров. (Е)-11-Фенил-11-(3-пиридил)-10ундеценовая кислота, точка плавления 90-91 С.

Элементный анализ.

Вычислено,X: С 78,30; Н 8,06;

N 4,15.

Найдено, %: С 78,51; Н 9,12;

N 4,03.

Спектр NNR (в CDCQ, внутренний стандарт ТМЫ): 1,27 (12Н,ш); 2,07 (2Н,m); 2,31 (2Н,m); 6,11 (1Н,t, 7Н Е); 7 30 (7Н,ш); 8,44 (1Н, d, d, 2Н Е); 8,51 (1Н, d, 1H.Z). (Z)-11-Фенил-11-(3-пиридил)-1055 ундеценовая кислота.

NMR спектр (в CDC tg внутренния стандарт TNS): 1,27 (12Н,m); 2,06

70 28 (2Н,m); 2, 32 (2Н, t, 8Н Z); 6, 16 (1Н, t, 7Н Z); 7,21 (6Н,м,m);7,50 (1Н, d, d); 7Н Z, 2Н Z); 8,46 (1Н,d, 2Н Z);

8,54 (1Н,dd, 2Н Z, 4Н 7.) .

Пример 8. 7-(3-Пиридил)-7фенил-6-гептеновая кислота.

Третичный бутилат калия (2,6 г, 23 мМ) добавляют в диметилсульфоксид (40 мл), к этому раствору добавляют

5-карбоксипентилтрифенилфосфоний бромид (4,25 r, 10,5 мМ) постепенно и поддерживают температуру реакции ниже 40 С. Затем к этой реакционной смеси добавляют раствор (3-бензоилпиридина 1,85 r, 10 мМ) в тетрагидрофуране (5 мл) с перемешиванием и, продолжают реакцию в течение 30 мин.

В реакционную смесь добавляют 200 мл воды, посредством толуола удаляют экстракционным путем нейтральное вещество (трифенилфосфинокись), рН водного слоя доводят до 5,5 путем добавления 2н. хлористоводородной кислоты, затем полученный таким образом продукт экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, высушивают и концентрируют в условиях пониженного давления. Полученный таким образом остаток обрабатывают посредством хроматографии в силикагельной колонне, элюируют этанол — этилацетатом (1:5) с целью получения смеси (Е)- и (Z)-иэомеров

7-(3-пиридил)-7-фенил-6-гептеновой кислоты (2,3 r, выход 80 ). (Е)-изомер изолируют путем рекристаллизации. иэ этилацетата. Одновременно (Z)изомер изолируют из .маслянистого вещества при удалении (Е)-изомера посредством жидкофазной хроматографии высокой разрешающей способности.

Пример 9, 7-(3-Пиридил)-7(2-тиенил) -6-гептеновая кислота.

К перемешанной смеси метилсульфинилметнла натрия, которую получают путем добавления порошкообразного гидрида натрия (500 мг) к избыточному диметилсульфоксиду с перемешиванием в среде азота при 65-70 С до о прекращения вь целения водорода, в диметилсульфоксиде и тетрагидрофуране (в соотношении 1: 1,40 мл), добавляют 5-карбоксипентилтрифенилфосфонийбромид (4,75 г) и 3-пиридил2-тиенилкетан (1,89 г) при -10 С.

После выдержки при тех же условиях в течение 2 ч реакционной смеси представляют воэможность отстояться

Таблица7

Таблица8

Соединение

Токсич ность

Показатели ингибирования тромбоксан

A — синтетазы,X при концентрации

la-4

10 M

3 ° 10 M

Ib-6 0/5 1а-4

1Ь-3 О/5

1Ь-10 О/5

Ib-12 О/5 с-66 О/5

О/5

92,8

Ia-6

Ха-8

98,6

93,3

64,3

55,7

О/5

О/5

Ib-1 1 О/5

Ib-20 0/5

If-1 О/5

О/5

О/5

36,2

78,5

90,4

95,7

Ia-10

1Ь-3

Ib-6

1b-9

О/5

О/5

49, 1

82,5

89,0

89,0

96,6

94,1

О/5

О/5

IÜ-10

1Ь-11

82,5

50,1

75,8

30,6

19,4

56,2

О/5

О/5

О/5

О/5

1Ь-12

Ib-20

Ie-3

If-1

98,3

84,6

65,9

92,3

29 1266 при комнатной температуре в течение

1 ч. Смесь обрабатывают 2н, соляной кислотой (150 мл) и с помощью толуо ла экстрагируют нейтральный компонент. С помощью карбоната натрия водный слой доводят до рН 5,5 и с помощью этилацетата экстрагируют продукт. Органический слой промывают воДой, высушивают и подвергают концентрированию под пониженным давлением. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве растворителя для элюи" рования смесь простого иэопропилового эфира и этилацетата (в соотношении 1:4) с получением 7-(3-пиридил7-{2-тиенил)-6- гептеновой кислоты (2,2 г, 82X).

Испытание токсичности на мышах проводят следующим образом. . 20

Мыши-самцы ICP в возрасте пяти недель используют по группам иэ пяти животных. Каждому животному стоматйчески вводят каждое испытуемое соединение из расчета 200 мг/кг живого 25 веса. Затем подсчитывают количество погибших животных в течение следующей одной недели. Характерные примеры результатов испытаний приведены в табл. 6.

