Способ получения производных 2- @ (аминоалкил)амино @ -1- фенилалканола-1 или их фармакологически приемлемых солей

 

Изобретение относится к оксиаминоалкилфенолам, в частности к получению производных 2-(aминoaлкип)aминo -1-фeнилaлкaнoлa-1 формулы I: C6H4(X)-CH(OR4)-CH(R)-N(Ry )-(.CH2)rt-N (R)R), где R, - прямой или разветвленный C -Cg-алкил} R и R.J - каждый низший алкил или вместе с соседним атомом азота образуют - 5-7- членный цикл, который может включать 0, или С,-С3-алкил, или низший алкил, X-Н или галоген, низший алкил или низший алкоксил, п 2 или 3, или фармакологически приемлемых солей, которые могут использоваться в медицине. Цель - разработка способа папучения HOBbtx соединений, обладающих фармакологической активностью. Синтез ведут из соединения форьгулы: (X)-CH(OH)-CH(R,)-NH(Ry), где R, , Ry - указано выше, и третичного амина формулы Y(Ch)-N(R2)(R3), где Y - галоген или тозипоксигруппа} Ri 3 указано вьше, при 70- 130 С. При необходимости в .присутствии инертного растворителя такого, как бензол или толуол, и в присутствии основания такого, как бикарбонат натрия, и при необходимости соединение I, где и RJ , R, R,, X, п - указано вьлпе, вводят во взаимодействие с основанием таким, как гидрид натрияf а затем обрабатывают алкилтозапатом формулы: пара- CH,,-SO.j-R, где R - ,-алкил , в органическом растворителе таком , как бензолf толуол или ксилол, при температуре от комнатной до 150 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 4 табл. а о SS 4i ;о ы

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТ ИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

А3 (1% (11) (gg 4 С 07 С 91/34 ф .т ц; «в

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ -.;:

М ПАТЕНТУ ,В

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

00 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (2 1) 3957801/23-04 (22) 27.09.85 (31) 59-203623 (32) 28.09.84 (33) 1Р (46) 23.10.88. Бюл. У 39 (7 1) Ниппон Кемифар Ко, Лтд (3P) (72) Митсуо Масаки, Харухико Синозакн, Масару Сатох, Наоя Моритох, Конти Хасимото и Тосиро Камисиро (JP) (53) 547.233.07(088.8) (56) Желязков Л., Георгиев A., Зиколова Св., Манолов П., Далева А. и

Казанджиев М. Труды научи.-исслед. хим. фарм. ин-.та, 1972, 7, 33-53, (С.А., 79, 27099 d).

Далева Л., Манолов П. Труды научи.-нсслед. хим.-фарм. ин-та, 1972, 7, 229-240 (С.А., 79, 27213 d).

Зиколова Св. и Желяэков Л. Фармация 14, (5), 16-21, 1964.(С.А., 62, 13135 d).

Houben-Weyl N-алкилирование аминов (аминоспиртов) галоидалкилами.Methoden der 0rganisehen Chemic.

Stuttgart. G. Thieme Verlag, В. 11, $. 60, 1957. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬ1Х

2- ((ИИНОАЛКИЛ) АМИНО1 -1-ФЕНИЛАЛКАНОЛА-1 ИЛИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКЙ ПРИЕИПЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к оксиаминоалкилфенолам, в частности к получению производных 2- ((аминоалкип)амино1-1-фенилалканола-1 формулы Т:

С 6 Н4 (Х) «CH (OR 4 ) -CH (Rq )-N (Rg) «(СНп )у

-N(R )Rg) где R — прямой или разветвленный С>-Св-алкин Кп.и КЗ каждый низший алкил или вместе с соседним атомом азота образуют — 5-7членный цикл, который может включать

0,R Н или С,-С -алкил, К Н или низший алкил, Х-Н или галоген, низший алкил или низший алкоксил, n = 2 или

3, или фармакологически приемлемых солей, которые могут использоваться в медицине. Цель — разработка способа получения новых соединений, обладающих фармакологической активностью.

Синтез ведут из соединения формулы:

С Н„(Х)-СН(ОН)-GH(R„)-NH(R ), где К,, R — указано вьппе, и третичного амиНа ф р Y (,)-N(Rz)(R,) где Y — галоген или тозилоксигруцпа, R<, R>, n — указано вьппе при 70о

130 С. При . необходимости в .присутствии инертного растворителя такого, как бензол или толуол, и в присутствии основания такого, как бикарбонат натрия, и при необходимости соединение Е, где R4-Н и К,, Кп, R>".

