Способ получения производных 2-оксоиндол-1-карбоксамида
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения производных 2-оксоиндол-1-карбоксамида формулы о с-ННг где X - Н, F, С1, Вг, трифторметил, метил, метокси, метилтио, нитро, фе- НИЛ, бензоил, теноид или ацетил; Y - Н, F, С1, метокси, метил или X и Y вместе образуют 5,6-метилендиоксигруппу, 4-(СН)з-5, 5-(СН)э-6, 6-(CHj)4-7, 5-СН СН-СН СН-6, 5-0-CH,z.- CHi-6, 5-СН2-СНг-0-6, 5-S-CHi-CH4-6, 5-0-СН СН-6, 5-S-CH :CH-6, 5-CH CH-S-6, (цифры - место присоединения к бензольному кольцу) ; R - фурил, тиенил, тиенилметил, фурилметил, фёноксиметил, феноксиэтил, фенилэтил, циклоалкил, метил, изопропил, дицикло-(2,2,1) гептан-2-ил, дицшсло- 2,2,1 гепт-5-ен-2-ил,фенил, фенил, замещенный одним или двумя атомами С1 или метилом, бензил, замещенный хлором или трифторметилом, пирролил, пиримидинил, трифторметил, тетрагидрофурил, изотиазолил, тиазолил, 1-метил-5-пиразолил, 5-метил-З-нзоксалолил, 1,2 3-тиaдиaзoлил-4-иrtj 1,2,5- тиадиазол-3-ил, или их фармацевтически приемлемый солей, которые могут быть использованы в медицине, так как обладают противовоспалительными и анальгетическими свойствами. Получение целевых продуктов ведут введених О ем. группы С С. взаимодействием с . .хлорангидридом или ангидридом соответствующей кислоты в присутствии полярного anpOTofiHoro инертного растворителя , такого как N,N-диметилформамид, и основного агента, такого как 4-(Н,Н-диметипамино)пиридин, при (-5) (+25) C с последующим выделением целевого продукта или переводом его в .фарма цевтически приемлемую соль. 6 табл. § СО t СП СП СП Од сн
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛ ИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК
А3
„SU ÄÄ 14455 (So 4 С 07 D 209/34
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ
О =С-Щ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3869754/23-04 (22) 18. 03. 85 (31) 590659; 684634 (32) 19.03.84; 21.12.84 (33) US (46) 15.12.88. Бюл. У 46 (71) Пфайзер ИНК (US) (72) Сол Бернард Кадин (US) (53) 547.756.07(088.8) (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. Ч.1. М.: Медицина, 1987, с. 194. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
2-ОКСОИНДОЛ-1-КАРБОКСАМИДА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения производных
2-оксоиндол-1 — карбоксамида формулы где Х вЂ” Н, Р, С1, Br трифторметил, метил, метокси, метилтио, нитро, фе.нил, бензоил, теноил или ацетил, Y — Н, F С1, метокси, метил или
Х и Y вместе образуют 5,6-метилендиоксигруппу, 4-(СН )з -5, 5-(СН )з -6, 6-(СН,), -7, 5-CH CH-CH=CH-6, 5-О-СН,—
СН -б,. 5-СН -СН -О-6, 5-$-СН -СН -б, 5-О-CH=CH-6, 5-S-CH=CH-6, 5-CH=CH-S-6j (цифры — место присоединения к бензольному кольцу); R — фурил, тиенил, тиенилметил, фурилметил, феноксиметил, феноксиэтил, фенилэтил, С>-С„-циклоалкил, метил, изопропил, дицикло-(2,2,1) гептан-2-ил, дициклоt2,2,1) гепт-5-ен-2-ил,фенил, фенил, замещенный одним или двумя атомами
Cl или метилом, бензил, замещенный хлором или трифторметилом, пирролил, пиримидинил, трифторметил, тетрагидрофурил, изотиазолил, тиазолил, 1-метил-5-пиразолил, 5-метил-3-нзоксалолил, 1,2,3-тиадиазолил-4-ип, 1,2,5тиадиазол-3-ил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы в медицине, так как %УФ обладают противовоспалительными и анальгетическими свойствами. Получение целевых продуктов ведут введени- йй
ФО! ем, группы („ взаимодействием с
Я„ хлорангидридом или ангидридом соот- ЬфЬ ветствующей кислоты в присутствии по-. фД лярного апротойного инертного раство- фД рителя, такого как И,N-диметилформ- ф амид, и основного агента, такого как ©
4-(N,N-диметиламино)пиридин, при (-5)(+25) С с последующим выделением це левого продукта или переводом его в фармацевтически приемлемую соль.
6 табл.
1445556 t0 о=с- н, Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения новых производных 2-оксоиндол-1-карбоксамида общей формулы где X — водород, фтор, хлор, бром, трифторметил, метил, метокси, метилтио, нитро, фенил, бензоил, теноил или ацетил;
Y — водород, фтор, хлор, метокси, метил или Х и Y вместе образуют 5 б-метилендиоксигруппу, 4-СН -СН -СН -5, 5-СН -СН =
g.
=СН -6, 6-СН -. СН -СН -СН -7, 5-СН=СН-СН=СН-6, 5-О-СН -СН - . ,6, 5-СН -СН -0-6, 5-S-СН -СН -, 6, 5-0-СН=СН-6, 5-S-СНСН-б, 5-СН=СН-S-6, где цифры обозначают место присоединения к бензольному кольцу;
R — фурил; тиенил, тиенилметил, фурилметил, феноксиметил, феноксизтил, фенилэтил, C --С6 -циклоалкил, метил,изопропил, дицикло-(2,2,1)гептан-2-ил, дицикло-(2,2, 1) гепт.
5-ен-2-ил, фенил, фенил, замещенный одним или двумя атомами хлора или метилом, бензил, бензил, замещенный хло" ром или трифторметилом, пирролил,пиримидинил, трифторметил, тетрагидрофурил, изотиазолил, тиазолил, 1"метил-5пиразолил, 5-метил-3-изоксазолил, 1,2 3-тиадиаэолил-4йл, 1,2,5-тиадиазол-3-ил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы в медицине, так как обладают противовоспалительными и анальгетическими свойствами, Целью изобретения является разработка доступного способа получения соединений формулы (?), обладающих рядом полезных фармакологических свойств.
° Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 5-Хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид.
Перемешиваемый шлам 21,1 г (0,1 моль) 5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамида и 26,9 г (0,22 моль) 4(N,N-диметиламино) пиридина в 200 мл
N N -диметилформамида охлаждают до температуры бани со льдом, а затем в шлам по каплям добавляют раствор
16, 1 r (О, 11 моль) 2-теноилхлорида в 50 мл М,И-диметилформамида.
Перемешивание продолжают в течение приблизительно 30 мин, после чего реакционную смесь выливают в смесь 1 л воды с 75 мл 3 н. соляной кислоты.
Образовавшуюся смесь охлаждают в бане со льдом, а затем фильтрованием собирают твердый материал. Этот твердый материал промывают водой, после чего перекристаллиэовывают из 1800 мл уксусной кислоты, в результате чего получают 26,6 г указанного соединения в виде легких желтых кристаллов с т.пл. 230 С (с разложением).
Вычислено, %: С 52,42; Н 2,83;
N 8,74.
С,4 Н> С1N O>S
Найдено, : С 52,22; Н 2,81;
N8 53.
Пример 2. В результате реакции соответствующего 2-оксиндол-1карбоксамида с требуемым хлорангидридом кислоты в основном согласно процедуре примера 1 получают соединения, приведенные в табл. 1.
Пример 3. 5-Хлор-3-ацетил2-оксиндол-1-карбоксамида.
Перемешиваемый шлам 842 мг (4,0 ммоль) 5-хлор-2-оксиндол-1карбоксамида и 1,08 r (8,8 ммоль)
4-(N,N-диметиламино) пиридина в
15 мл N N-диметилформамида охлаждают до температуры бани со льдом,а затемпо каплям в шлам добавляют раствор 449 мг (4,4 ммоль) уксусного ангидрида в 5 мл В,N-диметилформамида. Перемешивание продолжают в течение приблизительно 30,мин, а затем реакционную смесь выливают в смесь 75 мл воды с 3 мл. 3 н.соляной кислоты. Образовавшуюся смесь охлалдают в бане со льдом и твердый материал удаляют фильтрованием. Далее твердый материал перекристаллизовывают из уксусной кислоты, получив 600 мг легких бледно-розовых кристаллов с т.пл.
237,5 C (с разложением).
Вычислено, : G 52,.29> Н 3 591
N 11, 09.
1445556
Сп НэС1И О
Найдено, Е: С 52, 08; Н 3, 63;
N 11, 04.
Пример 4. В результате реакций соответствующих 2-оксиндол-1-карбоксамидов с активированными производными требуемой карбоновой кислоты формулы R -СΠ— ОН в основном согласно вьппеизложенному в примере 1 или примере 3 получают соединения, приведенные в табл. 2.
Пример 5. В результате реакции 2-теноилхлорида и 2-фуроилхлорида с 5,6-метилендиокси-2-оксиндол-1-карбоксамидом в соответствии с процедурой примера 1 получают соединения:.
5,6-метилендиокси-3-(2-теноил)-2оксиндол-1-карбоксамид с т.пл. 215217 С (с разложением);
5,6-метилендиокси-3-(2-фуроил)-2оксиндол-I-карбоксамида с т.пл. 234235 С (с разложением).
Пример 6. В результате реакции соответствующего хлорангидрида кислоты с требуемым 2-оксиндол1-карбоксамидом согласно процедуре примера 1 могут быть получены соединения, приведенные в табл. 3.
Пример ?. 5-Хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид.
В перемешиваемый шлам 429,9 г (2,04 моль) 5-хлор †-оксиндол-1-карбоксамида в 4 л N,N-диметилформамида добавляют 547,9 г (4,48 моль) 4-(N,Nдиметиламино)пиридина, а затем смесь о охлаждают до 8 С. В эту смесь при перемешивании добавляют раствор 328 r (2,23 моль) теноилхлорида в 800 мл
N,N-диметилформамида в течение 30 мин, причем температуру поддерживают в интервале 8-15 С. Перемешивание продолжают в течение 30 мин, а затем реакционную смесь выливают при перемешивании в смесь 5 !0 мл концентрированной соляной кислоты с 12 л воды.
Перемешивание далее продолжают в течение 2 ч, после чего твердый материал собирают фильтрованием, промывают вначале водой, а затем метанолом.
Твердый материал высушивают с получением 675,6 г указанного соединения, Часть (673,5 r, 2, 1 моль) указанного соединения добавляют в 13 л метанола и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. В перемешиваемую смесь далее добавляют 136 r (2,22 моль) этаноламина. Готовый раствор охлаждают до о
50 С, добавляют в него 65 r обесцвечивающего угля, после чего раствор повторно нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и выдерживают в этих условиях в течение 1 ч. Горячий раствор профильтровывают через продукт "сьюперсел"
1Q (диатомовая земля) и фильтрат охлажо дают до- 40 С. В фильтрат добавляют постепенно в течение 30 мин 392 мл концентрированной соляной кислоты.
Эту смесь охлаждают до 20-23 С, пе15 ремешивают в течение 30 мин, после чего твердый материал собирают фильтрованием и,промывают метанолом. Твердьп материал высушивают, в результате чего получают 589 г указанного
20 соединения с т.пл. 229-231,5 С (с разложением).
Пример 8. Этаноламиновая соль 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол1-карбоксамида.
Шлам 321 мг (1,0 ммоль) 5-хлор-3(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамида в 25-30 мл диизопропилового спирта нагревают до температуры кипения, после чего добавляют в него раствор
30 67 мг этаноламина в 1 мл диизопропилового спирта. B результате получают в течение 2-3 мин желтый раствор.
Этот раствор упаривают до обьема 1213 мл, после чего ему дают остыть .
З5 Полученный твердый материал выделяют фильтрованием, в результате чего в виде желтых кристаллов получают
255 мг указанной соли с т.пл. 165,5167 С (со слабым разложением).
4О Вычислено, 7.: С 50 32; Н 4,22;
N 1.1, Од.
С И СЫ0,8.
Найдено, 7: С 50 52; Н 4,44;
N 10,88.
45 Пример 9. Натриевая соль
5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1карбоксамида.
