Способ получения транс-октагидрооксазоло(4,5 @ )хинолина или его фармацевтически приемлемых солей
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИК
РЕСПУБЛИН (50 4 С 07 D 263 52
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3932559/23-04 (22) 01,08.85 (31) 637232 (32) 02,08.84 (33) US (46) 30.08,88, Бюл, N - 32 (71) Эли Лилли энд Компани (US) (72) Джон Менерт Шаус и Роберт Даниэль Титус (US) (53) 547.787.07 (088.8) (56) Патент СНА Ф 4230861, кл. 546/164, 1980.
Патент США Р 4100168, кл. 260/299, 1978. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНС-ОКТАГИДРООКСАЗОЛО(4,5q)XHHOJIHHA ИЛИ ЕГО
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (54) Изобретение относится к гетеро циклическим соединениям, в частности
„„SU „„1421258 А 3 к получению транс-октагидрооксазо" ло(4,5Ч)хинолина общей формулы где R С,-С з-алкил; R — аминогруппа, причем атомы водорода в 4а и 8а положениях имеют транс-конфигурацию относительно друг друга, или его фармацевтически приемлемых солей, обладающих свойствами противодействовать воздействию допамина. Цель изобретения — разработка способа получения новых более активных веществ. Получение целевых соединений ведут взаимо» действием мочевины с соответствующими
7-бром-6-кетосоединениями. 2 табл, t4?1258
Изобретение относится к способу получения новых соединений„ содержащих систему колец октагидрооксазоло(4,5с1)хинолина общей формулы
H + где R — С „-Сэ -алкил
8 яминогруппа причем атомы водорода в 4а и 8а положениях имеют транс-конфигурацию, или их Аармацевтически приемлемых солей, обладающих свойствами противодействовать воздействию допамина. 20
Цель изобретения — получение оксазоловых аналогов пиразоло(3„4с1)хинолина, имеющих преимущества в указанных фармакологических свойствах.
Ниже в примерах под термином импульсная хроматография понимается храматографический метод Стилла.
Пример 1. Получение транс(+)-2-амина-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8, Яа,9-октагидрооксазоло(4,5q)хинолина...
Растворяют 1,95 г транс-(+) — 1-нпропил-6-оксодекагидрохинолина в 25 мл ледяной уксусной кислоты. К раствору добавляют 2,3 мл 37 вес.% бромистого водорода в леДяной уксусной кислоте, - г после чего ввоцят по каплям 0,6 мл брама, растворенного в 5 мл ледяной уксусной кислоты. Реакцконную смесь перемешивают в течение получаса, после того как окончено введение всех реагентов. После этого летучие компо40 ненты смеси удаляют отганкой в вакууме, получая в виде остатка транс-()1-н-пропил-6-оксо-7-бромдекагидрохинолингкцробромкц. 10 мМ указанной сол i растворяют в 10 мл метанола, после
45 чего добавляют к полученному раствору 1,2 г мочевины, Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение примерно 24 ч в атмосфере азота, Затем реакционную смесь охлаж- 50 дают до комнатной температуры, после чего растворктель удаляют в вакууме, Остаток растворяют в воде и доводят водный раствор до щелочной реакции добавлением 14 н водного раствора 55 гидрата окиси аммония, Щелочкой слой экстрагируют несколькими порциями равного объема метилендихлорида, органические экстракты объединяют и промывают объединенный экстракт насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего сушат над сульфатом натрия, После удаления растворителя в вакууме получают вязкую маслообразную массу коричневого цвета, содержащую транс-(i)-2-амина-5-н-пропил-4,4a,5,6,7,8,8а,9-октагидрооксазоло(4,5 )хинолин, образовавшийся в ходе описанной реакции ° Остаток растворяют в хлороформе, содержащем 5% метанола и следы гидрата окиси аммония, после чего хроматографируют на силикагеле (элюент — хлороформ„ содержащий 5% метанола и следы гидрата окиси аммония). Фракции, содержащие требуемый оксазолохиналин, объединяют и получают после отгонки растворителя желтое вязкое масло, которое медленно кристаллизуют, Кристаллическое твердое вещество транс-(+)-2-амина-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-окта-гидрооксазоло(4,5q) -хинолин растворяют в метаноле и насыщают полученный метанольный раствор газообразным НС1,, Растворитель удаляют и перекристаллизовывают остаток из этанола. В результате получают 0,2 r транс-(+)-2амина-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9октагидрооксазоло(4,5q)хинолиндихлоргидрата, имеющего температуру плавления свыше 225 С, который дает ион с с мас. числом 235 в масс-спектре, Результаты элементного анализа:
Рассчитано, %: С 50,65; Н 7,52, N 13,63.
Найдено, %: С 50,52, Н 7,28;N 13,34.
