Способ получения 5-цианопростациклинов

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения 5-цианопростациклинов общей формулы )(V(CH, 9 О Кг CH SSi ч ОН Шз ОН где R и RJ-H или CHj, обладающих биологической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель создание способа получения новых активных более длительно и избирательно действующих соединений указанного класса. Синтез целевых веществ ведут реакцией соединения общей формулы о - С (О) - сн ,, - сн -СН (....ОКз) - СН - СН СН-СН (ОКз) -С ( .R,j) ( .CHj) -. (CH-j),- СНз, где R, имеет указанные значения; Р-з тетрагидропиранил, с карбанионном, полученным взаимодействием нитрила общей формулы NaC - (СН7)А - СН - О -CHj- c (R) - СН, - О, где R имеет указанные значения, с диизопропиламидом лития. Затем полученный продукт дегидратируют и перезтерифицируют уксусным ангидридом в присутствии 4-толуолсульфокислоты при комнатной температуре с последующим снятием полученной ацетильной защиты с гидроксильных групп. Новые соединения обладают цитозащитным, бронхорасширяющим и тормозящим вьщеление желудочного сока действием. Они не вызывают сердечной аритмии и поноса и имет низкую токсичность. 1 табл. S СО с 4 ел о Од со

СОЮЭ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (5D 4 С 07 С 177/00

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНЯТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ВСЕСОНИИМ

ПАТЕЧТИ9 -ТЕХНИЧЕСКИ

БИБЛИОТЕКА

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

R, О )С - сн,1,— с з С=- 1 (21) 3748000/23-04 (22) 07.06.84 (31) Р 3322893.0 (32) 23.06.83 (33) ЭЕ (46) 07.01.89. Бюл. Р 1 (71) Шеринг АГ (DE) (72) Вернер Скубалла, Хельмут Дал, Бернд Радюхел, Хельмут Форбрюген и Олаф Логе ((DE) (53) 547 ° 514.71.07(088.8) (56) Патент ФРГ Р 2753244, кл. С 07 С 177/00, 1978. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ЦИАНОПРОСТАЦИКЛИНОВ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения 5-цианопростациклинов общей формулы где К„и R -Н или СН, обладающих биологической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель—

„„SU „„1450739 А 3 создание способа получения новых активных более длительно и избирательно действующих соединений указанного класса. Синтез целевых веществ ведут реакцией соединения общей формулы

Π— C(0) — CH - --- CH — СН

СН (° .OR z) СН вЂ” СН СН СН (OR 3)

=т: — ту 7:" а -. ( где R> имеет указанные значения; Кз— тетрагидропиранил, с карбанионном, палучеииым взаимодействием иитрила алией формулы N=C — (СН т) — СН вЂ” Π— .,-" ыиГ,=.—., =ъ. -. указанные значения, с диизопропиламидом лития. Затем полученный продукт дегидратируют и переэтерифицируют уксусным ангидридом в присутствии 4-толуолсульфокислоты при комнатной температуре с последующим снятием полученной ацетильНой защиты с гидроксильных групп. Новые соединения обладают цитозащитным, бронхорасширяющим и тормозящим выделение желудочного сока действием. Они не вызывают сердечной аритмии и поноса и имет низкую токсичность. 1 табл.

1450739

Изобретение относится к способу получения новых производных простациклина, а именно к 5-цианопростациклинам общей формулы

ОН

r где R; и R q — водород или метильная группа, обладающая более длительным и избирательным фармакологическим действием по сравнению с известными ана20 логами.

Целью изобретения является создание усовершенствованного способа получения новых производных карбациклина, обладающих улучшенным фармако- 25 логическим действием.

П р.и м е р 1. 5-Циано 2-дезкарбокси-2- (5, 5-диме тил-1, 3-диоксан-2- . ил) -16-метилпростациклин.