Часть А. В перемешиваемый шлам
20 r (62,4 ммоль) 5-хлор-3-(2-тено5О ил)-2-оксиндол-1-карбоксамида в
400 мл метанола по каплям при комнатной температуре добавляют 4,14 мл (68,6 ммоль) этаноламина. В приготовленньп таким образом раствор добав55 ляют раствор (6,74 г, 124,7 ммоль) метоксида натрия в метаноле. Конечную смесь нагревают до температуры приблизительно 90 С, после чего ей дают охладиться и перемешивают в те-:
1445556
20 чение ночи. Образовавшийся твердый материал выделяют фильтрованием и высушивают при комнатной температуре в вакууме в течение ночи в резульФ 5 тате чего получают 18,12 г сырого продукта. Зтот сырой продукт перекристаллиэовывают иэ смеси метанола с изопропанолом, в результате чего получают 1,73 r первой порции и 10
10,36 г второй порции моногидрата натриевой соли 5-хлор-3-(2- теноил)2-оксиндол-1-карбоксамида. Обе пор ции продукта плавятся при 236-238 С.
Вычислено, %: С 46,48; Н 3,06; 15
N 7,74.
С 4 Н С1М О ЯИа. Н О
Найдено, %: 1-я порция; С 46,99;
Н 2,68; N 7,98;
2-я порция: С 46,71; Н 2,70;
N 7,79.
Остаток первой порции высушивают.
В результате получают безводную натриевую соль 5-хлор-3-(2-теноил)-2оксиндол-1-карбоксамида с т.пл. 237- 25
238 С.
Данные элементарного анализа для остатка первой порции продукта.
Вычислено, ° %: С 48,92; Н 2,64;
Ы 8,15. 30
С НвС1И О БИа
Найдено, %: С 48,23; Н 2,81;
N 7;89.
Часть В.В перемешиваемыйшлам 20 r (62,4 ммоль) 5-хлор-3-(2-теноил)-2оксиндол-1-карбоксамида в 400 мл метанола добавляют 4,14 мл (68,6 ммоль} этаноламина (по каплям, при комнатной температуре). В приготовленньй таким образом прозрачный раствор 0 добавляют 6,74 г порошкообразного метоксида натрия и смесь. Твердый материал, который при этом выпал в осадок, собирают фильтрованием и высушивают в глубоком вакууме в течение 45 ночи. В результате получают полугидрат 5-хлор-3-(2-теноил)-2-теноил)-2оксиндол-1-карбоксамида с т.пл. 238239 С.
Вычислено, %: С 47,67; Н 2,85; 50 N 7,94.
С, Н C1N 0,8Иа.0,5Н O
Найдено, %: С 47, 72; Н 2, 73;
N 7,70.
Пример 10, 1(алиевая соль
Б-хлор-3- (2-теноил)-2-оксиндол-i-карбоксамида.
Процедуру примера 9 части В повторяют полностью, за исключением того, что вместо порошкообразного метоксица натрия используют раствор 7,00 r гидрата окиси калия в метаноле. В результате получают моногидрат калиевой соли 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол1-карбоксамида с т.пл. 214-216 С.
Вычислено, %: С 44 30; Н 2,93;
N 7,41.
С,, Н С1Н О ЯК Н О
Найдено, %: С 44,29; Н 2,67;
N 7,22.
Пример 11. Аммониевая соль
5-хлор-3-(2-теноил) -2-оксиндол-1-карбоксамида.
Указанную соль получают в основном в соответствии с процедурой примера
9 части В с использованием раствора аммиака в метаноле вместо порошкообраэного метоксида натрия. В результате получают безводную соль с т.пл.
203-204 С.
Вычислено, %: С 49,64; Н 3,86;
N 2,41.
C qg HgC1Nz S0> 1Н „
Найдено, %: С 49, 75; Н 3, 53;
N 12,20.
Пример 1?. 2-Оксиндол-1-карбоксамид.
В раствор 194 мг (1,0 ммоль) 2-(2уреидофенил)-уксусной кислоты в 4 мл трифторуксусной кислоты добавляют .630 мг (3,0 ммоль) трифторуксусного ангидрида и затем смесь выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение примерно 1 ч.
Далее реакционную смесь охлаждают и выпариванием в вакууме удаляют из нее растворитель. Остаток растворяют в
5-8 мл насьнценного раствор бикарбоната натрия, а материал, который выпадает из раствора в осадок, собирают фильтрованием. Полученный таким образом твердый материал перекристаллизовывают из этанола с получением 61 мг соединения в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 179-180 С (со слабым разложением).
Вычислено, %: С 61,36; Н 4,58;
N 15,91.
С, Н„ИО, Наидено, %: С 61,40; Н 4, 80;
М 15,77.
Пример 13. 5-Хлор-2-оксиндол1-кар бок самид .
Циклизация 4, 78 r (О, 021 моль),2(5-хлор-2-уреидофенил) -уксусной кислоты совместно с 8-,0 r (0,063 моль) трифторуксусного ангидрида в 75 мл
1445556 трифторуксусной кислоты в соответствии с процедурой примера 12 и последующая перекристаллиэация сырого продукта из ацетонитрила позволяет получить 80 мг о соединения с т. пл. 211 С (с разложением) .
Вычислено, 7.: С 51,32; Н 3,52;
N 13,30.
С Н C1NzO< 10
Найдено, 7: С 51,37; Н 3,37;
N 13,53.
Пример 14. 2-Оксиндол-1карбоксамид.
1,20 г (8,4 ммоль) хлорсульфонил- 15 изоцианата добавляют в смесь 0,94 (7,1,ммоль) 2-оксиндола с 30 мл диэтилового эфира и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение
20 ч. Затем диэтиловый эфир удаляют Zp в вакууме и остаток обрабатывают
10 мл воды и 10 мл 1 н.раствора соляной кислоты. Далее добавляют
125 мл этилацетата и смесь перемешивают в течение 1 ч. Отделяют этилаце- 25 татную фазу, промывают ее одной 50миллилитровой порцией 1 н. соляной кислоты, 2 порциями по 100 мл рассола и высушивают над сульфатом магния.
В результате концентрирования получа- 30 ют 0,97 r (77X-ный выход) сырого продукта. Перекристаллизация йз этанола позволяет получить 0,18 r продукта с т.пл. 177-179 С.
Пример 15. 2-Оксиндол-1-карбоксамид.
В перемешиваемую смесь 5,86 r (44,0 ммоль) 2 — оксиндола с 160 мл сухого толуола добавляют 7,47 r (52,8 ммоль) хлорсульфонилизоцианата. 40
Немедленно начинает выделяться хлористый водород. Эту смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 мин, после чего ее охлаждают до комнатной 46 температуры. В охлажденную смесь до бавляют 50 мл воды (вначале выделяет- ся некоторое количество хлористого водорода), после чего эту смесь перемешивают в течение 1,5 ч, Твердый 50 продукт, который при этом выпадает в осадок, собирают фильтрованием и высушивают (4,10 г). Фильтрат подвергают экстракционной обработке 100 мл этилацетата, а полученный экстракт промы- 55 вают 2 порциями по 100 мл рассола и высушивают над сульфатом магния. В результате выпаривания экстракта при пониженном давлении получают 4,16 г твердого материала. Объединенные порции твердого материала перекристаллизовывают растворением в 200 мл ацетонитрила с последующим концентрированием раствора под пониженным давлением до остаточного объема примерно
75 мл. Небольшое количество аморфного материала, который отделяется, отфильтровывают, фильтрат обесцвечивают и концентрируют под пониженным давлением до остаточного объема приблизительно 50 мл, после чего в него вносят затравочный материал. В результате получают 3,0 г (387-ный вы-. ход) соединения в виде темно-красных кристаллов, которые отфильтровывают и высушивают
Пример 16. 6-Фтор-.5-метил-2оксиндол-1-карбоксамид.
В соответствии с процедурой примера 15 указанное соединение получают из 1,0 r (6,0 ммоль) 6-фтор-5метил †-оксиндола и 1,03 r (7,3 ммоль) хлорсульфонилиэоцианата в 30 мп" толуола. На стадии гидролиза используют 5 мл воды, в результате чего получают 0,58 г (46X-ный выход) продукта с т.пл. 200-203 С.
Вычислено, Ж: С 57,69; Н 4,36;
N 13,46.
С,, Н, 1,О,Р
Найдено, 7: С 57,02; Н 4 41;
N 12, 05.
Образец хлорсульфонилового промежуточного продукта перед гидролизом удаляют и подвергают масс-спектрометрическому анализу с целью точного определения массы, в результате чего установлено, что молекулярная масса
Сю НвИ О ЯС1 составляет 307,9848.
Пример 17. 2-Оксиндол-1-карбоксамид.
В шлам 13,3 г (0,10 моль) 2-оксиндола в 150 мл толуола добавляют 15,6 r (0,11 моль) хлорсульфонипизоцианата и реакционную смесь выдерживают.над паровой баней в течение 10 мин, причем почти немедленно после образования и выпадения осадка в течение приблизительно 3 мин образуется прозрачный раствор. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане в течение 30 мин, после чего твердый материал отфильтровывают и высушивают на воздухе.
Полученный таким образом хлорсульфониловый промежуточный продукт добавляют в 240 мл смеси уксусной кислоты
56 10
При 5-10 С 5,66 г (0,04 моль) хлорсульфонилизоцианата добавляют в шлам
6,0 г (О, 033 моль) 6-метилтио-2-оксиндола в 60 мл ацетонитрила. Эту реакционную смесь перемешивают в течение
1 ч. Затем добавляют 100 мл воды и перемешивание продолжают в течение
10 мин. Водный раствор подвергают экстракционной обработке 600 мл этилацетата, после чего экстракт промывают последовательно водой и рассолом, высушивают над сульфатом магния и выпаривают под пониженным давлением с получением серого твердого материала, который перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением 3,0 r продукта. Дополнительно .0,71 г продукта получают из маточного раствора, вследствие чего в общей сложности получают
3,71 r (выход 50,67) продукта с т.пл.
176-179 С.
О
7 N
О С-NH
45 где Х и Y. 4-СН -СН -СН -5; 5-СН -СН вЂ”
СН -6; 6-СН g-СН -СН -СН -7 5-СН=
СН-СН=СН-6, 5-0-СН -СН -6; 5-СН вЂ” СН вЂ”
0-6 5-S-СН вЂ” СН -6; 5-0-CH=CH-6;
5-8-сн=сн-6; 5-сн=сн-s-6 (цифра с ьз- ва от формулы указывает на точку присоединения данного конца радикала к
2-оксиндоловому циклу, а цифра справа указывает на точку присоединения пра- 55 ,вого конца радикала к 2-оксиндоловому кольцу) .
Пример 21. 6-Метилтио-2оксиндол-1-карбоксамид.
9 14455 с водой в соотношении 2:.1 и полученный шлам выдерживают на водяной бане в течение 10 мин. Далее его охлаждают на бане со льдом, а не совсем белый твердый материал, который образовывается,отфильтровывают и высушивают
О на воздухе. В результате концентрации маточного раствора до вязкой массы и ее фильтрования получают дополнитель- 10 но 1,2 г продукта. Объединенный твердый материал перекристаллизовывают приблизительно из 250 мл этанола с получением 11,48 r (657-ный выход) продукта. 15
Пример 18. Замещенные 2оксиндол-1-карбоксам щы.
Реакцией соответствующих 2-оксиндолов с хлорсульфонилиэоцианатом с последующим гидролизом в соответствии 20 с процедурой примера 17 получают ни жеследующие соединения, приведенные в табл. 4.
Пример 19. 5,6-Метилендиокси-2-оксиндол-1-карбоксамид.
5,6-Метилендиокси-2-оксиндол-1карбоксамид получают реакцией 5,6-метилендиокси-2-оксиндола с хлорсульфо— нилизоцианатом с последующим гидролизом в соответствии с процедурой . 30 примера 17. После перекристаллизации из уксусной кислоты получают продукт с т.пл. 237-238 С (с разложением).
Пример 20. Реакцией соответствующих 2-оксиндолов схлорсульфонил-. изоцианатом с последующим гидролизом в соответствии с процедурой примера
17 можйо получить трициклические соединения: 40
Пример 22. 5,6-Диметокси-2оксиндол-1-карбоксамид.