Описанная методика может быть повторена с использованием в качестве исходного продукта 4а Н; 8a R-I-замещенного-б-оксодекагидрохинолина, (Синтез 1-н-пропил-6-оксодекагидрохинолина описан в примере получения
1, приведенном ниже). 3,9 r 4а R, 8а
R-1-н-пропил-6-оксодекагидрохинолина растворяют в 40 мл ледяной уксусной кислоты, к раствору добавляют сначала
4,6 г мл 31% †н HBr в ледяной уксусной кислоте, а затем по каплям раствор 1,2 мл брома в 10 мл ледяной уксусной кислоты, После перемешивания при комнатной температуре в течение примерно получаса растворитель удаляют н вакууме, получая остаток, оранжевую пену, содержащую (†)-1-н-пропил-6-оксо-7-бромцекагидрохинолин, образовавшуюся н ходе реакции. Оран3 14212 жевую пену растворяют в 30 мл метанола и добавляют к полученному раствору 1,32 г мочевины, после чего реакционную смесь нагревают до кипения
5 с обратным холодильником в течение примерно 18 ч, по истечении которых смесь выливают в лед. Кислый водный раствор доводят до щелочной реакции добавлением 14 н.водного раствора гидрата окиси аммония, экстрагируют щелочной раствор несколькими порциями равного объема метиленхлорида. 4a R, 8а К-2амино-5-н пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9октагидрооксазола(4,5q)хинолин, обра- f> зовавшийся в ходе описанной реакции, нерастворим в водной фазе и переходит в органический слой. Органические экстракты объединяют, объединенный экстракт промывают водой и соляным рассолом, после чего сушат. В результате отгонки растворителя получают темный вязкий остаток. Остаток хроматографируют методом импульсной хроматографии на силикагеле, используя метилендихлорид, содержащий 3% метанола и следы 14 н.водного раствора гидрата окиси аммония в качестве элюента. Фракции, содержащие требуемый продукт, что проверяется по данным тонкослойной хроматографии (9: 1 метилендихлорид. метанол + следы NH 0,25 r (на 3,9 г исхддного кетона), Соль обладает следующими физическими характеристиками: температура плавле ния свьппе 225 С; масс"спектр м/е при 45 235; (3 > =-103,1 (Н<0, с=1,0) . Результаты анализа: Рассчитано, : С 50,65; Н 7,52; N 13,63. Найдено, : С 50,93; Н 7,25j N 13,39, 50 Описанную вьппе процедуру повторяют, исходя из 4а S 8a S-1-н-пропил6-оксодекагидрохинолина, получая в результате,4а S 8а S-2-амино-5-нпропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро- БВ оксазоло(4,5q)хинолин,.который подвергается очистке в виде соли(хлоргидрата) . Выход 0,26 r (из 3,9 r исходного кетона). Температура плавле58 4 ния свыше 225 С; молекулярный ион соответствует массовому числу 235, Г 3 д =102,0 (Н О, с=1,0) . Результаты элементного анализа: Рассчитано, : С 50,65, Н 7,52; N 13,63. Найдено, : С 50,37; Н 7,70; М 13,69. Пример 2, Получение транс(+)-2-метил-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8, 8а,9-октагидрооксазоло(4,5 1)хинолина. Растворяют 9,9 r лития в 2 л безводного жидкого аммиака. 98,7 r 4-(3н-пропиламино)пропиланизола растворяют в смеси 27,8 мл безводного этанола и 300 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор лития при перемешивании медленно добавляют по каплям к раствору аммиака. По окончании прикапывания реакционную смесь перемешивают в течение примерно 45 мин. Затем к реакционной смеси медленно добавляют воду до тех пор, пока не исчезает голубой цвет растворенного лития. Над реакционной смесью в течение ночи пропускают поток азота для удаления аммиака. Затем к реакционной смеси добавляют дополнительное количество воды для растворения образовавшихся солей. Щелочной водный раствор эк-. страгируют тремя порциями равного объема диэтилового эфира. Эфирные экстракты объединяют и сушат. После отгонки эфира получают 93,2 r токси-4-(3-н-пропиламино)пропил-1,4циклогексадиена, выход 93,5, 12 1 r 1-метокси-4-(3-н-пропиламин)пропил-1,4-циклогексадиена растворяют в i л 15%-ной серной кислоты. Кислый раствор нагревают с обратным холодильником в течение примерно 6 ч, после чего. выливают в лед. Разбавленный кислый раствор доводят до щелочной реакции добавлением 50%-ного водного раствора гидрата окиси натрия. Водный раствор, который теперь стал щелочным, экстрагируют метилендихлоридом. Экстракт в метилендихлориде сушат и удаляют растворитель, получая в результате 25,6 цис-(k)-fн-пропил-7-оксодекагидрохинолина. Примерно 23,8 г указанного неочищенного продукта растворяют в 300 мл метанола и добавляют к полученному раствору 1,3 r метилата натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего разбавляют водой. Водную смесь экстрагируют метилендихлоридом, сушат экстракт в метилендихлориде и 1421258 20 удаляют из него растворитель, получая в результате после хроматографирования 11,4 r транс-(+) — 1-н-пропил7-оксодекягидрохинолина. ИК-спектр (хлороформ): 2904,1457, 1081 смСпектр протонного магнитного резонанса (СПС1, 270 МГц,d ); 2,94 (широкий сигнал, 1Н, J=2 О), 2,79 (широкий сигнал, 1Н, 3=2,5); 2,61-2,50 (мультиплет, 1Н); 2,42-1,98 (мультиплет, 6Н) 1,92-1,22 (мультиплет, 8Н)„ 1,10-0,98 (мультиплет, 1Н); 0,82 (триплет,„ 3Н J=1 2), Растворяют 19,5 г транс-(+)-1-нпропил-7-оксодекагидрохинолина