14,47 г диизопропиламина обрабаты- M вают при -25 С в течение 15 мин

56,86 г- 15%-ного раствора бутиллития . в гексане и перемешивают 1 ч при о †.25 С. Затем прибавляют по каплям при о

-76 С раствор 26,27 r 5-неопентилацеталя циановалерианового альдегида в .

13,5 г мп тетрагидрофурана, перемешивают 20 мин и затем прибавляют по каплям раствор 15 r (1S, 5R, 6R, 7R)6- ((Е)-(3, 8, 4RS) 4-метил-3-(тетра- 40 гидропиран-2-илокси)-1-октенил)) -7-(тетрагидропиран-2-илокси)-2-оксаби-, цикло(3,3,03-октан"3-она в 11,3 мл тетрагидрофурана и 11,3 мп этилового эфира. Перемешивают 30 мин при -76 С, 45 удаляют охлаждающую баню, обрабатывают насыщенным раствором хлористого алюминия и подкисляют смесь 10%-ным, раствором лимонной кислоты до рН 6.

Экстрагируют смесью эфир/гексан (1:1), промывают водой, высушивают над сульфатом магния и. выпаривают под разряжением. Остаток хроматографируют гек.сан-эфиром (2:3) на силикагеле. При этом получают 18,05 r оксинитрила в виде бесцетного масла, которое перемешивают 20 ч с 600 мл смеси уксусная кислота/вода/тетрагидрофуран при

22 С. Выпаривают с прибавлением толуола при 30 С и элюируют осадок этилацетатом через силикагель. При этом получают 9,5 r 11,15-диола в виде бесцветного масла.

Для отщепления воды и ацетилирования полу-.енное соединение растворяют в 150 мп толуола и 36,. мл уксусного ангидрида, прибавляют 90 мг и-толуолсульфокислоты и перемешивают 2,5 ч при 20 С. Затем. прибавляют 130 мл пиридина; перемешивают 6 ч при 20 ... разбавляют водой, экстрагируют толуолом, .промывают 10%-ным раствором лимонной кислоты и водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают под разряжением. Остаток хроматографируют смесью эфир/гексан на силикагеле ° При этом получают 4,1 r желаемого (5Е)-5-циано-2-дескарбокси-2-(5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)-16-метилпростациклин-11, 15-диацетата и в качестве более полярного компонента 3,5 r соответствующего изомера (5Z)-5-циано-2-дескарбокси-2-(5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)-16-метилпростациклин-11,15-диацетата, ИК (СНС1 ): 2959, 2860, 2202, 1732, 1654, !240, 972 см

Для расщепления ацеталя перемешивают 4,1 r полученного диацеталя в

220 мл метанола с 5,3 r карбоната калия в течение 16 ч при 23 С. Затем концентрируют под разряжением, разбавляют эфиром, промывают рассолом до нейтральной реакции промывных вод, высушивают над сульфатом магния и выпаривают под разряжением. Остаток очищают хроматографией на силикагеле.

Действием в качестве элюента этилацетата/гексана (7:3) получают 3,4 г указанного в заголовке соединения в виде бесцетного масла.

ИК: 3600, 3430 (широкая полоса), 2957, 2860, 2200, 1649, 970 см .

Неопентилацеталь 5-циановалериа,нового альдегида, использованного в синтезе, получают следующим образом.

Неопентилацеталь 5-бромвалерианового,альдегида. К 151,0 r метилового эфира 5-бромвалериановой кислоты в 2500 мл толуола в атмосфере аргона и при отсутствии воды при -65...-70 С прибавляют по каплям 840 мл раствора

DiBAH (20%-ный в толуоле) и перемешивают 20 мин.

Затем прибавляют по каплям 420 мл изопропилового спирта и 420 мл воды о при -70...-60 С. Дают смеси нагретьз 14507 ся до 20"С и перемешивают до тех пор, пока осадок не станет хорошо фильтруюп;имся .