В соответствии с процедурой примера 21 указанное соединение получают с использованием 8,0 r (0,042 моль)
5,6-диметокси-2-оксиндола, 7,08 г (0,05 моль) изоциа".àòà и 75 мл ацето" нитрила. Сырой продукт, полученный после выпаривания этилацетатного экстракта, перекристаллизовывают из смеси ацетонитрила с уксусной кислотой в соотношении 1:1, в результате чего выделяют 6,02 г (60X-ный выход) соединения с т.пл. 206,5-209 С.
Пример 23. 6-Трифторметил-2оксиндол-1-карбоксамид.
В шлам 8,0 r (0,04 моль) 6-трифторметил-2-оксиндола в 80 мл ацетонитрила добавляют 6,65 г (0,047 моль) хлорсульфонилизопианата и смесь перемешивают в течение 45 мин. Далее добавляют 100 мл воды и водную смесь перемешивают в течение 1 ч. Осадок, который при этом. образовывается, отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила, в результате чего получают 0,92 r продукта. Экстракционная обработка фильтрата водной реакционной смеси 300 мл этилацетата с последующей сушкой экстракта над сульфатом магния и затем выпариванием под пониженным давлением позволяет получить дополнительное количество продукта. Перекристаллизация из ацетонитрила дает дополнительно 2,2 г продукта.
1! 14455
Дополнительно 1,85 г продукта выделяют совмещением маточных растворов после перекристаллизаций из ацетонитрила и их концентрированием под пони5 женным давлением. В результате этого в общей сложности получают 4,97 г (51X-ный выход) продукта с т.пл.
207,5-210 С.
Пример 24. Повторением про- )p цедуры примера 23, но с использованием соответствующих замещенных 2-оксиндолов получают соединения, приведенные в табл. 5.
Пример 25. 6 — Фенил-2-оксин- 15 дол-1-карбоксамиц, К 4,5 г (21,5 ммоль) 6-фенил-2оксикдола в смеси 100 мл толуола с
25 мл тетрагидрофурана при перемешивании и 5 С добавляют 2,2 мл 20 (25,8 ммоль) хлорсульфонилизоцианата. Перемешивание продолжают в течение о
1 ч при 0-5 С, а затем добавляют в смесь 100 мл воды. Твердый материал выделяют фильтрованием и добавляют
его в смесь 40 мл ледяной уксусной кислоты с 80 мл воды. Образовавшую—
o: ся смесь выдерживают при 100 С в течение 1 ч, охлаждают и профильтровывают. Остаток высушивают с получением 30
3,1 r соединения с т.пл. 188- t89 С.
Пример 26. 5-Бензоил-2оксиндол-1-карбоксамид.
Смесь 10,1 г (42 ммоль) 5-бенэоил2-оксиндола, 4,4 мл (51 ммоль) хлор- 35 сульфонилизоцианата и 300 мл тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, после чего растворитель выпаривают в вакууме. Остаток добавляют к 150 мл ледя- 40 ной уксусной кислоты и 300 мл воды, после чего конечную смесь выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Далее реакционную смесь охлаждают и верхний 45. слой жидкости удаляют декантацией.
Остаточный смолоподобный материал рас-тирают в ацетонитриле с получением твердого продукта, который выделяют фильтрованием, после чего его перекристаллиэовывают из смеси н-пропанола с ацетонитрилом в соотношении 1:1.
В результате получают 4,1 r соединения в виде твердого вещества с т.пл.
210-211 С. о
Пример. 27. В результате ре- акции 5-ацетил-2-оксиндола и 5-(2теноил)-2-оксиндола с хлорсульфонилизоцианатом с последующим гидролизом
56 l2 водным раствором уксусной кислоты в бсновном согласно процедуре примера
26 получают соответственно соединения: 5 — ацетил-2-оксиндол-1-карбокаамида (34X-ный выход) с т.пл. 200 С (с разложением) (из смеси метанола с CH>CN); 5-(2.-тиенил)-2-оксиндол-1карбоксамид (51 -ный выход) с т.пл. о
200 С (с разложением) из смеси метанола с СН CN.
Пример 28. 5-Ацетамидо-2оксиндол-1-карбоксамид.
Шлам 0,5 г (2,6 ммоль) 5-амино-2оксиндол-1-карбоксамида и 0,35 г 4(N,N-диметиламино)пиридина перемешивают при 10 С, а затем в него добавляют 0,20 мл (2,8 ммоль) ацетилхлорида. Перемешивание продолжают в течео ние 20.мин при температуре -10 С и при комнатной температуре в течение
15 мин, после чего добавляют 20 мл
1 н. раствора соляной кислоты.Твердый материал отделяют фильтрованием и высушивают, получив 0,20 г продукта в виде твердого соединения, окрашенного в кремовый цвет.
С использованием бутаноилхлорида вместо ацетилхлорида при осуществлении вышеописанной процедуры можно получить 5-бутанамидо-2-оксиндол-1карбоксамид.
Пример 29. 5-Бензамицо-2оксиндол-1-карбоксамид.
B результате ацетилирования 5-амико-2-оксиндол-1-карбоксамида хлористым бензоилом в основном в соответствии с процедурой примера 28 с дос .: тижением 907.-ного выхода в виде окрашенного в кремовый цвет твердого продукта получают соединение с т.пл.223226 С.
Пример 30. 4-Метилсульфонил2-оксиндол-1-карбоксамид. Ф
Указанное соединение получают r" окислением 2,5 г 4-метилтио-2-оксиндол-1-карбоксамида 2,4 мол. эквивалентами 3-хлорнадбензойной кислоты в тетрагидрофуране при комнатной темпе- ратуре в соответствии со стандартными процедурами. 0,81 r (28X-ный выход) продукта выделяют в виде твердого вещества.
Пример 31. 6-Метилсульфонил2-оксиндол-1-карбоксамид.
В результате окисления 1,25 r 6 метилтио-2-оксиндол-1-карбоксамида
2,1 мол. эквивалента З-хлорнадбензой-, ной кислоты в тетрагидрофуране при
1445556
14 комнатной температуре в соответствии со стандартными процедурами получают .
1,13 г указанного соединения, загрязненного соответствующим сульфоксидом.
Пример 32. 4-Метилсульфинил2-оксиндол-1-карбоксамид.
B результате окисления 1,0 г 4-метилтио-2-оксиндол-1-карбоксамида
1,1 мол. эквивалента 3-хпорбензойной 10 кислотой в тетрагидрофуране при тем1 о пературе приблизительно 0 С получают
0,9 г указанного соединения с т.пл.
198,5-200 С.
Аналогичным образом окисление 6- 15 метилтио-2-оксиндол-1-карбоксамида
3-хлорнадбензойной .кислотой дает 6метилсульфинил-2-оксиндол-1-карбоксамид.
Пример ЗЗ. 3-(2-Фуроил)-- 20
6-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид.
В соответствии с процедурой приI мерл 21 с достижением 17%-ного выхода при использовании 0,30 г (1,2 ммоль)
3-(2-фуроил)-6-фтор-2-оксиндола, 25
0,20 г (1,4 ммоль) хлорсульфонилиэоцианата, 15 мл ацетонитрила и 10 мл воды получают 60 мг соединения с т.пл. 231-235 С.
Пример 34. 3-(2-Теноил) -5- 30 хлор-2-ок синдол-1-кар боксамид.
В перемешиваемый шлам 1,5 г (5;4 ммоль) 3- (2-теноил) -5-хлор-2оксиндола в 15 мл сухого ацетонитрила добавляют 0,52 мл (5,9 ммоль) хлор-35 сульфонилизоцианата и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Выделяют небольшую пробу смеси, профильтровывают и выпаривают в вакууме с полу- 10 чением небольшого образца N-хлорсульфонил-3-(2-теноил)-5-хлор-2«оксиндоло
1-карбоксамида с т.пл. 166-169 С. В остальную часть реакционной смеси при перемешивании постепенно добавляют
30 мл воды и перемешивание продолжают в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выливают в 50 мл 1 н. раствора соляной кислоты, содержащей стружки льда, и образовавшуюся смесь перемешивают в -0 течение 20 мин. Желтый твердый материал выделяют фильтрованием, промывают водой и диизопропиловым эфиром и перекристаллизовывают из ледяной ук" сусной кислОты, ПОлучив 200 мг первОй порции укаэанного соединения с т.пл.
213-215 С. Маточные растворы, из которых выделяют первую порцию, позволяют высадить в осадок дополнительное количество желтого твердого продукта.
Этот твердый продукт выделяют фильтрованием с получением 470 мг второй порции соединения. Вторую порцию перекристаллизовывают из ледяной уксусной кислоты и объединяют с первой порцией, после чего перекристаллизовывают из ледяной уксусной кислоты. В результате получают 280 мг соединения с т.пл. 232-234 С.
Примеры получения.
Пример 35. 2-(2-Уреидофенил)уксусная кислота.
Шлам 2,9 r (0,01 моль) И-циклогексилкарбонил-2-оксиндол-1-карбоксамида в 50 мл 1 н.раствора гидрата окиси калия перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно
30 мин, причем за этот период времени твердый материал переходит в раствор. На данном этапе реакционную смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой с одновременнь1м охлаждением льдом, после чего ее подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме с получением маслоподобного твердого материала. Этот маслоподобный твердый материал промывают диизопропиловым эфиром,,а затем перекристаллизовывают из этанола с получением 70 мг соединения, температура которого составляет 174,5 С (с разложением) .
Вычислено, %: С 55,66; Н 5,19;
N 14,43.
С Н„, 11,0, Найдено, %: С 55,37; Н 5,33;
Ы 14,38.
Пример 36. 2-(5-Хлор-2-уреидофенил)-уксусная кислота.
Указанное соединение получают с достижением 43%-ного выхода гидролизом N-иэобутирил"5-хлор, -2-оксиндол-1карбоксамида 1 н. раствором гидрата окиси калия в основном в соответствии с процедурой примера 35. После завершения гидролиза реакционную смесь подкисляют и продукт выпадает в осадок. его выделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из этанола, в результате чего указанное соединение получают в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 187,5 С (с разложением).
Вычислено, %: С 47„28; Н 3,97;
N 12,26.
1445556
С Н9 C1N 0 g
Найдено, Е: С 47 11; Н 3,98;
N 12,20.
Пример 37. N-Циклогексилкарбонил-2-оксиндол-1-карбоксамид.
В перемешиваемый шлам 20,0 г (0,15 моль) 2-оксиндола в 150 мл толуола добавляют 29,6 r (0,19 моль) циклогексилкарбонилизоцианата. Эту смесь выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение приблизительно 30 мин, а за-. тем ее охлаждают до комнатной температуры. Твердый материал выделяют фильтрованием, после чего его перекристаллизовывают из этанола. В ре зультате в виде легких бесцветных
I кристаллов получают 26,5 r соединения с т.пл. 144,5-145,5 С.
Вычислено, 7: С 67,11; Н 6,34;
N 9,79.
С, Н„N„O
Найдено, 7: С 67,00; Н 6,36;
N 9,77.
Пример 38. N-Изобутирил-5хлор-2-оксиндол-1-карбокеамид.
В шлам 8,38 г (0,05 моль) 5-хлор2-оксиндола в 250 мл толуола добавляют 6,79 r (0,06 моль) изобутирилизоцианата и реакционную смесь выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в,течение 5,5 ч.
Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и небольшое количество нерастворимого материала удаляют фильтрованием, после чего выпариванием в вакууме удаляют растворитель. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила (с помощью обесцвечивающего угля), после чего перекристаллизовывают из этанола, в результате чего в виде розовых кристаллов получают 3,23 r соединения с т.пл
139-141 С.
Вычислено, 7.: С 55,62; Н 4,67;
N 9,98.
С Н..., С1И,О, Найдено, Ж: С 55,53; Н 4,48;
N 9,97.
Пример 39. 5-Хлор-2-оксиндол °
В перемешиваемый шлам 100 r (0,55 моль) 5-хлоризатина в 930 мл этанола добавляют 40 мл (0,826 моль) гидразингидрата, в результате чего образовывается красный раствор. Этот раствор выдерживают при температуре
Аналогичным путем обработкой гид40 разингидратом, а затем этоксидом натрия в этаноле проводят конверсию 5метилизаолова в 5-метил-2-оксиндол.