в 32,3 мл этилформиата в 100 мл т"етра-гидрофурана„ Этот растор, в свою очередь, добавляют к раствору 22,4 г трет-бутилята калия в 400 мл тетрагидрофурана при температуре 0 С. Ре-акционную смесь перемешивают 1 ч, после чего данные тонкослойной хроматографии (тетрагидрофуран + следы гидрята окиси аммония) показывают отсутствие исходного продукта. Затем полу= чают раствор бензолдиазонийхлорида в ре" óëüòàòå растворения 9,3 г анилина в 60 мп смеси 1: 1 12 н,соляной кислоты и воды. Этот раствор быстро охлаждают, добавляя к нему лед, Затем к нему добавляют раствор 6,8 г нитрата натрия в 30 мл воды, причем температура реакционной смеси поддерживается около 0 С посредством добавления о к ней льда, Значение рН реакционной смеси, содержащей формилированный кетон, доводят примерно до 6 посредством добавления к ней 10%-ной соляной кислоты. К реакционной смеси зятем добавляют раствор 42,4 г ацетата натрия в 100 мл воды, после чего вводят полученный согласно описанному выше способу раствор бензолдиазонийхлорида. Вновь полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре около 4 С. При этом образуется твердое вещество оранжевого цвета, которое отделяют фильтрованием (вес 12,9 г) . Твердое вещество отбраCblH BIOT „ Фильтрат доводят до сильнощелочной реакции введением 15 н.водного раствора гидрата окиси аммония. Образующуюся при этом двухфазную систему экстрагируют несколько раз одинаковыми объемами смеси 3:1 хлороформ/изопропанол. Органические экстракты объ25 55 единяют и отгоняют растворитель в вакууме, получая 10,5 г вязкого остатка красного цвета. Указанный остаток растворяют в метилендихлориде, содержащем 5% метанола и следы гидрата окиси аммония, после чего раствор помещают в колонку для хроматографирования методом импульсной хроматографии, Колонку подготавливают и элюируют продукты той же смесью растворителей. Фракции, которые по данным тонкослойной хроматографии (смесь 9, 1 метилендихлорид/метанол + следы гидрата окиси аммония) содержат требуемый продукт, объединяют и рястворитель отгоняют, получая 9,4 r яркоорянжевого твердого вещества, содержащего транс-(+)-н-пропил-6-фенилгидразон-7-оксоцекагидрохинолина, образовавшегося в ходе описанной реак П и ° В альтернативном варианте описани--ю реакцию осуществляют с использованием обратной процедуры введения: раствор получают из 5,5 мл этилформиата, 3,3 г транс-(+) — 1-н-пропил-7оксодекядигидрохинолиня и 20 мл тетрягидрофурана, этот раствор добавляют к раствору 3,8 г трет-бутилата калия в 80 мл тетрагидрофуряна. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при о температуре около 0 С, по истечении этого времени данные тонкослойной хроматографии показывают, что весь исходный кетон прореагировал. рН среды доводят примерно до 6 в результатяте. добавления 10%-ной соляной кислоты, после чего к реакционной смеси добавляют раствор 7,2 r ацетата нат" рия в 20 мл воды. Затем получают раствор фенилдиазонийхлорида согласно описанному выше способу, исходя из 1„6 г янилина. Раствор транс-() †1и-пропил-6-формил-7-оксодекагидрохинолина быстро вводят через канюлю под положительным давлением азота под поверхность раствора фенилдиазонийхлорида температура которого поддер1 о живается около 0 С. Реакционную смесь перемешивают при указанной температуре 2 ч, после чего обрабатывают согласно описанному выше способу. По данным хроматографии выход целевого продукта транс-(+)-1-н-пропил-6-фенилгидразон-7-оксодекагидрохинолина составляет 43,5% по сравнению с 31,4% в случае обычного порядка введения реагентов. 14212 Указанный продукт подвергают каталитическому гидрированию с применением в качестве катализатора 57-ного палладия на угле в смеси этанола и соляной кислоты. Смесь после гидрирования фильтруют и фильтрат концентрируют цо уменьшенного объема, получая в результате неочищенный транс-(+) -1-нпропил-6-амино-7-оксодекагидрохинолин в форме дихлоргидрата. Выход 10,34 r (зеленая пена) . 2 г неочищенного транс-(+)-1-нпропил-6-амино-7-оксодекагидрохино15 линдихлоргидрата, полученного согласно описанному способу, суспендируют в смеси 50 мл тетрагидрофурана и 10 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь охлаждают до 0 С после чего добавляУ 20 ют 10 мл триэтиламина, Твердую фракцию растворяют немедленно, а полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выпивают в воду и водную реакционную смесь доводят до сильнощелочной реакции в результате введения 15 н.водного раствора гидрата окиси аммония. Щелочную водную смесь экстрагируют несколькими порциями равного объема метилендихлорида, 30 органические экстракты объединяют, объединенный органический слой промывают рассолом и сушат. После отгонки летучих компонентов получают остаток темно-коричневого цвета. Указанный З5 остаток растворяют в тетрагидрофуране, содержащем следы гидрата окиси аммония, после чего раствор хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента тетрагидро- 4о фурана, к которому добавлены следы гидрата окиси аммония . Фракции, кото- рые по данным тонкослойной хроматографии (тетрагидрофуран + следы гидрата окиси аммония) содержат требуе- 45 мый продукт, объединяют и отгоняют растворитель, получая в результате 0,65 г воскообразного твердого продукта, содержащего транс-(+)-1-н-пропил-6-ацетиламино-7-оксодекагидрохи- 50 колина, образовавшегося в ходе реакции. Раствор 0,58 г ацетиламинопроизводного в 25 мл оксихлорида фосфора нагревают при кипении с обратным хо- 55 лодильником в течение примерно 4 ч. Затем реакционную смесь оставляют на выходные дни при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, 58 8 а полученный при этом остаток растворяют в воде. Водный раствор доводят до щелочной реакции посредством введения 15 н.