К, Х, и — указано вьпне, вводят во взаимодействие с основанием таким, как гидрид натрия, а затем обрабатывают алкилтозилатом формулы: параСН -С Н -SO.-R где R — С -С -ап6 4 Ъ 4 1 3 кил, R органическом растворителе таком, как бензол, толуол или ксилол, o при температуре от комнатной до 150 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 4 табл.

1433409

Изобретение относится к способу получения новых производных 2- ((аминоалкил)амино -1-фенилалканола-1 общей формулы $ где R — прямой или разветвленный

Сз-С(-а кил В

R H R — каждый низший алкил или вместе с соседним атомом азота образуют 5-7-членный цикл, который может включать атом кислорода

R - водород или низший C -С -ал4 Э кил 20

R — водород или низший алкил;

Х вЂ” водород или галоген, низший алкил или низший алкоксил; и 2 или 3, или их фармакологически ттриемлемых 25 солей, блокирующих связывание глута1 миновой кислоты в нейромускулярных ! стыках мышц, а также подавляющих анемичную децеребральную ригидность.

Целью изобретения является разработка способа получения новых производных 2- ((аминоалкил) амина -1-фенилалканола-1, проявляющих более высокую фармакологическую активность при блокировании связывания глутаминовой кислоты и подавлении анемичной деце35 ребральной ригидности.

Пример 1. Дигидрохлорид (%3,2SR)-5-метил-1-фенил-2-(З-пиперидинопропиламино)-гексанола-1 (соед. 21).

Смесь (1RS, 2SR)-2-амина-5-метил-1-фенилгексанола-1 (415 мг, 2 ммоль) и 1-(3-хлорпропил)-пиперидина (324 мг, 2 ммоль) расплавляют при 70 С в атмо-g5 сфере азота. Смесь нагревают при 110120 С в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь растворяют с нагреванием в этаноле с последующим добавлением концентрированнои хлористоводородной кислоты (0,2 мл), После этого смесь охлаядают, вьптавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и промывают этанолом. Кристаллы перекристаллизовывают из этанола, чтобы ;5 получить 0,27 r названного соединения в виде белых кристаллов (выход ЗЗХ).

Т.пл. 266-267 С (разл.), ИК (КБг, ма кс см е 3290, 2945 2650, 2550, 1590, 1445, 1285, 1130, 1090, 950, 735, 700.

Пример 2. Дигидрохлорид (1КБ, 2RS)"5-метил-1-фенил-2-(3-пиперидинопропиламино)-гексанола-1 (соед. 22).

Смесь (iRS,2RS)-2-амина-5-метил- .

-1-фенилгексанола-1 (1,04 r, 5 ммоль) и 1-(3-хлорпропил)-пиперидина (0,81 r, о

5 ммоль) расплавляют при 70 С в атмосфере азота, смесь нагревают затеи при 110-120 С в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь растворяют с нагреванием в этаноле, а затем добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (0,5 мл). Полученную смесь концентрируют и остаток кристаллизуют обработкой с этанолом и гексаном. Кристаллы собирают фильтрованием, промывают смесью этанола и гексана, а затем перекристаллизовывают из смеси этанола и гексана, получая 1,24 г названного соединения в виде белых кристаллов (выход 61 }. Т.пл . 250-251 С (разл.) .

ИК (КВг, мс кс см ): 3310> 2950 °

2640, 1590, 1450, 1050, 760, 700.

Пример 3. Дигидрохлорид (1RS,2RS)-1-фенил-2-(3-пиперидинопропиламино)-октанола-1 (соед. 28).

Смесь (1RS,2RS)-?-амино"1-фенилоктанола-1 (1,77 г, 8 ммоль) и 1-(3-хлорпропил)-пиперидина (1,29 r о

8 ммоль) расплавляют нри 70 С в атмосфере азота. Затем смесь нагревают при 110-120 С в течение 3 ч. Реакционную смесь растворяют с нагреванием в этаноле, а затем добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (0,67 мл). Добавляют этилацетат и полученную смесь оставляют стоять. Выпавшие в осадок кристаллы со- бирают фильтрованием и промывают этилацетатом, а затем гексаном, получая 1,96 r названного соединения в виде белых кристаллов (выход 59 ).