Температура плавления продукта сосо тавляет 173-174 С.
45Пример 40. 4 5-Диметип-2° ф оксиндол и 5,6-диметил-2-оксиндол.
Реакцией с хлоральгидратом и гидроксиламином проводят конверсию
3 4-диметиланилина в 3,4-диметилизонитрозоацетанилид.Далее 3,4-диметил-,. изонитрозоацетанилид циклизуют серной кислотой в соответствии с методом Бейкера и др., получая 4,5-диметилизатин с т.пл. 225-226 С и 5,6о диметилизатин с т.пл. 217-218 С.
Обработкой гипразингидратом, а за1 тем этоксипом натрия в этаноле в ос- новном в соответствии с процедурой примера получения 5 проводят конвер5
35 кипения с обратным холодильником в течение 3,5 ч, после чего появляется осадок. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, а затем осадбк отделяют фильтрованием, что позволяет в виде желтого твердого материала получить 5-хлор-3-гидразоно-2-оксиндола, который высушивают в вакуумной сушилке. Вес сухого вещества составляет 105,4 г °
Затем отдельными порциями в течение 10 мин это высушенное твердое вещество добавляют в раствор 125,1 г метоксида натрия в 900 мл абсолютированного этанола. Образовавшийся раствор выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 10 мин, после чего его концентрируют в вакууме до смолоподобного твердого остатка. Этот смолоподобный твердый остаток растворяют в 400 мл воды и приготовленный таким образом водный раствор обесцвечивают активированным углем, после чего его выливают в смесь 1 л воды с 180 мл концентрированной соляной кислоты, содержащей стружки льда. В результате в осадок выпадает рыжевато-коричневое твердое вещество, которое собирают фильтрованием и тщательно промывают водой. Далее это твердое вещество высушивают и промывают диэтиловым эфиром. Наконец его перекристаллизовывают из этанола, получая 48,9 г соединения с т.пл. 193-195 С (с разложением).
17 I 4455
20 сию 4,5-диметилизатин в 4,5-диметил2-оксиьщол с т.пл. 245,5-247,5 С.
Аналогичным образом обработкой гидразинг щратом, а затем этоксидом натрия в этаноле в основном в соответствии с процедурой примера 39 проводят конверсию 5 б-диметилизатина в S á-диметил-2-оксиндол с т.пл.
196,5-198 С. 10
Пример 41. 4-Хлор-2-оксиндол и б-хлор-2-оксиндол.
А. 3-Хлоризонитрозоацетанилид.
В перемешиваемый раствор 113,23 г (0,686 моль) хлоральгидрата в 2 л 15 воды добавляют 419 г (2,95 моль) сульфата натрия, а затем раствор,при" готовленный из 89,25 r (0,70 моль)
З-хлоранилина, 62 мл концентрирован" ной соляной кислоты и 500 мл воцы, В результате обр".зуется густой осадок. Затем в реакционную смесь добавляют с перемешиванием раствор 155 г (2,23 моль) гидроксиламина в 500 мл воды. Перемешивание продолжают и реакционную смесь постепенно подогревают, после чего ее выдерживают при о
60-75 С в течение приблизительно б ч, причем с целью упрощения перемешивания добавляют дополнительно 1 л воды. Да- 30 лее реакционную смесь охлаждают и выпавпп".й осадок отцеляют фильтрованием.
Твердый продукт высушивают с получением 136,1 r 3-хлоризонитрозоацетанилида. 35
В. 4-Хлоризатин и б-хпоризатин.
В 775 мл концентрированной .серной кислоты, предварительно подогретой о до 70 С, добавляют с одновременным перемешиванием 136 х 3-хлоризонитро- 40 зоацетанилида с такои скоростью,чтобы гемпературу реакционной среды поддерживать в интервале 75-85 С.
После добавления всего количества твердого материала реакционную смесь а и агревают до 90 С и выдерживают при ней в течение еще 30 мин. Далее реакционную смесь охлаждают и постепенно выливают приблизительно в 2 л льда с одновременньм перемешиванием. „-О
Добавляют дополнительное количествс льда с учетом необходимости поддер=живать температуру на уровне ниже комнатной. Образовавшийся краснооранжевьпЪ осадок, который отделяют 55 фильтрованием, промывают водой и вьхсушивают. Полученный твердый материал суспендируют в 2 л воды, после чего его переводят в раствор добавле56 IB нием примерно 700 мл 3 н. раствора гидрата окиси натрия. Раствор профильтровывают, а затем величину его рН доводят до 8 добавлением концентрированной соляной кислоты. На данном этапе добавляют 120 мл смеси
80 ч. воды с 20 ч. концентрированной соляной кислоты. Твердый материал, который выпадает в осадок, собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают с получением 50 r сырого
4-хлоризатина. Фильтрат, из которого вьщеляют 4-хлоризатин, дополнительно подкисляют до величины pFI, равной О, с использованием концентрированной соляной кислоты, в результате чего образуется дополнительное количество осадка. Последний отделяют фильтрованием, промывают водой и высушивают с получением 43 г сырого б-хлоризатина.
Сырой 4-хлоризатин перекристалли- зовывают из уксусной кислоты, в результате чего получают 43,3 г Материала, температура плавления которого составляет 258-259 С.
Сырой 6-хлоризатин перекристалли" зовывают из уксусной кислоты с получением 36,2 г материала, плавившегося при 261-262 С.
C. 4-Хлор-2-оксиндол. В шлам 43,3 г
4-хлоризатина в 350 мл этанола добавляют 17,3 мл гидразингидрата, а затем реакционную смесь, выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Далее реакционную смесь охлаждают и выпавший осадок вьщеляют фильтрованием, в результате чего получают 43,5 r 4-хлор3-гидразин-2-оксиндола с т.пл. 235236 С.
В перемешиваемъп раствор 22 г натрия в 450 мл безводного зтанола отдельными порциями дооавляют 43,5
4-хлор-3-гидразоно-2-оксиндола и ко- нечньпЪ раствор выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин.
Далее охлажденный раствор концентрируют до образования смолоподобной массы, которую растворяют в 400 мл воды, и обесцвечивают с использованием актквированнсго угля. Образовавшийся раствор выливают в смесь 1 л воды с 45 мл концентрированной соляОс.адок, которыи выделяют фильтрованием, высушивают и перекристаллизовывают из этанола, в результате чего получают 22,4 r 4) 9 14 хлор-2-оксиндола с т.пл. 216-218 С (с разложением) .
D. 6-Хлор- 2-оксиндол. В результате реакции 36,2 r 6-хлоризатнна с гидразингидратом, а затем с этоксидом натрия в этаноле в основном в соответствии с вышеприведенным и. С получают
14,2 r 6-хлор-2-оксиндола с т.пл.196198 С.
Пример 42. 5,6-Дифтор-2оксиндол, В результате реакции 3,4-дифторанилина с. хлоральгидратом и гидроксиламином с последующей циклизацией серной кислотой аналогично вышеизложенному в п.п. А и В примера полу-. чения 41 получают 5,6"дифторизатин, который затем вводят в реакцию с гидразингидратом, а затем с метоксидом натрия в метаноле аналогично вышеизложенному в примере получения 39, получив соединение с т.пл. 187-190 С.
Пример 43. В перемешиваемый раствор 11 1 г (0,1 моль) 4-фторанилина в 200 мл дихлорметана при температуре от -60 до -65 С.по каплям добавляют раствор 1,0,8 r (0,1 моль) трет-бутилгипохлорита в 25 мл дихлорметана. Перемешивание продолжают в течение 10 мин при температуре .от -60 до -65 С, а затем по каплям добавляют о раствор 13,4 r (0,1 моль) этил-2-(метилтио)-ацетата в 25 мл дихлорметана.
Перемешивание продолжают при темперао туре -60 С в течение 1 ч, после чего / по каплям добавляют при температуре от -60 до -65 С раствор 11,1 r (О, 11 моль) триэтиламина в 25 мл дихлорметана. Охлаждающую баню удаляют, а когда реакционная смесь г .гревается до комнатной температуры в нее добавляют 100 мл воды. Происходит 1 разделение на фазы, после чего органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в
350 мл диэтилового эфира и в раствор добавляют 40 мл 2 н. соляной кислоты.
Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. В результате она делится на фазы, причем эфирную фазу промывают водой, а затем наСыщенным раствором хлорида натрия.
Высушенную над сульфатом натрия эфирную фазу выпаривают в вакууме с получением 17 г оранжево-коричневого твердого материала, который растира- .
45556
35
40 использованием 4-метоксианилина аналогично процедуре, изложенной в при мере получения 43, за исключением того, что начальную стадию хлорирова45 ния осуществляют с помощью раствора газообразного хлора в дихлорметане, а не трет.бутилгипохлорита. Получают указанный продукт с т.пл. 150,5151,5 C.
50 Пример 45. 6-Хлор-5-фтор-2оксиндол.
В 130 мл толуола при перемешивании добавляют 24,0 r (0,165 моль)
3-хлор-4-фторанилина и !3,5 мл
55 (0,166 моль) пиридина. Образовавшийся раствор охлаждают до температуры приблизительно 0 С и добавляют в нео го 13,2 мл (0,166 моль) 2-хлорацетилхлорида. Реакционную смесь перемеши5
25 ют в изопропиловом эфире. Далее твердый материал перекристаллизовывают из этанола, в результате чего получают 5 58 r 5-фтор-3-метилтио-2-оксинЭ о дола с т.пл. 151,5-152 5 С.
Вычислено, Е: С 54,80; Н 4,09;
N 7if0.
С Н ONFS
Найдено, 7: С 54,74; Н 4,11;
N 7,11.
Образец весом 986 мг (5,0 ммоль)
5-фтор-3-метилтио"2-оксиндола добавляют к двум чайным ложкам никеля
Ренея в 50 мл абсолютированного этанола, после чего реакционную смесь выдержпвают при температуре кипения с обратным холодильником в течение
2 ч. Катализатор удаляют декантацией и промывают абсолютированным этанолом. Объединенные этанольные растворы выпаривают в вакууме и остаток растворяют в дихлорметане. Этот дихлорметановый раствор высушивают над сульфатом натрия и выпари ают в вакууме с получением 475 мг 5-фтор-2о оксиндола с т.пл. 121-134 С.
Аналогичным путем проводят реакцию 4-трифторметиланилина с трет.бутилгипохлоритом, этил-2-(метилтио)ацетатом и триэтиламином с последующим восстановлением полученного та- . ким образом 3-тиометил-5-трифторметил-2-оксиндола с использованием никеля Ренея, в результате чего получают 5-трифторметил-2-оксиндола с т.пл. 189,5-190,5 С.
Пример 44. 5-Метокси-2-оксиндол
5-Иетокси — 2-оксиндол получают с
22 вают при комнатной температуре в течение 5 ч, после чего ее подвергают двукратной(экстракционной обработке
100 мл 1 н. раствора соляной кислоты, а затем 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Образовавшийся толуо- ловый раствор высушивают с использованием сульфата магния, после чего его концентрируют в вакууме, получая 10
32, 6 г (88%-ный выход) N-(2-хлорацетил)-3-хлор-4-фторанилина.
Образец весом 26,63 r N-(2-хлорацетил)-3"хлор-4-фторанилина тщательно смешивают с 64 r безводного хлорис-15 того алюминия и смесь выдерживают при 210-230 С в течение 8,5 ч. Далее реакционную смесь выливают в смесь льда с 1 н.раствором соляной кислоты с одновременным перемешиванием.После 2р этого перемеШивание продолжают в течение 30 мин, а затем фильтрованием собирают 22,0 г твердого продукта.
Этот твердый продукт растворяют в смеси зтилацетата с гексаном в соотношении 1:i и раствор подвергают хроматографической обработке на 800 г силикагеля. В результате элюирования колонки с последующим выпариванием фракций получают 11,7 r N-(2-хлор- 30 ацетил)-3-хлор-4-фторанилина, а затем 3,0 г б-хлор-5-фтор-2-оксиндола.