водного раствора гидрата окиси аммония и экстрагируют водный спой несколькими порциями равного объема метилендихлорида. Экстракты в метилендихлориде объединяют и промывают объединенные экстракты рассолом, после чего сушат их. После отгонки растворителя получают темный вязкий остаток, который растворяют в тетрагидрофуране, содержащем следы гидрата окиси аммония, и хроматографируют полученный раствор на силикагеле методом импульсной хроматографии с использованием того же растворителя в качестве элюента. Фракции, которые по данным тонкослойной хроматографии (тетрагидрофуран + следы гидрата окиси аммония) содержат требуемыи продукт, объединяют и отгоняют растворитель, получая 0,48 r масла соломенно-желтого цвета (выход 89,2X) . Это масло растворяют в небольшом количестве метанола, к которому добавляют эквивалентное количество п-толуолсульфокислоты. Раствор нагревают до кипения, вслед за чем добавляют этилацетат. Кипячение раствора продолжают до тех пор, пока не начнется кристаллизация. Твердый продукт, образующийся при этом, отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси растворителей метанол/эфир. Образовавшийся в ходе реакции транс-(+)2-метил-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а, 9-октагидрооксазоло(4,5q)хинолинимеет температуру плавления 198-200 С. Выход 0,38 r. Результаты элементного анализа: Рассчитано, Е: С 62 04> Н 7,44; N 6,89. Найдено, Ж: С 61,82; Н 7,24; N 6,78. Пример 3. Получение транс(+)-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидрооксазоло(4,5q)хинолина. В соответствии с описанной в примере 2 методикой 3,0 r транс-(+) 1н-пропил-6-амно-7-оксодекагидрохинолиндихлоргидрата переводят в суспензию в 25 мл сухого тетрагидрофурана, реакционную смесь охлаждают и добавляют к ней 6 мл смешанного ангидрида муравьиной кислоты, после чего вводят по каплям 5 мп триэтиламина. Смесь для ацилирования перемешивают 1 ч при комнатной температуре, после чего выпивают в воду. Водную смесь дово1421? 58 50 дят до кислой реакции в результате введения 10%-ной соляной кислоты. Получаемый при этом водный подкисленный слой экстрагируют эфиром и отбрасыва5 ют полученный эфирный экстракт. Подкисленный слой доводят до щелочной реакции в результате введения 15 н.водного раствора окиси аммония, после чего щелочной слой экстрагируют несколькими порциями равного объема метилендихлорида. Экстракты в мети.лендихлориде объединяют, промывают объединенный экстракт рассолом и затем сушат его. После отгонки растворителя получают 1,9 r вязкого желтого масла. Это масло растворяют в тетрагидрофуране и раствор хроматографируют на силикагеле с использованием тетрагидрофурана, содержащего следы гицрата окиси аммония в качестве элюента. Фракции, которые по данным тонкослойной хроматографии (с использованием в качестве элюента того же самого растворителя) содержат требуе25 мый продукт — транс-(+)-1-н-пропил6-формиламино-7-оксодекагидрохинолин— объединяют и удаляют растворитель, получая 1,0 r жидкого прозрачного вязкого остатка (выход 83,9%). Остаток кристаллизуется при стоянии. Получают раствор в результате растворения 0,63 г транс-(+)-1-н-пропил-6 — формиламино-7-оксодекагидрохинолина в 8,8 мп метансульфокислоты. Реакционную смесь нагревают примерно 35 до 100 С, после чего добавляют 1, 26 г пятиокиси фосфора. Вновь полученную реакционную смесь перемешивают при о 100 С в течение 2,5 ч, после чего выливают в лед. Кислый раствор дово- - 40 дят до щелочной реакции в результате добавления 15%-ного водного раствора гидрата окиси натрия и экстрагируют щелочной раствор несколькими порциями равного объема метилендихлорида. 45 Экстракты в метилендихлориде объединяют и сушат. После отгонки растворителя получают вязкое прозрачное коричневое масло, которое растворяют в тетрагидрофуране и хроматографируют на силикагеле. Колонку элюируют тетрагидрофураном, содержащим следы гидрата окиси аммония. Вторая фракция состоит из О, 26 r вязкого прозрачного коричневатого масла, содержащего транс-(+) -5-н-пропил-4, 4а,s, 6, 7,8,8а, 9-октагидрооксазоло(4, 5q) хинолин, образовавппп ся в ходе реакции. Соединение переводят в соль мапеиновой кислоты в этаноле, Соль перекристаллизовывают из смеси эфир/этанол. Выход 0,26 г золотистых кристаллов, имеющих температуру плавления 158-160 С. Масс-спектр: молекулярный ион -220, Результаты элементного анализа: Рассчитано, %: С 60,78, Н 7, 19; N 8,33. Найдено, %: С 60,94; Н 7,26; N 8,20. Пример 4. Получение транс(+)-2-оксо-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8, 8а,9-октагидрооксазоло(4,5q)хинолина. В соответствии с приведенной в примере 2 методикой 5 г транс-(+)-1н-пропил-6-амино-7-оксодекагидрохинолиндихлоргидрата переводят в суспензию в 50 мл тетрагидрофурана, Суспензию охлаждают до температуры около О С и добавляют к ней 10 мл метипхлор.