Способ получения производных пиримидоизохинолина

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

R> (ПХ) ) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И. ОТНРЫТИЙ (21) 3955486/23-04 (62) 3818298/23-04 (22) 25.09.85 (23) 22.11.84 (31) 8425791 (32) 12.10.84 (33) СВ (46) 07.06.88. Бил. Ф 21 (71) Фудзисава Фармасьютикал

Ко, Лтд (ЛР) (72) Икуо Уеда, Еути Сиокава и Такаси Манабе (JP) (53) 547.859.07 (088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии. — М.:

Химия, 1968, с. 343. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРИМИДОИЗ ОХИНОЛИНА (57) Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности соединений общей формулы!

511 4 С 07 D 487/04, А 61 К 31/505 где R<-Н, низший алкил; К;С;С вЂ” алка ноиламиногруппа; К вЂ” 2-(йикотинамидо)этоксикарбонил, которые обладают противоаллергической активностью и могут быть использованы в медицине.

Цель — создание новых более активных веществ .указанного класса. Синтез ПХ ведут из соответствующей кислоты (К -СООН), которую этерифицируют необходимым R -реагентом.

Кроме кислоты может быть использовано и ее другое реакционноспособное соединение. Эффективная доза ПХ для ингибирования ЭД, мг/кг, токсичность ПХ: ЬР,, > 3200 мг/кг. 2 табл.

1402264

Изобретение относится к способу получения новых производных пиримидо(2,1-а)изохинолина, обладающих ценными аллергическими свойствами, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — создание новых производных пиримидо(2,1-а)изохинолина, обладающих более высокой анти- 10 аллергической активностью.

Синтез исходных соединений.

II p и м е р 1. В перемешиваемый раствор нитрата калия (10 г) в 50 мл концентрированной серной кислоты мед- 15 ленно добавляют раствор 3,4-дигидро4-метилиэохинолина (12 r) в концентрированной серной кислоте (50 мп) ! в течение 1 ч при температуре от -20 до -10 С. Реакционную смесь переме- 20 шивают при комнатной температуре в

0 течение 3 ч и нагревают при 60 С в течение 1,5 ч. Выливают на лед и подщелачивают до щелочного значения рН с помощью 287-ного раствора гидрок- 25 сида аммония при охлаждении. Образовавшееся коричневое твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме, получая 14,63 г 3,4-дигидро-4-метил-7- 30 нитроизохинолина.

ИК-спектр (в масле "нуджол"),см

1628, 1504, 1342, 772, 744.

ЯМР-спектр (CDC1,81: 1,33 (ЗН,д, Л"*8,0 Гц); 3,02 (IН, м); 3,80 (2Н,м); 3>

7,46 (1Н, д, J = 8,8 Гц); 8,17 (IН,д, 3 28 Гц); 8,29 (IН, дд, J=8,8 и 2,8 Гц); 8,46 (IН,с).

Масс-спектр. 190 (If ), 143, I 15m/е.

Смесь 14,63 г 3,4-дигидро-.4-метил16

7-нитроизохинолина и 4 г палладиевой черни в,декагидронафталине 1 (170 мп) кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч при перемешивании, Реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, затем фильтруют, а остаток на фильтре промывают хлороформом. Фильтрат экстрагируют 2н, хлористоводородной кислотой (3 раза по 70 мп). К объединенно- 50 му водному слою медленно добавляют водный гидроксид натрия при охлаждении смесью, сухого льда-и ацетона.

Собирают светло-коричневое твердое вещество, промывают его водой и вы- 55 сушивают. Неочищенный продукт хроматографируют на колонке с силикагелем, используя хлороформ в качестве элюента, получают 6,06 г 4-метил-7нитроизохинолина.

ИК-спектр, см : 1620, 1460, 1340, 795.

ЯМР-спектр (CDC1 о ): 2,70 (ЗН,с)р

8,13 (IН, д, J = 9,6 Гц}; 8,49 (IН, д д, J = 9 6 и 2 4 Гц); 8 59 (IH c)

8,91 (IH, д, J = 2,4 Гц); 9,32 (IН,с).

Масс-спектр: 188 (М+), 142, 115.

Раствор 400 мг 4-метил-7-нитроизохинолина в 307-ной перекиси водорода (0,65 мл) и 2 мп уксусной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч. После удаления растворителя остаток перемешивают в 50 мл эфира до получения желтого порошка.

Этот порошок собирают, промывают эфи" ром и высушивают, получая 360 мг

4-метил-7-нитроизохинолин-М-оксида.