Этот последний материал перекристал" лизовывают из толуола, получив 1,70 г (7%-ный выход) указанного в заголовке о, продукта с т.пл. 196-206 С. ЯИР-спектроскопический анализ показывает, что данный продукт загрязнен некоторым количеством 4-хлор-5-фтор-2-оксиндола. 40
Пример 46. б-Фтор-5-метил2-оксиндол.
Гомогенную смесь 11,62 г (57;6 ммоль) N-(2-хлорацетил)-3 †фтор4-метиланилина с 30,6 r (229,5 ммоль) 4с; безводного хлорида алюминия нагревают до 210-220 С. По истечении 4 ч выдержки при этой температуре реак" ционную смесь охлаждают, а затем добавляют в 100 мл 1 н.раствора соляной 60 кислоты и 50 мл льда. Образуется рыжевато-коричневый твердый материал. который собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из водного "-.òàíoла. 55
Таким образом, собирают три порции продукта весом соответственно
4,49, 2,28 и 1,0 г. Порцию весом
1,0 .г дополнительно перекристаллизо1445556 вывают иэ воды, получив 280 мг указанного соединения с т.пл. 168,5-.
171 С.
Пример 47. б-Бром-2-оксин- дол.
К 9,4 г гидрида натрия добавляют
195 мл диметилсульфоксида, после чего . по каплям добавляют 22,37 мл диметил малоната, В конце операции добавлео ния смесь нагревают до 100 С и выдержи1 вают при этой температуре в теченче
40 мин. На данном этапе в виде одной порции добавляют сразу 25 r 1,4-дибром-2 нитробензола. Реакционную смесь выдерживают при 100 С в течение 4 ч, после чего ее добавляют в 1,0 л насыщенного раствора хлористого аммония.
Образовавшуюся смесь подвергают экстракционной обработке этилацетатом и экстракты промывают раствором хлористого аммония, водой и насыщенным раствором хлористого натрия. После сушки над сульфатом магния удаляют растворитель и остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата с гексаном, получая 22,45 г диметил-2-(4бром-2-нитрофенил)-малоната.
Раствор 17,4 г диметил-2-(4-бром-.
2-нитрофенил)-малоната и 4,6 г хлористого лития в 150 мл диметилсульфоксида помещают на масляную баню с температурой 100 С.По истечении 3 ч выдер>кки при этой температуре реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем ее выливают в смесь 500 мл этилацетата с 500 мл насыщенного раствора хлористого натрия. Образовавшиеся слои разделяют и водные слои подвергают экстракционной обработке дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывают насыщенным раст" вором хлористого натрия, высушивают с использованием сульфата натрия, а затем выпаривают в вакууме. Остаток подвергают хроматографической обработке с использованием силикагеля в качестве адсорбента и смеси этилацетата с гексаном в качестве элюента.
Таким образом получают 9,4 г метил2-(4-бром-2-нитрофенил)-ацетата.
В раствор 7,4 r метил-2-(4-бром2-нитрофенил)-ацетата в 75 мл уксусной кислоты добавляют 6,1 г порошкообразного железа. Реакционную смесь помещают на масляную баню с темперао турой 100 С. lIo истечении 1 ч растворитель удаляют выпариванием в ва23 1445 кууме и остаток растворяют в 250 мл этилацетата. Раствор профильтровывают, промывают насьпценным раствором хлористого натрия, высушивают с использованием сульфата натрия, обесцвечивают с помощью активированного угля и выпаривают в вакууме. В результате получают 5,3 г 6-бром-2оксиндола в виде белого кристалличес- ip кого твердого материала с т.пл. 213214 С.
Подобным же образом с использованием f 4,5-трихлор-2-нитробензола получают 5,6-дихлор-2-оксиндола с т.пл. 209-210 С.
Пример 48 ° 6-Фенил-2-оксинДолв
К 3,46 r (0,072 моль) гидрида натрия добавляют 50 мл диметилсульфок- .2р сида, после чего по каплям добавляют раствор 8,2 мл (0,072 коль) диметилмалоната в 10 мл диметилсульфоксида с одновременным перемешиванием. После завершения операции добавления пе- 25 ремешивание продолжают в течение 1 ч, а затем добавляют раствор 10 г (0,036 моль) 4-бром-3-нитродифенила в 50 мл диметилсульфоксида. Эту реака ционную смесь выдерживают при 100 С в течение 1 ч, охлаждают и выливают в смесь воды со льдом, содержавшую
5 г хлористого аммония. Полученную таким образом смесь подвергают экстРакционной обработке этилацетатом; экстракты промывают раствором хлористого натрия и высушивают над сульфатом магния. В результате выпаривания в вакууме получают маслоподобный продукт, который подвергают хроматогра- 4р фической обработке с использованием силикагеля, а затем перекристаллизо- . вывают из метанола, получая 6 r диметил-2-(3-нитро-4-дифенил)-малоната с т.пл. 82-83 С.
Часть (5 г) вьппеуказанного нитросоединения восстанавливают водородом над платиновым катализатором в смеси
50 мл тетрагидрофурана с 10 мл мета- 5р нола под давлением приблизительно
5 кг/кв, см, получая соответствующий амин. Это последнее соединение кипятят с обратным холодильником в этаноле в течение 16 ч, а затем продукт выделяют выпариванием растворителя и перекристаллизовывают из метанола, получая 1,1 r этил-6-фенил-2-оксиндол-i-êàðáoêñèëàòà с т.пл. 115-117 С.
556 24
1,0 r вышеуказанного этилового эфира и 100 мл 6 н. соляной кислоты выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение
3 ч, а затем выдерживают при комнатной температуре в течение 3 дней. Выпавший в осадок твердый материал собирают фильтрованием и высушивают, получая 700 мг 6-фенил-2-оксиндола с т.пл. 175-176 С.
Пример 49.
5-Ацетил-2-оксиндол.
В 95 мл сероуглерода добавляют
27 г (0,202 моль) хлористого алюминия, а затем по каплям с одновременным перемешиванием добавляют раствор
3 мл (0,042 моль) ацетилхлорида в
5 мл сероуглерода. Перемешивание продолжают в течение 5 мин, после чего добавляют 4,4 г (0,033 моль) 2оксиндола. Приготовленную смесь выдерживают при температуре кипения в течение 4 ч с обратным холодильником, после чего охлаждают. Сероуглерод удаляют декантацией, остаток растирают в воде и выделяют фильтрованием.
После сушки получают 3,2 r соединения с т.пл. 225-227 С.
В результате реакции 2-оксиндола с бензоилхлоридом и 2-теноилхлоридом в присутствии хлористого алюминия в основном согласно вьппеизложенной процедуре получают соответственно нижеследующие соединения: 5-бензоил-2-оксиндол с т.пл.. 203 †2 С (ия метанола) и 5-(2-теноил)-.2-оксиндола с т.пл. 211-213 С (из CH CN) °
Пример 50. 5-Бром-2-оксиндол может быть получен бромированием
2-оксиндола.
5-н-бутил-2-оксиндол может быть получен реакцией 5-н-бутилизатина с гидразингидратом, а затем с метокси- дом натрия в этаноле в соответствии с процедурой примера получения 5.
5-н-бутилизатин может быть получен из 4-н-бутиланилина его обработкой хлоральгидратом и гидроксиламином с последующей циклизацией с помощью серной кислоты в соответствии с частями А и В примера получения 7.
5-Этокси-2-оксиндол может быть получен конверсией 3-окси-6-нитротолуола в 3-этокси-6-нитротолуол по стандартным методам (карбонат калия и иодистьпЪ этил в ацетоне) с последующей конверсией 3-этокси-6-нитротолуола в 5-этокси-2-оксиндола по методу, 1445556
35 описанному Бекеттом и др., для конверсии 3-метокси-6-нитротолуола в 5метокси-2-оксиндол, 5-н-бутокси-2оксиндол может быть получен аналогич5 ным путем, но с использованием н-бутилиодида вместо этилиодида.
Пример 51. 3-(2-Фуроил)-2оксиндол.
В перемешиваемый раствор 5 ° 5 r 10 (0,24 моль) натрия в 150 мл этанола при комнатной температуре добавляют
13,3 r (0,10 моль) 2-оксиндола. Приготовленный шлам охлаждают до температуры баии со льдом, а затем по кап- )5 лям в течение 10-15 мин добавляют
15,7 г (0,12 моль) 2-фуроилхлорида.
Баню со льдом удаляют и добавляют дополнительно 100 мл этанола, после чего реакционную смесь выдерживают 20 при температуре кипения с обратным холодильником в течение 7 ч. Далее реакционной смеси дают постоять в течение ночи, а затем из нее отфильтровывают твердое вещество. Это твер- 25 дое вещество добавляют в 400 мл воды и приготовленную смесь подкисляют с использованием концентрированной соляной кислоты; Смесь охлаждают льдом и твердый материал собирают фильтро- 30 ванием. Этот твердью остаток перекристаллизовывают из 150 мл уксусной кислоты, в результате чего получают
8,3 r желтых кристаллов с т.пл. 209210 С (с разложением).
Вычислено, .: С 68,72; Н 3,99;
N 6,17.
С НОН
Найдено, .: С 68,25; Н 4,05;
N 6,20.
Пример 52. В результате реакции 2-оксиндола с соответствующим хлорангидридом кислоты согласно методу примера получения 51 получают дополнительные соединения: 3-(2- тенойл)-2-оксиндол с т.пл. 189-190 С, 17Х ный выход; 3-(2-(2-тиенил)-ацетил)-2-оксиндол с т.пл. 191-192,5 С, 38 -ный выход и 3-(2-феноксиацетил)2-оксиндол с т.пл. 135-136 С, 42 -ный 5р выход.
Пример 53. 3-(3-Фуроил)-2оксиндол.
В перемешиваемый раствор 2,8 r (0,12 моль) натрия в 200 мл этанола добавляют 13,3 r (0,10 моль) 2-оксиндола, а затем 16,8 r этил-3-фуроата.
Эту смесь выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 47 ч, охлаждают, а затем иэ нее выпариванием в вакууме удаляют растворитель. Остаток растирают в 200 мл диэтилового эфира, а твердый материал собирают фильтрованием и отбрасывают в отход. Фильтрат выпаривают в вакууме, а остаток растирают в изопропиловом спирте и удаляют фильтрованием, Твердый материал суспендируют в 250 мл воды, которую затем подкисляют концентрированной соляной кислотой. Эту смесь перемешивают с получением твердого продукта, который выделяют фильтрованием. Продукт перекристаллизовьгвают из уксусной кислоты, а затем из ацетонитрила, получив
705 мг соединения с т.пл. 185-186 С.
Вычислено, .: С б8,72; Н 3,99;
N 6,17.
С „Н„ОР
Найдено, %: С 68,72; Н 4914;
N 6,14.
/ Пример 54. 5-Амино-2-оксиндол-1- карбоксамид.
В раствор 5,0 г 5-нитро-2-оксиндол-1 — карбоксамида в 110 мл N,N-ди" метилформамида добавляют 0,5 г
10 †но палладия на угле и приготовленную смесь подвергают встряхиванию в атмосфере водорода под начальным давлением 5 кг/кв.см до прекращения процесса поглощения водорода.
Катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат разбавляют рассолом и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракты высушивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получив маслоподобный продукт темной окраски, который после растирания в воде затвердевает. В результате в виде желтого твердого продукта получают 3,0 г соединения с т.пл. 189-191 С.
Соединения формулы I обладают анальгетическим действием. Это действие продемонстрировано на мышах путем блокирования брюшинного стягивания, вызванного введением в организм 2-фенил-1,4-бензохинона (ФБХ).
Использованная при этом методика основана на методике Зигмунда и др., приспособленной для высокого расхода в единицу времени. В качестве подопытных животных в ходе проведения данных экспериментов использовали самцов мышей Каруорта альби2 носов расы СР-1 весом 18-20 г.Перед введением лекарственных препаратов
28
27
1445556 и испытаниями всем животным в течение ночи не давали корма.
Соединения формулы I растворяли или суспендировали в основе для приготовления лекарств, которая включала 5 этанола, 5Х продукта "эмульфор 260" (смесь эфиров полиоксиэтиленовой жирной кислоты) и 90Х соли.