формиата, после чего вводят по каплям 10 мл триметиламина, Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч и по истечении указанного промежутка времени разбавляют избытком 1 н.соляной кислоты. Подкисленный слой экстрагируют одной порцией эфира и отбрасывают эфирный слой. Затем подкисленный слой охлаждают, выливая его в лед, и доводят полученную охлажденную смесь до щелочной реакции посредством 15 н.водного раствора гидрата окиси аммония, Затем щелочную смесь экстрагируют несколькими порциями равного объема метилендихлорица, объединяют экстракты в метилендихлориде и сушат их. В результате отгонки растворителя получают темно-желтый вязкий остаток, который растворяют в смеси 1: 1 тетрагидрофурана и гексана, содержащей следы гидрата окиси аммония, Раствор хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента того же растворителя. Фракции, которые по данным тонкослойной хроматографии с использованием того же растворителя содержат требуемый продукт — транс(+)-1-н-пропил-6-метоксикарбониламино-7-оксодекагидрохинолин — объединяют и отгоняют растворитель, получая 1,47 г (выход 67%) вязкого желтого остатка, дающего в масс-спектре молекулярный ион с массовым числом 268. Из 0,4 г полученного согласно описанному способу карбамата готовят ра-, створ в 10 мл олеума. Кислотную смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре, после чего выливают в лед. Кислый водный слой доводят до щелоч12 21258 55 1! 14 ной реакции посредством введения 15 н.водного раствора гидрата окиси аммония. Полученный щелочной слой экстрагируют несколькими порциями равного объема метилендихлорида, экстракты в метилендихлориде. объединяют, промывают объединенный экстракт рассолом и сушат. После отгонки растворителя получают темный вязкий остаток. Этот остаток растворяют в смеси тетрагидрофурана и гексана 1:2, содержащей следы гидрата окиси аммония, вслед за чем раствор хроматографируют на силикагеле. Фракции, которые по данным тонкослойной хроматографии (1:1 тетрагидрофуран/гексан + следы гидрата окиси аммония) содержат транс(+) -2-меток си-5-н-пропил-4, 4а, 5, 6, 7, 8,8а,9- октагидрооксазоло(4,5 1)хинолин, объединяют и удаляют растворитель, получая О, 1 r вязкого желтого остатка. Этот остаток растворяют в эфире и насыщают эфирный раствор газообразным хлористым водородом. Образующуюся соль кристаллизуют из смеси этанола и диэтилового эфира, причем в процессе этой обработки 2-метоксигруппа гидролизуется, давая соответствующий 2-оксазолон. В результате выделяют 0,07 г транс-(+) 2-оксо-5н-пропил-4,4а,5, 6,7,8,8а,9-октагидрооксазоло(4,5с1)хинолина в виде соли— хлоргидрата, имеющей температуруплавления свыше 250"С; в масс-спектре присутствует молекулярный ион с массовым числом 236. Результаты элементного анализа: Рассчитано, : C 57 24; Н 7,76, N i0,27, Найдено, %: С 57,28; Н 7,75; N 10,20. Транс-(+) -2-оксо-5-н-пропил-4,4а, 5,6,7,8,8а,9-октагидро-1н-,оксазо-: ло(4,5q)хинолин, полученный согласно описанному способу, можно ввести в реакцию с пятихлористым фосфором или оксихлоридом фосфора либо PBr> с получением соответствующего хлор- ипи бром-производного транс-(+)-2-хлор5-н-пропил-4-4а,5,6,7,8,8а,9-октагидрооксазоло(4,5q)хинолина или транс(+)-2-бром-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8, 8а,9-октагидрооксазоло(4,5q)хинолина. Эти соединения, с свою очередь, могут быть введены в реакцию с первичным ипи эторичнймаманом, с аммиаком или циклическим амином, например пиперидином, пирролидиномили морфолином, с получением соответствующего 2-амино- или замещенного аминооктагидрооксазоло(4,5п)хинолина. Пример 5. Получение транс(+)-2-диметиламино-5-н-пропил-4,4а, 5,6,7,8,8а,9-октагидрооксазоло(4,5q)— хинолина. Растворяют 0,99 г транс-(+)-1-нпропил-6-метоксикарбониламино-7-оксо10 декагидрохинолина, полученного согласно примеру 4, в 20 мп олеума и перемешивают полученный раствор при комнатной температуре в течение примерно 20 ч, Кислотную реакционную 15 смесь выливают в лед и полученный таким образом разбавленный кислотный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение получаса. Затем раствор доводят до щелочной реакции 2О в результате введения избытка 14 н.водного раствора гидрата окиси аммония. Водную щелочную смесь экстрагируют несколькими порциями равного объема смеси 3:1хлороформ/изопропанол . Орга25 нические экстракты объединяют, а затем объединенный экстракт промывают рассолом и сушат. После отгонки растворителя получают янтарно-желтый вязкий остаток, который хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве растворителя тетрагидрофурана, содержащего следы гидрата окиси аммония. Фракции, содержащие по .