ИК-спектр, см : 3060, 1602, 1524, 1461, 1344, 1179.

ЯМР-спектр. (Йб-диметилсульфоксид, о): 2,60 (ЗН,с); 8,0 — 8,5 (ЗН, м);

8,88 (IН, c);р 9,10 (IН,с).

Масс-спектр: 204 (М ).

В суспензию 0,85 г 4-метил-7-нитроизохинолин-N-оксида в 20 мл пиридина добавляют в 3 приема по 0,32 г хлористого тозила при охлаждении льдом. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакци" онную смесь концентрируют в вакууме.

К образовавшемуся осадку добавляют

18 мл этаноламина при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 45 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, получают осадок неочищенного 1-амино-4-метил-7-нитроиэохинолина (0,51 r) °

ИК-спектр, см : 3460, 3310, 3360, 3100, 1612, 1329.

ЯМР-спектр (с1 -ДМСО,Р): 2,34 (ЗН, с); 7,20 (2Н,с); 7 90 (IН,с); 7,96 (IН,д, J = 10 Гц), 8,39 (IН, д.д, .Т 10 и 2,0 Гц)1„9,27 (IН, д, Л =

= 2,0 Гц).

Масс-спектр: 203 (М )..

Пример 2. 1-Амино-7-нитро" изохинолин получают по методике, аналогичной описанной в примере 1.

ИК-спектр, см" : 3460, 3320, 3090, 1500, 1325, 839., .$INP-спектр, (й, -ДМСО,Q): 7,01 (1Н, д, J - 6,0 Гц); 7,37 (2Н, широкий с.); 7,85 (IH, д, 1 * 9,0 Гц), 8,01 (1Н, д, J 6,0 Гц); 8,31 (IН, д.д,J 9,0 и 2,2 Гц); 9,27 (IН,д, J 2,2 Гц) °

1402264

Масс-спектр: 189 (M ), 143, 116, Синтез промежуточных соединений.

Пример 3. Смесь 3,87 r 1амино-4-метил-7-нитроизохинолина, 4,53 r диэтилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты в 20 мл диметило формамида нагревают при 120 С в течение 4 ч при перемешивании. В смесь добавляют дополнительное количество 10 (1 г) диэтилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты, затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч и охлаждают, получают осадок. Полученные кристал- >5 лы отфильтровывают и промывают холодным этиловым спиртом, получая этиловый эфир 7-метил-10-нитро-4-оксо-пиримидо(2,1-а)изохинолин-З-карбоновой кислоты (4,21 г). 20

ИК-спектр, см : 1730, 480, 1336, 1134.

Масс-спектр: 327 (М ), 282, 255, 227.

Пример 4. В перемешиваемую 25 смесь этилового эфира 7-метил-!О-нитро-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1"а)изохинолин-3-карбоновой кислоты (140 мг) и

90 мг порошка железа в смеси 0,5 мп воды и 13 мл этанола при кипячении 30 с обратным холодильником добавляют раствор 90 мг хлористого аммония в

0,5 мл воды. После кипячения в течение 1 ч и 50 мин добавляют 28 мг хлористого аммония в 0 5 мл воды и 50 мг З5 железа и затем смесь дополнительно перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют, остаток на фильтре промывают горячим этанолом.

Фильтрат концентрируют в вакууме и 40 затем обрабатывают разбавленным раст. вором гидрокарбоната натрия, получают неочиг(енный продукт. После хроматографирования на силикагеле смесью хлороформа и метанола (элюент) получают 100 мг чистого этилового эфира

10-амино-7-метил-4-оксо-4Н-пиримидо (2,1-а)изохинолин-З-карбоновой кисло-. ты. Т.пл. 245-248 С (хлороформ — метанол) ° 50

ИК-спектр,см : 3440» 3350, 3230, 1698, 1678, 1480, 1290, 1136.

ЯМР-спектр (с1,-ДМС0,3): 1,34(ЗН, т, J = 6,4 Гц); 2,49 (ЗН, с), 4,32 (2Н, кв, J = 6,4 Гц); 6,05 (2Н, с);

7,28 (IH, д.д, J = 8,2 и 2,2 Гц);

7,72 (IН, д, J = 8,2 Гц); 8,04 (IН, д, J = 2,2 Гц); 8,33 (IН, с), 8,78 (IН, с).

Масс-спектр: 297 (М ), 252, 225, 197, 157.