Эта основа для приготоьления лекарств служила также в качестве контрольного материала. Дозировки готовили в соответствии с логарифмической шкалой, т.е. ... 0,32; 1,0; 3,2;
i0,32 ... мг/кг, и рассчитывали по весу соли, когда применяли или не применяли кислоту. Вводили в орга-. низм перорально в концентрациях, которые изменяли с целью обеспечить постоянную дозировку 10 мг/кг веса животного. Вышеуказанная методика
Милна и Туми была использована для определения эффективности и потенции. Соединения вводили мышам перорально спустя 1 ч после внутрибрюшинного введения ФБХ в количестве
2 мг/кг живого веса. Мышей немедленно после этого помещали в индивидуальные теплые прозрачные камеры, и по истечении 5 мин после ввецения
ФБХ подсчитывали число перетяжек брюшины в течение последующих 5 мин.
Степень анальгетической защиты (САЗ, X) рассчитывали с учетом эффективности подавления перетяжек брюшины в сравнении с их числом у параллельных животных контрольной группы на тот же самый день. По меньшей мере четыре таких определения (N 5) позволяли получить данные реакции на дозировку и рассчитать САЗ т.е. лучшую расчетную дозировку,которая снижает число перетяжек брюшины на 50Х в сравнении с числом. у животных контрольной группы.
Соединения формулы Х обладают также противовоспалительным действием. Это действие продемонстриро" вано на крысах по методике, основанной на стандартном испытании на отеке лапы крысы, вызываемом введением коррагенина.
Неанастезирсванных взрослых самцов белой крысы весом 150-190 г пересчитали„ взвесили и на правые боковые лодыжки животных нанесли чернильные метки. Кажцую лапу погрузили в ртуть точно до уровня чернильной метки. Ртуть при этом содержалась в
55 стеклянном цилиндре, соединенном с преобразователем давления Статхема.
Выход преобразователя через регулирующее устройство соединялся с микровольтметром. Это позволяло отМечать объем ртути, вытесненный погруженной в нее лапой. Лекарственные препараты давали животным насильственным скармливанием. Спустя 1 ч после введения в их организм лекарственного препарата у них вызывали отек инъекцией 0,05 мл 1Х-ного раствора каррагенина в ткань подошвы помеченной лапы. Немедленно после этого измеряли объем лапы с вздутием в результате инъекции. Увеличение объема лапы спустя 3 ч после инъекции каррагенина составляло индивидуальную воспалительную реакцию. е
Полученные при этом результаты приводятся как в Х ингибирования образования отека, обусловленного каждым испытуемым соецинением по сравнению с контролем (т.е. только носителем, не содержащим никакого соединения} (табл. 6).
Анальгетическое, действие соединений формулы Т поцтверждает их полезность для экстренного введения в организм ю-.екопитающих с целью утоления боли, например послеоперационной боли и боли при травмах. Кроме того, соединения формулы I могут быть использованы для постоянного введения
I в организм млекопитающих с целью смягчения симптомов хронических заболеваний, в частности воспаления при ревматоидном артрите, и боли, связанной с остеоартритом и другими мышечно-скелетными расстройствами.
В том случае, когда соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль необходимо использовать в качестве либо анальгетического агента, либо противовоспалительного агента, его можно вводить в организм млекопитающих либо индивидуально„ либо, что предпочтительнее, в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями (наполнителями) или разбавителями в составе фармацевтической композиции согласно стандартной фармацевтической практике. Это соеди.— нение следует вводить пероральным или парентеральным путем.Перентвральный путь включает внутривенный, внутримышечный, внутрибрюшинный,подкожный и местный методы введения.
56
f 2
29 14455
При пероральном применении соеди" нений формулы Х такое соединение можно вводить в организм, в частности, в форме таблеток или капсул, или в виде водных растворов или суспензий. В случае таблеток для перо-„, рального применения носители, которые обычно используют с этой целью,включают лактозу и кукурузный крахмал. 10
Кроме того, обычно добавляют смазывающие агенты, в частности стеарат магния. При пероральном применении в форме капсул полезными разбавителя- . ми служат лактоза и сухой кукурузный 15 крахмал. В случае необходимости приготовления водных суспензий для перорального применения активнодействующий компонент совмещают с эмульгирующим и суспендирующим агентами. 20
При желании .можно добавлятьподслащивающие и/или ароматизирующие вещества., При внутримышечном,.внутрибрюшиинам, пбдкожном и внутривеыном введении обычно готовят стерильные раст- 25 воры активнодействующих компонентов и при этом следует соответствующим образом регулировать величину рН раствором и добавлять буфер. При внутривенном введении в организм общая кон- 30 центрация растворенных веществ должна быть отрегулирована с учетом образо вания изотонических растворов.
В случае применения соединения фор-3 мулы Х или его соли при лечении человека ежедневная дозировка обычно опгределяется лечащим врачом. Кроме того, такая дозировка изменяется в зависимости от возраста, веса и реакции ин- 40 дивидуального пациента, а также от ,серьезности симптомов пациента и потенции конкретного соединения, которое предусмотрено для лечения. Однако при экстренном введении с целью ослаб-45 ения боли эффективная дозировка в
:большинстве примеров находится в интервале от О 01 до 0,5 г в зависимости от потребности (например, каждые
4-6 ч). Для постоянного введения в 50 организм в большинстве случаев эффек— тинная дозировка находится в ийтер ;;— ле от 0,01 до 1,0 r в день, предпо i.. тительнее от 20 до 250 мг в день н единовременной или дробной порциях.
Терапевтический показатель (т.1.
Ь0 /БД qo) для этого соединения бу" дет лежать в интервале от 24 до 60.
Биологические данные.
Значение ЕЛ для 5-хлор-3 -(2-теноил)-2- оксиндол-1-карбоксамида (где
Х вЂ” хлор и находится в 5 положении молекулы, Y — водород и К вЂ” 2-тиенил), продукта примера 1, при проведении испытания на отечность лапы у крысы по С.А. Minter et al. равно 125 мг/кг (орально).
Значение LD o для 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамида, продукта примера 1, у крыс самцов равна 300-500 мг/кг при оральном введении.
Значение LDsopp sr 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамида, продукта примера 1, для крыс самок равно
500-750 мг/кг при оральном введении.
Формула изобретения
Способ получения производных 2-оксоиндол-1-карбоксамида общей формулы
О
c1й где Х вЂ” водород, фтор, хлор, бром, трифторметил, метил, метокси, метилтио, нитро, фенил, бензо" ил„ теноил или ацетил;
Y " водород, фтор, хлор, метокси, метил или Х и Y вместе образуют 5,6-метилендиоксигруппу, 4-СН -CHz-СН -5, 5-СН -СН, СН -6, 6-СН -СН -СН -CHg,— 7, 5-СН=СН-СН=СН-6,5-0-СН-СН2-6, 5-СН -СН вЂ” -0-6, 5-S-CH СН,-6, 5-0-СН=СН-6, 5-Б-СН=
СН-6, 5-СН=-СН-S-6, где цифры обозначают место присоединения к бензольному кольцу;
R - фурил, тиенил, тиенилметил, фурилметил, феноксиметил, феноксиэтил, фенилэтил, С -Сб-циклоалкил, метил,изопропил, дицикло-(2,2,1) гептан-2-ил, днцикло-(2,2,1) гепт-5-ен-2-ил, фенил, фенил, замещенный одним или двумя атомами хлора или метилом, бензил, бензил, замещенный хлором или трифторметилом, пирролил, пнримидинил, трифторметил, тетрагидрофурил,:
31 14455 иэотиазолил, тиазолил, 1-метил-5-пиразолил, 5-метил-3изоксаэолил, 1,2 3-тиадиаэолил-4-ил, i 2,5-тиадиазол- 1
З-ил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы
56
Габлица
X u о пл,,С
Элементный анализ
С Н
55,06 3,09 9,32
2,98 9,20
5-С1
3 31 8 37
2,90 9,23
3,03 8,61
53,40
54,89
8,37
3,31
2,98
53,81
9,19
55,19
52,44
2,83 8,74 51,86
2-Тиенил 201-202
6-С1
2- (2-Тиенил)— метил 219-220
6-01
3,45 8,38
3, 13 9,?О
3,00 9,28
53,70
67,99
55,49
3 31 8,37
3,15 9,72
2,98 9,21
53,83
5-F
5-F
56,76 3,48 8,81
3,48 8,80
56,59 где Х и Y имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с хлорангидридом или ангидридом соответствующей кислоты в присутствии полярного 20 апротонного инертного растворителя, такого как И,N-диметил-формамид, и основного агента, такого как 4-(N,Nдиметиламино)пиридин, при (-5)...
+25 С с последующим выделением целео вого продукта или переводом его в фар,мацевтически приемлемую соль.
5-С1 2-Фурил 234 (разл, ) 55, 18
2-(2-Тиенил)метил 240 (раэл.) 6-С1 2-Фурил 218-219
2-ФУРил 232 (разл. ) 58,34
2-Тиенил 231 (разл. ) 55,25
2-(2-Тиенил)— метил 234 (разл. ) Приоритет по признакам
19.03.87 при Х вЂ” водород, фтор, хлор, бром, трифторметил, метил, метГ окси, метилтио, нитро, фенил, бензоил, теноил, ацетил; Y - водород, фтор, хлор, метокси, метил или Х и Y вместе образуют 5,6-метилендиоксигруппу; R — фурил, тиенил, тиенилметил, фурилметил, феноксиметил, феноксиэтил, фенилэтил, С -С -циклоалкил, метил, иэопропил, дицикло-(2,2, I) гептан-2-ил, пирролил;
21.12.84 при Х и Y — вместе образуют 4-СН -СН -CELE-5 5-СН -СН .-СН -6, 6-СН -СН -СН -СН -7, 5-СН=СН-СН=СН-6, 5-0-СН -СН -6, 5-CH -CEg-0-6, -5-S-СН »«
-СН -6, 5-0-СН=СН-6, 5-$-СН=СН-6, 5-СН=СН-$-6, где цифры обозначают место присоединения к бензольному. кольцу; R — дицикло-(2,2, 1) гепт-5ен-2-нл, фенил, замещенный трифторметилом, пиримидинил, трифторметил, тетрагидрофурил, иэотиазолил, тиазолил, 1-метил-5-пиразолил, 5-метил-3иэоксаэолил, 1,2,3-тиадиазолкл-4-ил, 1,2,5-тиадиаэолил.
1445556
Продолжение табл.1
Элементный анализ
Вычислено, Й
Найдено, Х н ) и
2-Фурил 230,5-233,5 58,33
6-F
3,13 9,75
2,96 9,21
57,73
55,14
3,04 9,72
2,91 9,15
2-Тиенил 117,5-120,5
2-(2-Тиенил)метил 214,5-217
55,26 6-F
3 48 8 80 55в97 3 52 8е65
56,61
5-CF
У.5-CF ф
5-CF
2- Фурил 235,5 (разл. )
2-Тиенил 212,5 (разл. )
2-(2-Тиенил)" метил 223,5(разл.) 2,68 8,28
2,56 7,91
53,26
50, 85
52,84 2,96 8,17
50 43 2,72 7,90
3,01 7,61
3,37 7,45
3,03 8,27
2,75 7,96
52,17
2-Фабрил
2-Тиенил
6-CF
6"CF
206-208
177-180
53,2á 2,68 8,28 52 87
50 86 2 56 7 91 50 69 Все соединения были кристаллизованы из уксусной кислоты, за исключением случаев, которые специально оговорены.
Таблица 2
Т. пл., С
Х Y
1 2
223 (разл.)
210 (разл.) 233 (разл.)
2 13 (разл.) 205-206
207,5-208,5
187,5 (разл.)
190 (разл.) 200-201,5
210 (разл.)
201-202 (разл.)
230 (разл.)
222 (разл.) Метил
Цикл о г ек сил
Феноксиметил
Из опр опил
Циклогексил
229 (разл.)