данным тонкослойной хроматографии целевые 2-меток сипроизводные, объеди" няют и удаляют растворитель, получая в результате 0,42 r маслообразного остатка, содержащего транс-(+)-2-ме: токси-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9октагидрооксаэоло(4,5q)хинолина. Спектр ЯМР согласуется с предполагаемой структурой соединения. Затем получают реакционную смесь в результате помещения 0,15 г указанного продукта и 10 мп диметиламина в заплавленную трубку и нагревания этой заплавленной труб1 о ки до 100 С в течение 1 ч. Избыток диметипамина удаляют отгонкой, в результате чего остается вязкий коричневый остаток. Остаток хроматографируют методом импульсной хроматографии на силикагеле с использованием смеси .1:1 тетрагидрофурана и гексана со сле-. дами гидрата окиси аммония в качестве элюента. Фракции, которые по данным тонкослойной хроматографии (с использованием того же растворителя) Ю одержат желаемый материал, объединяют и удаляют растворитель, получая 13 14212 50 мг светло-желтого прозрачного стеклообразного продукта, содержащего транс-(+) -2- диметиламино =5-н=пропил4„4а 5,6р7р8р8ад9-октагидрооксазоло5 (4,5ц)хинолина, образовавшегося в ходе описанной реакции. Спектр ЯМР согласуется с предложенной структурой (узкий синглет с =2,9 соответствует интегральной интенсивности 6 про- 10 тонов). Hp и м е р. 6. Альтернативный спо=соб получения транс-(+) -1=н-пропил/-оксодекагидрохинолина. Растворяют .9,9 г лития в 2 л безводного жидкого аммиака. 98,7 г 4-(3н-пропиламино)пропиланизола растворяют в смеси 27,8 мл безводного этано-. ла и 300 мл тетрагидрофурана, Этот раствор медленно добавляют по каплям 20 при перемешивании к раствору лития в жидком аммиаке. После окончания введения реакционную смесь перемешивают 45 мин, после чего к ней медле:--. но добавляют воду до тех пор, пока 25 не исчезнет голубой цвет растворенчо го лития. Над реакционной смесью в течение ночи пропускают поток азота для отгонки аммиака. Затем добавляют дополнительное количество воды для растворения образующихся солей и экстрагируют щелочной водный раствор тремя порциями равного объема диэти.пового эфира. Эфирные экстракты объе-" диняют и сушат, После отгонки эфира получают 93,2 г 1-метокси--4-(3-н-пропипамино)пропил-1,4-циклогексадиена, Выход 93 5Ео 0,1 r указанного соединения перемешивают при комнатной температуре 40 в течение 1 ч с 15 мп 0,1 н.соляной кислоты. Р е ак цио нную сме с ь подщел ачивают посредством 15 н.водного раствора гидрата окиси аммония и экстрагируют полученный щелочной раство1. несколькими порциями равного объема 45 метилендихлорида. Органические слои объединяют и сушат. Растворитель отгоняют в вакууме досуха. Данные тонкослоиной хроматографии и ЯМР остатка показывают, что в остатке содержится 4-(3-н-йропиламинопропил) циклогекс-3-енон и небольшое количество цис-(+) -1-н-пропил-7-оксодекагидрохинолина, получающегося в результате спонтанной циклизации 55 г Л -изомера, образующегося в ходе реакции. 5 г неочищенного соединения, полученного согласно описанному выше спо14 сабу, добавляют к раствору 14,9 ммоль метилата натрия в 10 мп метанола. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре 18 ч, после чего выливают в воду. Щелочной слой экстрагируют несколькими порциями равного объема метилендихлорида, органические экстракты объединяют и су,шат, после чего растворитель удаляют отгонкой в вакууме, получая 4,5 r темного красно-оранжевого остатка. Этот остаток растворяют в смеси гексана и тетрагидрофурана (2:1), содержащей следы гидрата окиси аммония, и полученный раствор хроматографируют на силикагеле с использованием того же растворителя в качестве элюента, Первые фракции сопержат главным образом пис-(+)-1-н-пропил-7-оксодекагицрохинолин, а последующие фракции содержат транс-(+)-1-ч-пропил-7-оксодекагидрохинолин, BbKog 2, 34 r ° Пример получения 1. 10 r (-) -ди-п-толуилвинной кислоты растворяют в 75 мл нагретого метанола. Раствор добавляют к раствору 5,05 r транс-dl-1-н-пропил-6-оксодекагидрохинолина в 15 мп метанола и доводят полученную реакционную смесь до кипения, после чего дают ей остыть до комнатной температуры. После оставления реакционной смеси прч комнатной температуре в течение ночи вызывают кристаллизацию продукта. в результате добавления ранее полученных "=-атравочных кристаллов. Кристаллическая соль винной кислоты выделяется фипьтрованием, осадок на фильтре промывают метанолом. Выход 2,813 г (18,7X) белого кристаллического вещества, которое содержит (-)-ди-п-толуилтартрат 4а R, 8а R-1-н-пропил-6-оксодекагидрохинолина," Гс"1 =-107,49 (меганол, с=1). После перекристаплизации указанной соли из метанола получают 1: ;,943 г оптически чистого изомера соли, td 1 > =-108,29 (метанол, с=1), Полученную описанным способом соль (-)-ди-п-толуилвинной кислоты обрабатывают разбавленным водным раствором гидрата окиси натрия, а полученный щелочной раствор экстрагируют метилендихлоридом. Экстракт в метилендихлориде сушат и концентрируют, после чего из него удаляют в вакууме растворитель. Получаемый при этом остаток разгоняют, получая бесцветное масло, содержащее очищенный 4а а, 8а 58 1б ном зараженной стороне. По истечении