Соедине- Токсич- Соедине- Токсичние ность ние ность

О/5 1а-4 0/5

Ia-,8 О/5 Ia-10 О/5

Опыт 1. Ингибирующее действие на тромбоксан А (ТХА ) — синтетазу.

В качестве образца ТХА синтетазы используют микросомы тромбоцитов лошади, обработанные индометацином, обработанные индометационом тромбоци" ты лошади (?РМ), которые подготавли- 55 вают в соответствии с MeaogoM описанным Ниидлеманом и др. (Science.

1976, 193, 163).

470 30

К 60 мкл Tp c -Gy@epHoro раствора (рН 7,5, концентрация 50 мМ) IPM, содержащего 140 мкг в виде белка, добавляют 60 мкл буферного раствора или раствора, содержащего испытуемые соединения при различных концентрациях. Эти смеси выдерживают в течение 5 мин при комнатной температуре. о

Затем При О С к порции смеси объемом t00 мкл добавляют 200 мкл буферного раствора, содержащего 30 мг простагландина Н (ПГН ). Эту смесь вьщеро живают в течение 5 мин при О С, чтобы вызвать образование тромбоксана

А (IXA ). Реакция образования ТХА прекращается при добавлении 500 мкл т ис -буфера в эту смесь. Используя

50 мкл смесей, проводят количественное определение стабильного метаболита ТХА (тромбоксана В ) с помощью радиоиммунного анализа (Нибоута и др. Biochem. Pharmaco E. 1979, 28, 3601) .

Ингибирующая активность соединений в отношении ТХА — синтетазы определяется по разности накоплений

ТХВ В испытуемой и контрольной группах.

Результаты для типичных соединений показаны в табл. 8.

1266470

Т а блица 9

6-КетоПГФ, нг

Отношение агПоказания

TBX нг регирования тромбоцитов крови, Х

Добавление полосок аорты

32 0

100

Без добавления 10 М (fa-4), без полосок

2 0

93 аорты

Добавление полосок аорты

27 22

То же

+10 M (Ра-ч) 31

ВНИИПИ Заказ 5686/60 Тираж 379 Подписное

Произв.-полигр. пр-тие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Опыт 2. Промотирующее действие простагландина Н (АГН ) или ПТГ на биосинтез ПГИ стенкой сосуда.

Эксперимент по агрегированию тромбоцитов крови осуществляют в со- S ответствии с методом, описанным Борном (Nature. 1962, 194, 927). .К 250 мкл .плазмы кролика, обогащенной тромбоцитами и приготовленной известным способом, добавляют 25 мкл 1О туис -буферного раствора (рН 7,5,концентрация .50 мМ), содержащего испы.туемое соединение в заданной концентрации. Смесь перемешивают в те-. чение 2 мин. К этой смеси добавляют

1 мг полосок аорты крысы (содержат активный фермент, синтезирующий

ПГИ ). Через 2 мин добавляют 25 мкл

0,21 мМ раствора арахидоновой кислоты для того, чтобы определить способность к агрегированию тромбоцитов крови.

Через 6 мин после добавления арахидоновой кислоты из каждого раствора образца отбирают по 20 мкл проб и определяют тромбоксан В (ТХВд стабильный метаболит ТХА ) и 6-кетоФ простагландин Р „(6-кето-IIIV«) (стабильный метаболит ПГИ ) методом радиоиммунного анализа. Способность к агрегированию тромбоцитов крови и относительные количества

ТХВ и 6-кето-II < полученных в

„опыте, сопоставляют для случаев,когда полоски аорты крыс добавлялись 35 или не добавлялись в смесь.

В табл. 8 при отсутствии добавки полосок аорты крысы отношение агрегирования тромбоцитов крови в ответ на стимулирование арахидоновой кис- 40 лотой (0,21 мМ) составляет 100Х, в то же время образуется 32 нг ТХВ а 6-кето-ПГР< не образуется. При

-6 добавлении 10 М 7-фенил-7-(3-пиридил)-6-гептеновой кислоты (Еа-4) агрегирование слегка подавляется до уровня 93Х. В этом случае образование ТХВ почти полностью подавля2 ется (3 нг), При добавлении полосок аорты отношение агрегирования подав ляется до 70, а количество ТХВ уменьшается от 32 до 27 нг, в то время как количество 6-кето-ПГР (oC увеличивается от 0 до 22 нг. При эч ом, когда добавляют совместно

6 полоски аорты и 10 М соединения (1a-4), то отношение агрегирования дополнительно подавляется до 3 1Х в то время, как количество 6-кетоПГР, существенно увеличивается от

22 до 28 нг.

Из этих результатов следует, что соединение (ta-4) способно полностью подавлять биосинтез ТХА иэ арахидоновой кйслоты в тромбоцитах крови, а когда зто соединение существует с полосками аорты, оно способно усиливать использование ПГН и ПГГ предшественников ТХА, при синтезе

ПГИ в кровеносных сосудах.

Влияние соединения (Га-4) и полосок аорты на агрегирование тромбоцитов крови кролика, вызванного арахидоновой кислотой, и на образование

ТХВ2 и б-кето-ПГР„, показано в табл. 9

Ф

Количество арахидиновой кислоты

6,21 мМ, полосок аорты 1 мг.