Т.пл. 23 1-234ОС (разл.). ИК (KBr, макс см ): 3310 2925э 2700 1585в

1450, 1055, 760. 700.

Пример 4. Дигидрохлорид (1R S, 2 SR) -S- метил-1-фе нил-? - (2-пипер идиноэтил) -гексанола-1 (соед. 41) .

Смесь (1К$,2SR)-5-метил-фенил-2-аминогексанола-1 (1, 04 r, 5 моль) и 1-(2-хлорэтил) -пиперидина (0,74 г, 5 ммоль) расплавляют при 70 С в атмосфере азота. Затем смесь нагревают при 110-120 С в течение 3 ч. После

1433409 охлаждения реакционную смесь растворяют в воде. Раствор подщелачивают

2 н. раствором Na08, а затем экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают дважды водой и один раз солевым раствором, высушивают над безводным сульфатом натрия, а затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в ацетоне (20 мл), затем 10 добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (0,74 мп). Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и промывают ацетоном. Кристаллы перекристаллизовывают иэ этано- 15 ла (10 мп) — эфира (2 мп), получая

0,34 r названного соединения в виде белых кристаллов (выход 177) . Т.пл.

223-224 С (разл.i) . ИК (KBr, 1„„,„„ см ): 3260, 2950, 2700, 2470, 1600, 1450, 1200, 1050, 740, 700.

Пример 5. Дигидрохлорид (1RS,2БР)-5-метил-1-фенил-2-(3-пиперидинопропиламино)-гексанола-1 (со-. ед. 9).

Смесь (1RS,2SR)-2-амино-5-метил-1-фенилгексанола-1 (1,04 г, 5 ммоль) и 1-(3-хлорпропил)-пиперидина (0,81 г, 5 ммоль) в бензоле (10 мл) кипятят с, обратным холодильником в течение 40 ч.

После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этаноле (10 мл), а затем добавляют 6 н. НС1 в этаноле (2 мл). Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, а затем перекристаллизовывают из этанола, получая 1,15 г названного соединения в виде белых кристаллов (выход 57X). Т.пл. 266-267 С.

Пример 6. Дигидрохлорид (1RS,2SR)-5-метил-1-фенил-2-(3-пиперидинопропиламино)-гексанола-1 (соед. 9) .

Смесь (1RS,2SR)-2-амино-5-метин-1-фенилгексанола-1 (1,04 г; 5 ммоль), гидрохлорида 3-пиперидинопропилтозилата (2,00 г, 6 ммоль) и бикарбоната натрия (1,05 г; 12,5 ммоль) в этаиоле (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения в реакционную смесь добавляют эфир (100 мл), воду (50 мп) и 2 н. раствор

Na0H (5 мл) и полученную смесь тщательно встряхивают. Эфирный слой отделяют и промывают трижды водой, один раз солевым раствором, а затем после высушивания концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этаноле и к раствору добавляют 6 н.

HCl в этаноле (1,5 мл) . Выпавшие в осадок кристаллы собирают Аильтрованйем, а затем перекристаллизовывают, из этанола, получая О, 73 r названного соединения в виде белых кристаллов (выход 367). Т,пл. 266-267 С (раэл.).

П р и и е р 7. Дигидрохлорид метилового эфира (1RS,2SR)-5-метил-1-1-фенип-2-(3-пиперидинопропиламино)—

-гексанола-1 (соед. 59).

К раствору (1RS,2SR)-5-метил-1-фенил-2-(3-пиперидино-пропиламино)-гексанола-1 (1,66 г, 5 ммоль) в толуоле (25 мл) прибавляют гидрид натрия (О, 14 r, 6 ммоль) н смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч.

К реакционной смеси добавляют метилтозилат (i, 12 r, 6 ммоль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение еще 1 ч. После охлаждения смесь промывают дважды водой и один раз солевым раствором, высушивают над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на нейтральной окиси алюминия (окись алюминия 40 r, элюент:хлороформ), получая

1, 1 r маслянистого вещества. К раствору вещества в ацетоне (20 мл) добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (О, 1 мп) и смесь. концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из ацетона (10 мп) — этанопа (0,2 мп), получая 0,45 г названного соединения в виде белых кристаллов {выход 2 1 ).