периода латентности, который меняется от соединения к соединению, рассчитывают число вращений за 15 мин. Предлагаемые соединения эйкпективны 1 при лечении гипертонии. Это проявляется при проведении стандартных тестов, в частности, при введении активного вещества крысам со спонтанно увеличенным давлением согласно следующей методике. Взрослых самцов крыс со спонтанно увеличенным давлением весом примерно по 300 г анестезируют путем внутрибрюшинного введения пентобарбитала натрия (бО мг/кг), Трахею интубируют канюлей крысы со спонтанно увеличен) ным давлением получают возможность вдыхать комнатньп воздух. Пульсирующее артериальное давление измеряют на интубированной сонной артерии с использованием трансдьюсера Статхэма (Р23 1D), Среднее вертикальное давление рассчитывается как сумма диастолического давления плюс 1/3 пульсаций давления. Скорость сокращения сердца регистрировали с использованием кардиотахометра, который приводили в действие пульсациями систолического давления. Растворы лекарственных средств вводили внутривенно через катетер, помещенньп в бедренную вену, Артериальное давление и скорость сердечных сокращений записывали с помощью многоканального осциллографа (" Бекман", модель R-511А), Процесс протекал 50 мин, по истечении которых прибегали к хирургическому вмешательству для уравновешивания воздействия. В табл.1 содержатся результаты -описанных исследований. Каждую дозу проверяли на группе из 4 крыс. Те же три соединения (см, табл.1) обладают селективной аффинностью в отношении мест связывания апоморфина (что иллюстрируется ингибированием связывания Н-апоморфина) . В случае транс-(+)-2-метил-5-н-пропил-4,4а,5, 6,7,8,8а,9-октагидрооксазоло(4,5q)хинолина соотношение связывания мест апоморфина и мест спиперона составляет 40:1. Активность соединений, в которых R представляет собой аллил, метил, этил или н-пропил или К представляет 1 собой R, в отношении половой активности иллюстрируется результатами измерения латентного периода эрекции, латентного периода введения, латент15 14212 R 1-н-пропил-б-оксодекагидрохинолин, (o(l 2 =-88, 51 (метанол, с;-1) . 4а S Яа S-производное может быть получено аналогичным образом в результате проведения реакции между 5 (+)-ди-и-толуилвинной кислотой и рацематом, Как отмечалось ранее, предлагаемые соединения являются агентами, подавляющими действие допамина D-2. Одним из проявлений подобной активности в отношении допамина. D-2 является ингибирование секреции пролактина, что иллюстрируется следующими опытами. Взрослых самцов крыс вида СпрэгыоДоули весом около 200 г помещают в комнату с кондиционированием воздуха и регулируемым освещением и дают им стандартный лабораторный рацион и воду в количестве, достаточном для поддержания жизнедеятельности. Каждой крысе вводят внутрибрюшинно 2,0 мг резерпина в виде воднои суспензии за 18 ч до введения испытуемого лекарственного средства. Цель введения резерпина состоит в поддержании содержания пролактина у крыс на постоянно высоком уровне. Испытуемое соединение 30 растворяют в 10Х-ном этаноле и вводят внутрибрюшинно в дозах 0,017; 0,03; 0,17; 0,3 мкмоль/кг. Каждая доза вводится группе из 10 крыс, а контрольная группа из 10 необработанных крыс получает эквивалентное количество 10Х-ного этанола. Спустя 1 ч после обработки всех крыс декапитируют, и аликвоты по 150 мкл сыворотки крови исследуют на содержание пролактина. Различие между содержанием пролак- 40 тина у крыс, прошедших обработку, и его содержанием у контрольных крыс, деленное на содержание пролактина у контрольных крыс, дает значение процента ингибирования секреции пролак- 45 тина, соответствующего данной дозе. Предлагаемые соединения влияют также на вращательное поведение крыс, которым вводили б-гидроксидопамин согласно тесту, предназначенному для 50 обнаружения соединений, пригодных для лечения паркинсонизма. Согласно этому тесту используют крыс, зараженных нигронеостриаталом, подготовленных в соответствии с методикой, пред- 55 ложенной Ангерштедтом и Арбетнотом. Соединения, подавляющие действие допамина,- вызывают у крыс вращение по кругу в направлении, противополож258 l8 цы, которые были способны выбрасывать семенную жидкость, содержащую сперматозоиды в период испытания. До обработки лекарственным раствором каждый самец должен быть подвергнут по меньшей мере двум последовательным испытаниям с носителем лекарства при ана" логичной половой активности. После каждого испытания с лекарством осуществляли дополнительные испытания с носителем лекарства. Чтобы исключить поведенческую реакцию при лечении веществом, которая может быть обусловлена самопроизвольными изменениями половой активности, использовали критерий обратимости поведенческой реакции с последующим вводом носителя лекарства. Так принятая за норму поведенческая реакция на лечение устанавливалась произвольно как реакция, которая не,отличалась ни от предыдущей контрольной реакции, ни от последующей реакции в контрольном испытании с носителем вещества. Испытания на спаривание осуществляли в период от 12.00 до 17.00 в темной фазе осветительного