243,5 (разл.) Изопропил
Циклопропил
Н Н
Н Н
Н Н
Н Н
Н Н
Н Н
Н Н
Н Н
Н Н
5-С1 Н
5-F Н
5-F Н
5-F . Н
5-С1 Н
5-С1 Н
2-Фурил
2-Тиенил
2-(2-Тиенил)-метил
Циклогексил
Изопропил
Циклопропил
Феноксиметил (4-Хлорфенокси)-метил
1445556
36
Продолжение табл. 2
1 2
111,5-114
6-F Н
4-с1
2-Тиенил
2-Фурил
4-с1
2-Фурил
5-осн
5-ОСН
6-Осн
6-осн
Н б-с1
5-СРз н
5-F
Н
5-CF Н
5-сР н
5-CF
5-СР
5-CF7
5-СР, Н
Изопропил
6-CF
6-сР, н
192-198
214-215
6-ясн, н
4-ясн7 н
200-202
188-191
6-F Н
6-SCHWA Н
Изопропил
5-СРЗ
5-CF7
5-CFq Н
66-ССНН
5-СН7
5-CH
4-СН7
4-сн
5 сн з
5-СН7 6-F
5 снз 6-сн7
Дицикло (2, 2, 1) г ептан-2-ил
Метил
Метил
2-Тиенил
Циклогексил
Изопропил
Циклопропил
4-Хлорфенил
4-Метилфенил
Бензил
1-(Фенил)-этил
Циклопропил
Цикло г ек сил
Метил
Фенил
4-Хлорфенил
4-Метилфенил
Дицикло(2,2,1)гептан-2-ил (2-Тиенил)-метил
Дицикло(2,2,1)гептан-2-ил
Дицикло (2,2,1)гептан-2-ил
Бензил
1- (Фенил) -э тил
Фен ок симе тил
2-Фурил
2-Фурил
2-Тиенил
2-Тиенил
1 65-.167 (разл. )
183-185 (разл.)
210-215
226,5-229
226-230
195-197
225-226
203 (разл.)
228,5 (разл.)
229 (разл.) 2! 4,5 (разл.)
226,5 (разл.) 188,5-189,5
265 (разл.)
185-186
225 (разл.)
221,5 (разл.)
225 (разл.)
224 (разл.)
199-202
218,5-220,5
217 (разл.)
208 (разл.) 205,5-206,5(разл.)
220 (разл.) 191 (разл. )
1 97 (разл. )
205 (разл. ) 37
1445556
Продолжение табл.2
1 2
5-сн
5-Сl
6" СН.
5-Сl
5-Сl
6-Сl
188-189
158-160
203-206
4-Cl Н
Изопропил
2-Фурил
4-ясн б-Br
Дицикло(2,2,1)гептан2-ил
5СН Н
6-Сl Н
5-СН, Н
5-осн н
5-осн, Н
5-сн, . н
4-Cl Н
5-осн, н
5-ОСН Н НЗ
5-Cl Н
5-Сl Н
5-CF Н б-с1 н б-Сl
5-С1
5-Сl Н
5-Р Н
Дицикло (2,2,1)гептан2-ил
216 (разл.}
5-сг, н
Дицикло(2 2,1}гептан2-ил
212 (разл.)
234-237
222-223р
220,5-225
232-236
204-205,5
6-Br Н б-Сl Н
5-N0 Н
5-NO< Н,5-осн (2-Тиенил)-метил
Фенил
4-Хлорфенил
4-Метилфенил
Бензил
Бензил
Циклогексил (2-Тие нил) -ме тил
4-ллорфенил
Фенил
4-Хлорфенил
Фенил
Циклогексил
Метил
Изопропил
Циклогексил .Метил
Циклопентил
Циклобутил
Циклопентил
Циклобутил
Циклопентил
1-Фенилэтил
Феноксиметил
2-Фурил
1- (Фенил) -этил
2-Тиенил
Бенэил
1- (Фенил) -э тил
231 (разл.)
232,5 (разл.)
242 (разл.)
231 (разл.)
244,5 (разл.)
229-230 (разл.) 232-235
243-244 (разл.)
220-222
215-216,5 (разл. )
238-240 (разл.)
209,210 (разл.}
219-220 (разл.)
184 (раэл.)
194-195
221-222
223-224 (раэл.)
214-215 (разл.) 214-215 (разл.)
188-189
227 (разл.)
224-225,5(разл.)
206 (раэл.)
218 (разл. ) 39
1445556
Продолжение табл. 2
2-.Тиенил
Фенил
5-ОСН б-с1
5-СН Н
5-С1
5-С1
5-F
5-сl
6-С1
5-CF
5-F
5-С1
6-С1
5-CF
6-С1
6-С1
6-С,Н, Н
6-С Н
Н
5-С1 Н (разл.) (разл.) 214-215
249-250
5-СН, 2-фурил
Бензил
5-СН Н
5-СН
5-ОСН
5-С1
Дицикло (2, 2, 1) rептан2-ил
5-CF
5-ОСНОВ
5-ОСН, 5-СР
6-С1
Н
Дицикло(2,2, 1)гепт-5ен-2-ил -C1
Дицикло(2,2, 1)гепт-5ен-2-ил
4-Хлорфенип
2-Пирролип
2-Пирролил
3-Тиенил
3-Тиенил
3-Фурил
3-Фурил
3-Фурил
3-Фурил (3-Тиенил)-метил (3-Тиенил)-метил (3-Тиенил)-метил (3-Тиенил)-метил
2-Тиенил (2-Тиенил)-метил
2-Тиенил (2-Тиенил)-метил
2,4-Дихлорфенил
Трифторметил
2-Тиенил (2-Тиенил)-метил
Трифторметил
Бензил
Метил
3-Тиенил (3-Тиенил)-метил 5-Пиримидинил
188-189 (разл.)
236-237 (разл.)
247-248 (разл.)
214-215 (разл.)
217-218 (разл.)
236,5 (разл.)
238 (разл.)
229,5 (разл.)
231,5 (разл.)
223,5 (разл.)
214 (разл, ) 239,5 (разл.) 237 (разл. ) 220,5 (разл.)
210,5 (разл.)
227 (разл.) 243 (разл )
212 (разл. )
215 (разл. }
221 (разл.)
224-225 (разл.) 221-222 (разл. )
239-242 (разл.) 219-221 (разл.) 217-219 (разл.)
240-241 (разл.)
233-234 (разл.)
225 (разл.}
220,5 (разл.)
238-240 (разл.) 211,5 (разл.).
210,5 (разл.) 42
1445556
6-Cl Н
219 (разл. ) л
192-193 ((о )
=-300, 3 ) 1-.Фенилэтил
5-Сl Н
169,5- 170,5 ((aJ =-174,3 )
1 9 3- 1 94 (( =+303,8 } 172-173 (PoLQ =+169,7 ) 153-155 (разл.) 1-Фе нилэ тил 5"СР Н 1-Фенилэтил 5-сl Н 1-Фенилэ тил. 5-СР Н 5-CFç Н 6-С1, Н 236 (разл. ) Н H 5-С1 Н 237,5 (разл.) 231 (разл.) 198,5 †1,5 214-215 (разл.) 210-212 (разл. ) 231 (разл.) 242-243 (разл. ) 195-198 (разл. } 232-234 (разл.} 222-225 (разл.) 219-220 (разл.) 235-236 (раэл.) 231 (разл.) 236-238 185-187 239-241 230-232 5-С Н СО Н 5-С нсо н 5-с нсо н 5-сн со н Бензил (2-.Тиенил)-метил 5-с Hsco u б-Р н 5-С1 Н 226-227 243-245 (2-Тиенил)-метил Бензил 5-СН Со Н 5 5 4HssGGoo $5- (2теноил) 5-Р и 5-Метил-.3-из оксаз олил (2-Тиенил)--MEI ил 2-Фурил 225-226 228-230 250-251 5 Р 5-Р 6-С1 5-сР н 5-P H 6-С1 Н 6-Сl Н 5-С1 Н б-С1 Н 5-F H 5-Сl Н 5-F Н Н Н Продолжение табл. 2 Дицикло (2, 2, 1 } гент-5ен-2-ил 3-Трифторметилбензил 3-Трифторметилбен зил 200-202 (разл. ) 2-Хлорбензил 2-Хлорбензил 2-Хлорбензил 2-Хлорбензил 3-Трифторметилбензил 3-Тиенил 2-Хлорбензил 4-Хлорбецзил 4-Хлорбензил 4-Хлорбензил 3-Хлорбензил 3-Хлорбензил 3-Трифторметилбензил Еензил (2-Тиенил)-метил 2-Тиенил 5-Метил-3-изоксазолил 224-226 5-Метил-3-изоксазолил 252-254 43 1445556 Продолжение табл;2 1 1 220-221 234-238 225-227 2-Тиенил 1, 2, 3-Тиадиазол4-ил 1, 2, 3-Тиадиазол-4-ил 243-245 228-23 I (сц в и = +154,9 ) 1 92-1 94 ((0 )р= =+184,9 ) Бензил ь 1-Фенилзтил 1-Фенилэтил I-Феноксиэтил 1-Феноксиэ тил 5-Р 3-Трифторметилбензил 218-219 208 5-21.1 233-236 212-214 237,5-241 1-Фе нилэ тил (2-жмурил) -ме тил (2-Фурил) -ме тил 1,2,5-Тиадиазол-З-ил 1,2,5-Тиадиазол-3-ил 1-Фенилэтил 1-Фенилэтил 6-F Н 6-Р 205-207 2 i 7-218 213,5-215 216-219 6-CF 6-CF 5-F 6-С1 5-NO 5-С1 255 227 5-С1 254 *Исходный 2-фениппропионилхлорид представляет собой рацемическое соединение. 5-F 6-С1 5-С1 Н 6-F Н 5-Р 6-С1 6-CP Н з 6-Г Н 5-Cl Н 6-F Н 6-F Н 5-С1 Н 5-F 6-F 5-NO, Н 5-NO Н 5-С1 Н 5- от 5-С1 Н 6-Р Н 6-F Н 5-С1 Н 6-CF Н ь 2-Фенилэтил 2-Фенилэ тил 2-Фурил Бензил (2-Тиенил)-метил 2-Фурил (2-Тиенил)-метил 1-Фенилэтил 1-Фенилэтил (2-Тиенил)-метил 2-Тетрагидрофуранил 2-Тетрагидрофуранил 4-Изотиазолил 2-Тиазолил 1-Метил-5-пиразолил 220-222 200-202 149-150,5 199-201 240-241,5 234-237 236-238 157-160 209-212 240,5-243 235-237 ((0 )р =, =-170,9 ) 194- t96 (f gp = з =-198 3 ) Ю 166-170 45. 1445556 46 Таблица 3 ХиY" 4-СН -СН -СН -5 й. 2. 5-СН -СН -CH -6 6-СН СН<-СН -CQ-7 2-Фурил 2-Тиенил 2- Фурил (2-Тиенил)" метил 5-СН=СН-СН=СН-6 2-Тиенил 2-Фурил 2-Тиенил 2 pHJI (2-Тиенил)— метил 2-Фур ил 5-СН=СН-S-б *Цифра слева оТ формулы укаэывает на точку присоединения этого конца радикала к 2-оксиндоловому циклу, а цифра справа укаэывает на точку присоединения этого конца радикала к 2" оксиндоловому циклу а Таблица 4! О==С-NHg Температура плавления, С,Цанные аналиэа Вычислено. Найдено Н N С Н . N 5-CH 3 5-0СН "4-С1 215-216 и 191-192 201-202* Зв26 13124 3,35 13,30 3,35 t3 30 51,32 51,32 3,48 3,30; 211 й 13,21 5-С1 Н 6-С1 Н 221-222 dp 198"* 51,32 3,35 13,30 13,3! 