Т.пл. 138-141 С. ИК (КВг, „,„„см ):

3360, 2940, 2640, 1570, 1450, 1120, 1095, 10ÜÎ, 1010, 740, 695.

Пример ы 8-48. В условиях примера 1, исходя из соответствующих

2-амино-1-фенилалканолов-1 и третичных аминов, получают целевые продукты, указанные в табл. 1.

Изучение биологического действия соединений проводят следующим образом.

В качестве известных структурных аналогов используют следующие производные 2-((аминоалкил)амико)-1-фенилалканола-1.

Сравнительное соединение 1: дигидрохлорид (1RS, 2 SR) -1-фенил-2-(2-пиперидиноэтиламино) -пропанола-1.

1433409

Сравнительное соединение 3: дигидрохлорид (1КБ,2SR)-2-(2-морфолиноэтиламино) -1-фенилпропанола-1.

Сравнительное соединение 2: дигид5 хлорид (iRS„2SR)-i-фенил-2-(2-пирралидиноэтиламино)-пропанола-1.

Сравнительное соединение 4: дигид охлорид (1RS,2SR)-2-(2-диметиламийоэтиламино)-1-фенилпропанола-1. 10

Сравнительное соединение 5: гидро <лорид толуперисона.

Пример 49. Изучение блокиру1ощего действия на связывание глутами овой кислоты в нейромускулярных сты- 1 ах мышц ног рака.

Изучение указанного эффекта прово-, дят известными способами Ишида и 01иозаки. Вскрытие мьппцы передних ходяих ног рака используют в качестве

Опытных материалов. Нейромускулярный рбразец держат в бане в физиологичес ком растворе, ммоль: NaCl 195", СаС1

:18; КСl 5,4; трис-малеатный буфер (рН 7,5; 10) глюкоза I1, при комнат- 25

Ной температуре и при постоянной скорости потока. Стеклянный микролектрод, заполненный 3-малярным расвором КС1„ вводят в центральную асть мускульного волокна, чтобы реГистрировать внутриклеточные изменения в потенциале мускулярной клеточной мембраны.

Блокирующее действие каждого изучаемого соединения на связывание глутаминовой кислоты оценивают в виде процента подавления деполяризации, которая индуцируется применяемой в бане L-глутаминовой кислотой (10 моль) при 5-минутной предвариельной обработке раствором изучаемо40 о соединения (2 х 10 моль), Полученные результаты представлены в табл. 2.

Пример 50. Изучение подавле*ния анемичной децеребральной ригидности крысы.

Изучение данного эффекта соединений проводят по известному способу

Фукуда и др. Вистарных крыс-самцов (вес тела 270-350 r) держат на спи50 нах и надрезают под эфирным наркозом.

После этого обнажают трахею и общие сонные артерии, в трахею вводят канюлю, а билатериальные общие сонные артерии и пищевод затем дважды перевязывают и срезают.

После этого обнажают затылочную кость, через которую просверливают круглое отверстие, чтобы дважды перевязать центрально-проходную основную артерию. Когда каждую крысу начинают подвергать анестезии, ее передние конечности становятся жесткими (неподвижными). Измерение проводят с помощью регистрируемой электромиографической (ЭИГ) реакции мышцы передней конечности (triceps brachii) крысы в неподвижном состоянии. ЭИГ-пульсы преобразовывают в аккумулированные величины каждые 10 с и регистрируют в виде гистограммы на самописце.

Действие каждого соединения на ригидность оценивают в виде процента подавления. Этот процент вычислен сначала путем определения площади уменьшенной части ЭИГ-пульсов на гистограмме при прохождении 10 мин после ввода физиологического солевого раствора каждого соединения (3 мг/кг) через феморальную (бедре кую) вену и затем согласно следующему уравнению: а

Процент подавления = — x 100, где а — площадь ЭМГ-пульса, которая уменьшается в результате ввода изучаемого соединения;

А — площадь ЭИГ-пульса, когда не было введено изучаемое соединение (контроль). Результаты представлены в табл. 3.

Пример 51. Опыт 3. Определение острой токсичности.