цикла. Для определения поведенческой реакции в данных испытаниях использовали пластмассовые ящики размерами 24 > 24 дюйма (61"61 см) высотой от основания 12 дюймов (30 см), которые освещались красным светом, Каждое испытание начиналось с впуска восприимчивых крыс-самок в ящик для испытания и завершалось либо через 30 мин, либо сразу же после первого выброса семенной жидкости, содержащей сперматозоиды. Индекс половой активности, оцениваемый для крыс, способных к выброеу семенной жидкости, был определен как скрытый период извержения семени (интервал времени с момента интромиссии до извержения семенной жидкости) . Сравнительные данные влияния соединений хинопирола и соединения по примеру 1 на скрытый период извержения семени у крыс-самцов, приведены в табл,2 ° Скрытый период извержения семениэто время, необходимое для извержения семенной жицкости, содержащей сперматозоиды, после первой интромиссии. Все представленные в таблице значения являются средними. N " число животных, исследуемых в каждом эксперименте. Предлагаемые соединения имеют низкую токсичность. 17 1421 ного периода семяиспускания, промежутка времени после семяиспускания, частоты эрекции и частоты введения у самцов крыс, которым требуется по меньшей мере 5 мин для достижения се5 мяиспускания с того момента, как привлекательная в половом отношении женская особь вводится в зону активности самца до введения лекарственного сред- 0 ства. Уменьшение одного или нескольких иэ перечисленных выше показателей свидетельствует о положительном воздействии на половое поведение самцов млекопитающих, включая повышение потенции, но не ограничиваясь им. Для подобных тестов можно испольэовать также самцов крыс, не имеющих полового влечения. Сравнительное исследование. 20. Все крысы, подвергнутые данному исследованию, помещались в комнате с регулируемой температурой, в которой свет выключался в интервале времени от 10.00 до 20.00. Исследованию подвергали крыс-самцов вида SpragueDawley и крыс-самок вида Loug Evans быпи приобретены в лаборатории Charlis Rivers Breeding Laboratories (Северный Вилмингтон, Массачусетс) . У каждой 30 из самок удаляли яичники при анестезии, период выздоровления составлял 4 недели. Крыс с удаленными яичниками использовали как половых партнеров испытываемых крыс-самцов, их делали сексуально восприимчивыми путем введения 400 мкг эстерона в пропиленгликоле за 48 ч до испытания и 2,5 мг Йрогестерона в пропиленгликоле за 4ч до испытания. Каждый самец перед испытанием 4 не- 40 дели находился в помещении. Сексуальнбе поведение каждой крысы оценивали с двухнедельными интервалами, начиная с 6-месячного возраста и кончая 12-месячным возрастом. До испы- 45 тания с лекарственным раствором проводили минимум 4 последовательных контрольных испытания с вводом носителя лекарства.. При этом отбирали крыс-самцов с различной степенью по" 50 ловой,активности. Среди них были крысы-самцы, которые не проявляли никакой способности к спариванию (сексуально неактивные крысы); крысы-самцы, которые были способны к спариванию, 55 но неспособны к выбросу семенной жидкости, содержащей сперматозоиды, в период испытания (не выбрасывающие семенную жидкость крысы); крысы-сам20 58 ниях имеют транс-конфигурацию относительно друг друга, или его фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что мочевину подвергают взаимодействию с 7-бром-6-кетосоединением общей Способ получения транс-октагидрооксазоло(4,5о)хинолина общей формулы формулы, CA 10 где R — С -С.--алкил 1 Ф R — аминогруппа, причем атомы водорода в 4а и 8а положе где R, имеет указанные значения.. Таблица l Соединение Изменение Изменение скорости давления сердечных сокраще- крови, 7 ний, Е Доза, мкг /кг транс-(+) -2-амино-5-н-пропил4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидрооксазоло(4,5ц)хинолинхлоргидрат -18, 3+5, 7 -8, 5+2, 2 -8,6+ 1,6 -4,4+0,9 -15, 1+1, 1 -5,6+0,7 0,1 -39,0+1,9+ -17,5+2,3 100 1000 -51, 2+1, 2+ -19, 1+3, 4 Базовая линия: среднее артериальное давление крови 187+ i0 мм рт.ст,, средняя частота сокращений сердца 336+13 ударов/мин. транс-(+)-2-метил-5-н-пропил4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидроокса золо(4,5q)хинолин-п-тозилат -3,2+0,5 -7,0+1,0 У 100 -19, 6+1, 4+ 1000 -26,2+4,3 Базовая линия: среднее артериальное давление крови 212+4 мм рт.ст., средняя частота сокращения сердца 381+19 ударов/мин. -5,0+1, 2 транс-(+) -5-н-пропил-4, 4а, 5, 6, 7,8,8а,9-октагидрооксазоло(4,5q)хинолинмалеат 100 1000 Базовая линия: среднее артериальное давление крови 194+5 мм рт.ст., средняя частота сокращений сердца 371 ударов/мин. Ч(Продолжительность 15 мин или более 19 14212 формулаизобретения -10, 2 1,0 -27,4+2,0 -37, 7+4,9 -2,4+0,8 -2,8+0,4 -16, 1+7,6 -23, 6+4,4 -3,6+0 5 -4,6+0,6 -28,5+2,6 -31,8+3,7 1421258 22 Таблица2 Скрытый период семяизвержения у крыс-самцов, с Хинопирол Соединение примера 1 0=8 1247+240 N 6 533+78 0=11 755 67 =10 250 Редактор М.Циткина Заказ 4337/59 Тираж 370 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 Доза, иг/кг Составитель И,Федосеева Техред М.Моргентал Корректор M,демчик