Л р и м е р 5. К раствору этилового эфира 10-амино-7-метил-4-оксо-4Нпиримидо(2,1-а)изохинолин-Ç-карбоновой кислоты (1,5 r) в 110 мп пиридина добавляют при охлаждении льдом

1,4 г хлористого 2,3-диметилпентаноила. После перемешивания в течение

2 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток, растворенный в хлороформе (100 мп), промывают водой, холодной lн. соляной кислотой и снова водой и сушат сульфатом магния.

После удаления растворителя остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя хлороформ в качестве элюента, и получают 1,94 r этилового эфира 10-(2,3-диметилпентаноиламино)-7-метил-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин-З-карбоновой кислоты. Т.пл, 216-218 С (хлороформ— этанол).

ИК вЂ спек, см : 3250, 3100, 1755, 1742, 1653, 1490, 1122,, ЯМР-спектр (CDCl,2) : 0,7 — 2,5 (16Н, м); 2,57 (ЗН, с), 4,43 (2Н, кв, .Х = 7,2 Гц); 7,79 (IН, д, J

= 8,2 Гц); 8,00 (IН, с); 8,50 (IН, д.д, J = 8,2 — 2,2 Гц)j. 8,66 (IH с)

8,90 (IH, д, J = 2,2 Гц); 8,98 (IН,с)., Пример 6. Этиловый эфир 10пивалоиламино-7-метил-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин-Ç-карбоновой кислоты получают по методике, аналогичной описанной в примере 5.

ИК-спектр, см : 3410, 3370, 1740, 1288, 1322, 800.

ЯМР-спектр (CDC1,,1): 1,42 (9Н,с)

1,45 (ЗН, т, J = 7 Гц); 2,56 (ÇH,с);

4,44 (2Н, кв, J = 7 Гц); 7,79 (1H, p, J = 9 Гц); 8, 00 (IH, широкий сигнал); 8,48 (IН, д.д, J = 9 и

2,2 Гц); 8,65 (IН, с); 8,85 (IН, д, J = 2 2 Гц); 8 94 (IН, с).

Пример 7. Смесь 400 мг этилового эфира 10-пивалоиламино-7-метил4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин3-карбоновой кислоты и 3,1 мл lн. раствора гидроксида натрия в 19 мп водного метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 2 сут

В реакционную смесь добавляют водный метанол и затем смесь нагревают на водяной бане до тех гор, пока не растворится почти весь осадок.

Раствор отфильтровывают и фильтрат .

5 140? 2 подкисляют Iн. соляной кислотой. По( лученный осадок собирают, последовательно промывают водой и метанолом и высушивают ° После перекристаллизации из смеси диметилформамида и воды получают чистую 10-пивалоиламино-7метил-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин-3-карбоновую кислоту (0,31 r).

ИК-спектр, см : 3350, 1730» 1687, ip

1493, 1430, 1292, 853, 805.

Масс-спектр: 353 (M ), 309, 281, 251, 224, 197, 157, 57.

Пример 8. Этиловый эфир 10нитро-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохи- )Б нолин-3-карбоновой кислоты получают по методике, аналогичной описанной

1 в примере 3.

ИК-спектр, см : 3060, 1733, 1488, 1350, 1140, 803. 20 ! ЯМР-спектр (СЭС1 »2 ); 143 (ЗН, т, Л=7,5 Гц); 4,47 (2Н, кв, J = 7,5 Гц);

7,54 (IH, д, J = 7,95 Гц); 8,02 (1H д» Л = 9 Гц)» 8, 72 (IH»

Л* 9иЗГц)» 913 (IH, д, J= 25

7,95 Гц). 9,14 (IH, с); 10,0 ()Н,д, J 3 Гц).

Масс-спектр,: 313 (М ), 268, 241, 173, 127, 29.

Пример 9. Этиловый эфир 10- 30 амино-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохи-. нолик-3-карбоновой кислоты получают по методике, аналогичной описанной в примере 4.

ИК-спектр, см : 3450, 3310, 3200, 3100, 1728, 1665 1113, 830, 803, 780.

ЯМР-спектр (ДМСО-Й,, I! ): 1,32 (ЗН, т, J * 6,8 Гц); 4,30 (2Н,. кв, J = 6,8 Гц); 6,09 (2Н, широкий с); gp

7,30 (IН, д.д, J = 8,4 и 2,0 Гц);

7,55 (IН, д, Л = 7,2 Гц)р 7,75 (IН, д, J = 8,4 Гц); 8,03 (IH д, J

2 Гц); 8,53 (IН, д, Л = 7,2 Гц);

8 86 (IH с).