3,64 14,43 3,79 14,53 55„67 5-0-СН -СН -6 5-СН -CHg-0-6 5-S-СН -СН -6 5-0-CH=-СН-б 5-S-СН=СН-б 51, 04 51,14 51,07 56,25 1445556 Продолжение табл.4 Температура плавления, С Данные анализа Найдено T 1 с н С Н Я 5-CF 4-СН 3.5-СН, 49, 19 2,89 214, 5** 11, 48 48,90 3,05 11,50 64,57 5,94 13,64 64,52 6,67 13,68 5-СН 6-СН 6-С1 64,69 5,92 13,72 64н69 5н92 13н72 222 d 214,5*** 5-С1 245 d 44н11 2э47 11,43 43н98 2,55 11,58 : — Перекристаллизация из этанола; ** — Перекристаллизация из ацетонитрила; *** — Перекристаллизация из уксусной кислоты. Таблица 5 О 1 о=c-w> Температура плавления, ОС 181-184 191, 5-194 205-208 201-205 229-231* 198-201 6-F 6-Br 5-N0 6-С1 6-F *Реакцию проводят в толуоле в качестве растворителя. Как исходный материал, так и продукт загрязнения некоторым количеством соответствующего 4-хлор-5-фторизомера. Таблица 6 Дозировка, Х ингибимг/кг рования 2-Фурил 2-Фурил 2-Фурил 23 13 49 1445556 2-Тиенил . 32 2-Тиенил 18 2-Тиенил 10 2-Тиенил 5,6 Н 62 2-Фурил 2-Фурил 2-Фурил 2-Фурил 2-Фурил 2-Фурил 53 49 5 6 32 3,2 1,8 2-Тиеннл 32 2-Тиенил 18 2-Тиенил 10 55 5,6 2-Тиенил 2-Тиенил 3,2 2-.Тиенил 1,8. 2-Тиенил 2-Тиенил 18 5,6 32 37 10 5,6 Н 3,2 Н 46 28 18 3,2 <,4-Хлорфенокси) — 32 метил Н 32 2-Тиенил 2-Тиенил 2-Тенил 2-Тенил 2-Тенил 2-Тенил 2-Тенил Циклогексил Изопропил Циклопропил Феноксиметил Фе :.:он симе тил„ Феноксиметил Метил Циклогексил Лродолжение табл.Ь Дозировка, 7. ингибимг/кг рования 51 1445556 14 3,2 3,2 5-С1 5-С1 47 32 5-F 2-Фурил 10 5-F 3,2 2-Фурии 2-Тиеннл 2-Тиенил 59 5-F Н 2-Тиенил 3,2 32 10 5-F 22 3,2 5-F 32 Н 3,2 60 Н 10 3,2 5-F 32 5-F 10 33 3,2 5-F 32 10 3,2 6-F 38 19 3,2 6-F 5-Ñ1 10 Изопропил 5-С1 Н 3,2 5-С1 Изопропил 2-Тиенил 2-Тиенил 2-Тиенил 32 10 3,2 6-F 6-F 32 6-F 10 Циклогексил Метил 2-Фурил Феноксиметил Феноксиметил Феноксиметил 2-Тенил 2-Текил 2-Текил Изопропил Изопропил Изопропил Циклогексил ,Циклогексил Циклогексил Изопропил Изопропил Изопропил 2-Фурил 2-Фурил 2-Фурил Изопропил Бицикло (2, 2, 1)— гептан-2-ил Бицикло (2, 2, 1)— гептан-2-ил Продолжение табл.6 Дозировка, % ингибимг/кг рования 1445556 53 табл.6 6-F 3,2 6-С1 Н 6-С1 10 6-С1 3,2 5"С1 32 4-С1 5 СН 32 5-оСН 5-0СН> 6-С1 6-0СН 6-ОСНу 32 32. Н 6-С1 10 6-С1 3,2 Н 6-С1 . 5-CF 5-CF з 5-СУ 5-CF 5-CF 5-CF 5-CF 66 33 3,2 50 10 3,2 Н 32 5-CF 5-СР 5-CF 5-Се, Н 34 3,2 Н 38 10 5-ÑF 3,2 18 5-CFg 5-CF> 2-Тенил 5-СРз Н, 27 3,2 Н Н 29 32 5-CF 47 Бицикло (2, 2, 1 )гептан-2-ил 2 óðàï 2-Фурил 2-Фурил 2-Тиенил 2-Фурил ! 2-Фурил Метил Метил 3-Тиенил 2-Тиенил 2-Тиенил 2-Тиенил Цикл о г ек сил Изопропил Изопропил Изопропил 2-Фурил 2-Фурил 2-Фурил 2-Тиенил 2-Тиенил 2-Тиенил Циклопропил Циклопропил Циклопропил 4-Хлорфенил 2-Тенил 2-Тенил 4-Толил Бензил 1-Фенилэ тил Циклопропил 54 Продолжение Дозировка, Е ингибимг/кг рования 1445556 32 10 Н 32 32 32 32 32 10 3,2 6-CF з 6-СР 6-сР .I 32 г-Фур 48 2-Фурил 6-CF 6-сР 2-Фурил 3 2 Изопропил 32 6-CF Бицикло (2, 2, 1) - 32 гептан-2-ил 6-CF 10 Бицикло(2, 1, 1)— гептан-2-ил . 3,2 2-Тенил 32 6-СР, 22 2-Текил 2-Тенил 2-Тенил 10 3,2 32 Изонропил Изопропил 6-F 32 6-F 3,2 Изопропил 6-Бсн, 32 5-сР 5-CF 5- CF ь 5-CF э 32 32 31 3,2 5-СР 5-СН з 32 19 6-СН 5-CF з 5-CF 5-CF 5-CF 5-СР 5-CF 6-CF 6-CF 6-СР 6-CF 6-CF 6-SCH 4-$ СН Циклогексил Диклогексил Метил Фенил 4-Хлорфенил 4-Толил 2-Тиенил 2-Тиенил 2- иенил Бицикло (2, 2, 1)— гептан-2-ил Бицикло(2, 2, 1)— гептан-2-ил Бицикло (2, 2, 1 )— гептан-2-ил Бензил 1-Фенилэтил 1-Фенилэтил 1-Фе нилэ тил Феноксиметил 2-Фурил Продолжение табл. 6 Дозировка, % ингибимг/кг рования 1445556 58 Продолжение табл.б Дозировка, мг/кг 4-СН, 5-СН> 5-СН, 5-Сl 5-СН б-сн, 6-СН 32 15 40 Н 20 5-Сl 32 5-С1 32. 6-Сl 4;Сl 32 4" Сl 28 2-Фурил 4-8сн, 6-Br Бициклс (2, 2, 1)— г ептан-2-ил 56 Бицикло(2,2,1)гептан-2-ил 6-Br 10 Бицикло (2, 1, 1)— гептан-2-ил 5-СН1 5-сн 5-СН 10 Н 3,2 Н 6-Сl Н 32 бб 6-Cl Н 6-Сl 6-С1 3,2 33 5-сн 5-осн, 5-ОСН Н 32 32 35 4-Сl -Н 32 5-осн, 5-ОСН, 5-СН, 5-01 32 32 3,2 5-С1 32 5-01 2-Фурил 2-Тиенил 2-Тиенил Фенил 4-Хлорфенил 4-Хлорфенил 4-Толил Бензил Бензил Циклогексил Изопропил 2-Тенил 2-Тенил 2-Тенил 4-Хлорфенил 2-Тиенил 2-Тиенил 2-Тиенил Фенил 4-Хлорфенил Фенил Циклогексил Метил Изопропил Циклогексил Метил Циклопентил Циклопентил Циклобутил Ж ингибирования 1445556 Х 3,2 5-С1 56 5-CF 3,2 5-CF 13 51 6-С1 10 6-С1 32 6-С1 3,2 6-С1 4-SO СН 32 5-С1 10 5-С1 32 5-С1 10 5-С1 3,2 5-С1 3,2 5-CF з 5-СГ 3,.2 2-Фурил 6Br 6ВГ 10 6Br 3,2 6-80аСНэ 6-С1 25 6-С1 32 5-NO 32 5-00 т 5-NO 5-NO 5-NO< 19 3,2 37 5-NO 3,2 32 5-0СН 5-0СН 6-С1 26 32 Циклобутил Циклопентил Циклопентил Трифторметил Циклобутил Циклобутил Циклопентил Циклопентил 2-Тиенил 1-Фенилэ тил 1-Фенилэтил Феноксиметил Феноксиметил Феноксиметил Бицикло (2, 2, 1 )— гептан-2-ил Бицикло(2,2,1)гептан-2-ил Бицикло(2,2, 1)гептан-2-ил 2-Фурил 2-Фурил 2-Тиенил 1-Фенилэтил Трифторметил 2-Тиенил 2-Тиенил 2-Тиенил Бензил Бензил Бензил Фенилэтил 2-Тиенил Фенил Продолжение табл. 6 Дозировка, Ж ингибимг/кг рования 1445556 32 5-СН э 5-С1 Бицикло- (2, 2, 1)— гептан-2-ил Н бб 5-Cl 42 5-Cl Бицикло(2,2,1)гептан-2-ил 3,2 32 5-С.1 10 5-Cl 3,2 32 28 10 32 32 5-С1 10 5-С1 3,2 32 32 32 34 14 3,2 6-Р 57 б-F 32 3,2 Н 10 Н 2-Пирролил 3,2 5-С1 2-Пирролил 2-Пирролил 2-Пирролил 3-Фурил 43 5-С1 5-С1 3,2 6"С1 61 5-С1, 5-0-СН -0-6 5-СН э 5-СН э 5-ОСНэ 5-Cl 5-ÑF 5-ОСН, 5-ОСН 6-CF 6-CF 6-СР, 4-Хлорфенил Бицикло(2,2,1)гептан-2-ил Трифторметил Трифторметил Трифторметил 2-Тиенил 2-Тиенил Бензил 2-Тиенил 2-Тиенил Бицикло(2,2,1)гептан-2-ил Бицикло (2,2, 1 )гептан-2-ил Бицикло(2,2,1)гептан-2-ил Трифторметил Бензил Бензил Бензил Бензил Бензил Бензил Бензил Бензил 2-Пирролил 2-Пирролил Продолжение табл. 6 Дозировка, 7 ингибимг/кг рования 64 Х 6-С1 3,2 6-С1 32 5-С1 10 5-С1 1.3 3,2 5-С1 5-С1 10 5-С1 3,2 5-С1 5-F 10 3,2 5-F 32 10 5-F 3,2 5-F 5-CF 5-CF 32 10 3,2 5-CF 5-CF 32 12 5-СГ 5-С1 32 10 5-,Cl 32 5-С1 10 5-С1 3,2 5-Cl 32 5-F 10 5-F 32 5-С1 32 6-сг 6-СГ,32 10 6-CF 5-CF 3,2 32 32 6-CF 5-СРэ 3,2 32 1445556 3-Фурил 3-Фурил 3-Фурил 3-Фурил 3-Фурил 3 Тиенил 3-Тиенил 3-Тиенил 3-Фурил 3-Фурил 3-Фурил 3-Тиенил 3-Тиенил 3-Тиенил 3-Фурил 3-Фурил 3-Фурил 3-Тенил 3- Тенил 3-Тенил 3-Тенил 3-Тенил 3-Тенил 3-Текил 3-Тенил 3-Тенил 2-Тенил 1-Фенилэ тил 2-Тенил 2-Тенил 2-Тенил 3-Тиенил 3-Тенил 2-Текил 3-Тиенил Прололкение Дозировка, мг/кг табл. 6 ингибирования 1445556 11родолжение табл. 6 Дозировка, мг/кг 3-Тенил 2-Фурил 5-Пиримидинил 3 2 2-Тиенил 32 2-Тенил Н 32 2-Тиенил Бицикло(2,2,1)-1-1-гептен-2-ил 32 6-С1 Бензил Бензил 6-Cl 38 1-Фенилэ тил 32 2-Хлорбензил 32 2-Хлорбензил 32 2-Хлорбензил 32 1-Хлорбензил 32 3-Тиенил 32 1-Хлорбензил 32 2-Пиримидинил 32 4-Хлорбензил 32 4-Хлорбензил 32 4-Хлорбензоил 32 4-Изотиазолил 32 2-Фенилэтил 32 2, 4-Дихлорфе нил 3 2 Н 18 39 53 6- F Бензил 49 6-F 2-Фурил 32 3-Хлорбензил 32 1-Феноксиэтил 32 Н 2-Фур фу рил 32 1-Феноксиэтил 32 52 Бицикло(2,2,1)— гептан-2-ил Бицикло(2,2,1)гептан-2-ил 1-Фенилэтил с Х ингибирования 61! 445556 Продолжение табл. 6 7. ингибиДозировка, мг/кг Х ров ания 2-Хлор-6-фторфенил 5-С1 56 6-С 32 32 3-Нитробензил 32 4-Нитробензил 32 -Cl 5-С1 Фенилбутазон 10 32 Составитель В. Мякушева Техред М.Ходанич Корректор С. Шекмар Редактор Н.Киштулинец Заказ 6517/59 Тираж 370 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 5-ЯО 5-яо, 2-Текил 2-Фурил 2-Тенил