Используя мьнпь-самца, уровень острой токсичности каждого изучаемого соединения определяют согласно прямому методу. Изучаемое соединение растворяют в физиологическом солевом растворе и вводят через каудальную (обращенную в сторону хвоста) вену. Результаты представлены в табл. 4.

Таким образом, как вытекает из приведенных таблиц 2-4, соединения, получаемые описываемым способом, по своей фармакологической активности, связанной с блокированием связывания глутаминовой кислоты (табл. 2) и подавлением анемичной децеребральной ригидности (табл. 3) (показатели— процент блокирования и подавления соответственно), значительно превосходят известные структурные аналоги, обладающие тем же действием.

1433409

2 (сяг)л — ы

Таблицаl

OR R>

I Вг = = =(2) В

a .. ®з, С Ьаэл.). (a)a s (ass з) ° озз в з

-(CHa)sCHa М ) (sssa)s озз

- (ssa a) sssas

-(щ.).- О

-(aaa)vasss

259-261 (лэ этавола)

223-7 (лэ этавола-эфи)за) 8 1RS 2SR

9 1RS, 2RS

Н Н Н . 3 н н н 3

2 з

257-8 (ss3 нетавола) Н Н Н 3

1о las, 288

Н Н Н 3

232-5 (ssi этаволаэтлл ацетата)

188, гнн

261-2 (вэ этавола) Н Н Н 3

1г 188, 2sa

238-241 (вэ этавола-этвлацетата) Н 3 н н

1as, 288

253-5 (вэ этавола) н н н 3

188, 2sa

Формула изобретения

Способ получения производных 2" ((аминоалкил) амино)-1-фенилалкано5 л а-1 общей формулы

ОК4 Е

) 2

CH СН-N (CH )„-N

2 1 10 ,5(,Х R1 (r) где R — прямой или разветвленный

С -С -алкил

3 8

К и R - каждый низший алкил или вме5 15 сте с соседним атомом азота образуют 5-7-членный цикл, который может включать атом кислорода;

К,) воДОРОД ИЛИ С1«С3 алкилэ

R9 ВОДОРОД ИЛИ НИЗШИЙ алкйлэ

Х вЂ” водород или галоген, низший алкил или низший алкоксил, п=2или3, или их фармакологически приемлемых солей, отличающийся тем, что 2-амино-1-фенипалканол-1 общей формулы

ОН В5

СН вЂ” СН вЂ” МН !

Х В1 где R, Ко и Х имеют указанное значение, вводят во взаимодействие с третичным амином общей формулы где Y — - галоген или тозилоксигруппа, Кг, R> и и имеют указанное значение, при температуре 70-130 С, при необходимости, в присутствии инертного растворителя такого, как бензол или толуол, и в присутствии основания такого, как бикарбонат натрия, и при необходимости соединение общей формулы (I) где R 4 вОДород и К „R(2

R5s К8 ° Х, и имеют укаэанные значения, вводят во взаимодействие с основанием таким, как гидрид натрия, а затем обрабатывают алкилтоэилатом общей формулы 3 «сОО- $ог — В y (IV) где R4 — С, -Сэ-апкил, в органическом растворителе таком, как бенэол, толуол или ксилол, при о температуре от комнатной до 150 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

1433409

С (рвзл.) 210-212 (нэ этаяола) Н Н Н

14

1

238-240 (иэ этанола) И И Н

268-270 (иэ этаиолв) Н Н Н

1R, 28

CR3

-СН,СН M

СНЭ!

18

СКЭ

СНгСН

18, 28

18, 2R

Н Н Н

1В8, 28R

23.

Н Н Н

226,5-228,5 (иэ этанолаэтилацетата) т

1R8< 2RS

СНЭ

СН2СН

СНЭ

Н И Н

188, 2 SR

Н Н Н

1BS 2RS

26.

27

1RS, 2RS

Н Н Н

1RS, 2SR

29,гСНЗ

15 1R81 2SR -СН И, 7

СНЭ

СНЭ

16 188, гн8 - СН. Ж

СН, СНЭ

1RS ° 2SR СН СН У

-2 «-СНЭ ÅÍ3 м res, ни

СНЭ

СЙЭ

-СН,СН 3. (-"ЕЭ вЂ” СН2СН N О 3

188. 288 -СН2СН МС

СНЭ

СН3 СН, — (. Н,СК М

СНЭ СНЭ

СНЭ

C 2СН

СН3

Продолжение табл. 1

244-6 (пэ этанолаэтилвцетатв) И Н Н 3 266-7 (иэ эталона) И Н И 3 266-7 (иэ этанола) Н Н Н Э 234-6 (нэ этанола4 этнлвцетата) И Н Н, 3 230-2 (иэ этанолаэтнлацетат а) 3 240-1 (as этанола) 3 269-270 (as этанолв) 3 250-2 (as этвяола) 255-6 (нз этанола-rexcasa) 3 243-4 .(мз этанола-гексана) 2 234-5 (мз этннола-гексана) !