Пример 10, Этиловый эфир 10 (2,3-диметилпентаноиламино)-4-оксо4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин-Ç-карбоновой кислоты получают по методике, аналогичной описанной в примере 5.»»р

HK-спектр, см : 3350, 1720, 1680, 1483, 1305, 1118, 834.

ЯМР-спектр (CDC1» 8 ): 0,6 — 2,7 (16Н, м); 4,44 (2Н,кв, J = 7,4 Гц);

7,33 (IН, д, J 7,8 Гц); 7,72 (IH, д, J 9 Гц), 8,33 (IH, с); 8,47 (IН, д.д, Л - 9 и 2 Гц); 8»81 (IН»д»

J 7,8 Гц); 8,95 (IН, д, J = 2,0 Гц)

9,00 (IН, с).

64 6

Пример 11. 10-(2,3-диметиллентаноиламино)-4-оксо-4Н-пиримидо (2,1-а)изохинолин-З-карбоновую кислоту получают по методике, аналогичной описанной в примере 7. T.пл. выше 300 С.

ИК-спектр,см : 3320, 1740, 1492, 1122, 840.

Масс-спектр . 367 (М+)» 255, 211, 183, 85, 43.

Целевые соединения.

Пример 12 ° Смесь 250 мл 10(2,3-метилпентаноиламино)-7-метил-4оксо-4Н-пиримидо(2»1-а)изохинолин-3карбоновой кислоты и 4 мл тионилхлоо рида перемешивают 30 мин при 10 С.

Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем упаривают досуха в вакууме, получая хлорангидрид кислоты.

Смесь хлорангидрида кислоты, 0,1 мл пиридина и 60 мл сухого дихлорметао на охлаждают до 5 С. Раствор 108 мг

II-(2-оксиэтил)никотинамида в сухом дихлорметане добавляют к смеси. Пео ремешивают 1 ч при 5 С и выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют смесью хлороформа и метанола, промывают водой и насьпценным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, элюируемой смесью хлороформа с метанолом. Элюат концентрируют в вакууме, получая остаток, который перекристаллизовывают из смеси хлороформа и эфира,, получают 2-(никотинамидо)этиловый эфир 7-метил-10-(2,3-диметилпентаноиламино)-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин-З-карбоновой кислоты (0,26 г). T.ïë. 204 — 210 С.

ИК-спектр, см : 3250, 1730, 1650, 1630, 1226, 1120, 1060, 800. !

ЯМР-спектр (ДМСО-d, 8 ): О, 5

2,0 (IЗН, м); 3,27 (ЗН, с); 3,70 (2Н,м); 4,42 (2Н»м); 7,4 — 9,4 (IОН, м), 10,32 (IН, с).

Пример 13. 2-(Никотинамидо) этиловый эфир 10-(2,3"диметилпентаноиламино)-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а) изохинолин-3-карбоновой кислоты получают по методике, аналогичной описанной в примере 12. T.пл. 200—

207 С.

ИК-спектр, см : 3450, 3230, 1735, 1660, 1280, )142, 1115, 850, 810.

1402264

Т а б л и ц а ) Соединение

-СОО (СН,) NHCO-NHC0CHCHC Н !

СН Снз

СОО (СН,) NHCO-NHC0CHCHC Н, 2 5

Н ОС(снз) з

-СОО(СН ) 1)НСО4(извест- -у ное) СООН

- Н

ЯМР-спектр (CDC13, 0 ): 1,6 — 2,7 (13Н, м); 3,90 (2Н, м); 4,45 (2Н,м);

7,0 — 9,3 (12Н, м), Пример 14. 2-(Никотинамидо) этиловый эфир 10-пивалоиламино-7метил-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты получают по методике, аналогичной описанной в примере 12, T.ïë. 205 — 210 С.

ИК-спектр, см : 3400, 3300, 1725, 1650, 1290, 1123, 800.

ЯИР-спектр (CDC1» 8 ): 1,43 (9Н,c)

2,45 (ÇH, с); 3,95 (2Н, м); 4,50 (2Н, м); 7,1 — 9,4 .(11Н, м). !5

Пример 15. Раствор 300 мг

7-метил-10-нитро-4-оксо-4Н-пиримидо (2,1-а)изохинолин-Ç-карбоновой кислоты в 40 мл диметилформамида добавляют к водному раствору бикарбоната 20 натрия (60 мл), После перемешивания в течение 1 ч смесь выдерживают в холодильнике и образовавшийся осадок собирают фильтрацией. К твердому веществу добавляют водный метанол, перемешивают при комнатной температуре и отсасывают растворитель, получают

0,29 r натриевой соли 7-.метил-10-нитро-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а) изохинолин-3-карбоновой кислоты. Т.пл ° выше 30

300 С.

ИК-спектр, см : 3370 шир.полоса

1707, 1497, 1342, 811.

Пример 16. Смесь 520 мг этилового эфира 10-(2,3-диметилпентаноиламино)-7-метил-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин-З-карбоновой кислоты и 3,6 мп 1н. водного раствора гидроксида натрия в 25 мл водного метанола перемешивают в течение 2 сут при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляют метанол до тех пор, пока не растворится почти весь осадок. Этот раствор концентрируют до по" ловины объема при пониженном давлении и затем фильтруют. Фильтрат разбавляют водой и выдерживают в холодильнике.

Образовавшийся осадок собирают, промывают водой и сушат, получают 210 мг натриевой соли 10-(2,3-диметилпентаноиламино) -7-метил-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин-З-карбоновой кислоты, T.ïë. выше 300 С.

ЙК- >eKTÐ см- : 3420, 3270, 1700, 1690, 1662, 1490, 1380, 817.

Биологическая активность соединений, получаемых по предлагаемому спо-. собу.

Испытуемые соединения приведены в табл.1..

1402264

Соеди»е11»г иб ируне ща я ак тивность ЭД,мг/кг

»ие

4 известное

СООН

МНСОСЯСНС Н

I l

Соединение

С OOH

Метод испытания.

Приготовление антисыворотки.

Раствор яичного белка (2 мг) в смешанной вакцине (1 мл) per-tussis-!

5 diphtheria-tetanus смешивают с непол ным адъювантом Фрейнда (1 мл), получают эмульсию. Эту эмульсию вводят подкожно в одну из лап самцов крыс породы СД (Спрагуе-Доули) в возрасте

: 8 недель (весом - 300 г).

Спустя 8 сут после иммунизации из бедренной артерии крыс отбирают пробы крови и выдерживают их в течение 5 ч при охлаждении льдом. Жидкость, выделившуюся над осадком, центрифугируют при 4 С (1 ч при скорости вращения 10 тыс. об/мин).

Полученную таким образом антисыворотку до использования сохраняют при-80 С20

Ингибирующее воздействие на ПКА (пассивную кожную анафилаксию).

Самцы крыс породы СД в возрасте

8 недель весом 250 — 300 r используются для определения реакции ПКА с 25 приготовленной гомологической реактив,ной антисывороткой. Каждую дозу

:,(0,1 мл) разбавленной в 32 раза анти, сыворотки вводят внутрикожно в от-! дельные места на спине крыс и через 30

48 ч внутривенно вводят 1 мл водного раствора, содержащего по 5 мг яичного белка и синего индикатора Эванса

: для вызывания реакции ПКА. Испытуемое соединение вводят животным внутривен: но эа 5 мин до введения антигена.

Контрольная группа животных получает носитель. Каждая исследуемая группа состоит иэ 4 животных. Через 1 ч ,после введения антигена животных 40 умертвляют и затем снимают с них шкуру. Вызванные антисывороткой цветные пятна на обратной стороне шкуры оценивают по размеру. Полученные результаты выражают величинами процентного ингибирования, рассчитанными из средних значений наибольшего и наименьшего диаметров для каждого пятна, в сравнении с аналогичными величинами для контрольной группы.

Результаты испытания представлены в табл.2.

Ингибирующая активность ЭД 09 мг/кг 55

Продолжение таб»2

Токсичность.

Испытуемое соединение

С 4 СН3

Самцам крыс (весом 290 r, 10 животных) орально вводят 0,5%-ную метилцеллюлозную суспензию испытуемого соединения (доза 3200 мг/кг), за крысами наблюдают в течение недели.

Выживание крыс 9/О. LD 3200 мг/кг.

Проведенные испытания показали, что испытуемые соединения относятся;,к категории малотоксичных и обладают значительно более высокой актив" ностью, чем известное соединение той же формулы, где 1, — С Н ;  — Н;

R — СООН.

Формула изобретения

Способ получения производных пиримидоиэохинолина общей формулы о где К, — водород или низший алкил;

К2 - Су- С4- аноила ногруппа;

R3 — 2-(никотинамидо)этоксикарбонильная группа, отличающийся тем, что, соединение общей формулы

1402264

l2 где R è R имевт укаэанные значения, или реакционноспособное карбоксипроподвергают этерифи изв одное кации.

Составитель В. Волкова

Техред А.Кравчук

Корректор О. Кравцова

Подписное

Редактор О.Юрковецкая

Заказ 2796/58 Тираж 370

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35 ° Раушская наб,, д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4