433409

Продол)кение табл. р C (Разя ) ..СНЗ

1RS, 2RS — Сн Свг И н

СН,,зо зо

238-9 (нз этаяола-гексаяа) СНЗ

IRS> 2SR -СН2СН М ) Н Н 2

236-7 (яэ этанола) СН3

2RS СН2СН + Н

СНЗ

Н Н 2

201-3 (яз ацстояа) 33

СНЗ

1нв, 2sR — (СН2)2СН М ) н

СНЗ

33

II B 3

253-253,5 (яз этанола) СН, 1RS, 2SR -(СН2)2СИ . И О Н (. НЗ

34

Н Н 3

264,5-266,5 (нэ этаяола) СН3 г

СН3

35

Н Н 3

1нв, 2sR 1, Н212СН М н н н 2 .СНЗ СН, /

43..СНЗ

1RS ° 2SR †(СН 272СН, / Н Н Н 3 242,5-4 (нз зтаиола)

СНЗ

37

Г

Э8 1RS, 2SR СИ2СН М ) Н Н 2-СН .. 3 236-8 (из нзопроааиола СН3 воды) 47

И Н Н Э-СН

39

N Í Н М:Н, 240-3 (as эталона) 40 у Н Н 4-СН

257-9 (мэ этанола - воды) 51

Н Н 4-СН 3 243-6 (нз этанола) 52 гСНЗ

1нв, гвн -СН2СН N

Н Н 4-ОСНэ 3 250-1 (нэ этаяола - воды) 43

Н Н 42 З 275-6 (as этанола - воды) 5$,СНЗ

1нв, 2sR-(СЕ2)2СН 3,(НЗ

1Rs, гвн -СЕ2СН

СИЗ

СНЗ

1ев, 2sR СК2СНi

СН3

1нв ° 2SR СН 2 0

СНЗ

СЕ3.СН, 42 1RS, 2RS СН2СНi, N

СН, г СНЗ

1Rs, гвн -СН2СЕ . М

СН43

248-9 (нэ этанола — концентрированной соляной кислоты) 228-9 (нз этанола - концентрироваяяой соляной кислоты) 255-6 (яз 902-ного эта яола) 1433409

nn., С (раэл.) Соединение CHg

-CH2 СН, N н

СН3

-(.Н2СН

СН3

230-4 (нэ этанола) 1RS1 2RS

Н 4-Г 3

Sb

Н 4-С1 3

1RS 2SR

37

Г (Н3

1RS, 2RS ЯН24;,Н н ж

И 4-С1 3

232-3 (иэ э енола) 47

СК2 ф

1%3, 2sh — (Н26Н / н

СНз

2367 (нэ эталона) н н 3

Таблица 2

35

100

99

100

100

94

43

100

100

100

100

100

51

100

100

93

91

57

21

100

97

100

97

18 97

19 100

20 98 ло киров ание вязываиия лутаминовой ислоты, 7

Продолжение табл. 1

278-9 (иэ этанола - воды) 15

1433409

99

6$

90

Сравнитепь30

0-50

93

91.

17,5

18,5

65,9

21,6

23,5

16,1

90,5

2,2

1,0

1э1

4,8

Соединени

19,2

28,8

Соединение

Сравнительное соединение 2

Продолжение табл.2

3 ф ное содинение 1

Таблица3

Табл ица 4 мг/кг, внутривенно

22,1

23,6

1433409

Продолжение табл.4

15,4

28,4

13,6

19,0

26,7

29,5

12,8

Корректор В Гирняк

Техред Л. Олийнык

Редактор Л.Гратилло

Подписное

Тираж 370

Заказ 5471/59

ВНУШИ Государственного комитета СССР

llO e H o eTeHHA OTKpblòèé

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4