Фильтруют, промывают толуолом и концентрируют под разряжением до объема около 1000 мл, Объем полученного толуольного раствора 5-бромвалериальдегида доводят толуолом до объема 1,29 г, обрабатывают 120, 8 r

2,2-диметилпропан- 1,3-диола и 1,28 г гидрата п-толуолсульфокислоты и нагревают с дефлегмацией при отделении воды до тех пор, пока не закончится отделение воды (1,5 ч.) . Дают смеси остыть, переносят ее в 435 мл насыщенного раствора ИаНСОэ и разделяют фазы. Толуольную фазу трижды промывают 400 мп воды каждый раз, высушивают над сульфатом натрия, концент-, рируют под разряжением и затем перегоняют в вакууме масляного насоса.

Получают 154 г продукта с т. кип.

67 С (0,7 мбар.).

Неопентилацеталь-5-,циановалери- 26 анового альдегида. 150,0 г неопентилацеталя 5-бромвалерианового альдегида в 600 мл безводного диметилсульфоксида в атмосфере аргона перемешивают с 32,2 r цианида натрия 3,5 ч при

90 С. Реакционную смесь выпивают в t300 мл воды и трижды экстрагируют

500 мл смеси эфир/гексан (1:1) каждый раз. Органические слои пять раз промывают 120 мл воды, высушивают над сульфатом натрия, концентрируют под разряжением и перегоняют в вакууме масляного насоса. Получают 100, 1 r о целевого продукта с т.кип. 90 С (0,6 мбар.) .

Пример 2. (52)-5-Циано-2-дезкарбокси-2-(5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)-lá-метилпростациклин.

3,5 r (5Z)-5-циано-2-дезкарбокси-2-(5,5-диметил-1,3-диоксан-?-ил)"t6-метилпростациклин-11,15-диацетата (полученного согласно примеру 1) в

180 мл толуола перемешивают с 4,5 г карбоната калия 16 ч при 23 С, о

Затем концентрируют под разряжением, разбавляют эфиром, промывают

Ъ рассолом до нейтральной реакции промывных вод, высушивают над сульфатом магния и выпаривают под разряжением.

Остаток очишают хроматографией на сили- 5

5 кагеле. Действием этилацетата/гексана (7:3) в качестве элюанта получают

2,8 г названного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

39 4

ИК: 3600, 3420 (широкая полоса), 2958, 2860, 2200, 1650, 970 см .

Пример 3. 5-Циано-2-дезкарбо- кси-i6,16-диметил-2-(5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)-простациклин.

Аналогично примеру t из 3 r (1S

5R, 6R, 7R)-6-(Е)-(3R)-4,4-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-1-октенил-7-(тетрагидропиран-2-илокси)"2-оксабициклоГ3,3,03-октан-З-она после хроматографического разделения в соответствии с примером 1 получают

1800 мг желаемого (5Е)-5-циано-2-дезкарбокси-16,16-диметил -2-(5,5диметил-1,3-диоксан-2-ил)-простациклин-11,15-диацетата и в качестве более полезного компонента

650 мг соответствующего изомерного (5Z)-5-циано-2-деэкарбокси-16,16-диметил-2-(5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)-простациклин-11,15-диацетата.

ИК: 2960, 2860, 2201, 1732, 1655, 1240, 9?2 см .

После отщепления ацетатной группы согласно примеру 1 получают 620 мг указа, нного в названии соединения в виде бесцветного масла.

HK: 3610, 3420 (широкая полоса), 2958, 2860, 2200, 1649, 970 см

Пример 4. 5-Циано-2-дезкарбокси-2-(5 5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)-16-фенокси-17,18,19,20-тетранорпростациклин.

Аналогично примеру 1 получают из

4 г (1S, 5R, 6R, 7R)-6 ((Е)-(ÇR)-4фенокси-3-(тетрагидропиран-2-илокси)1-бутенил )-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-2-оксабицикло(3,3,0)-октан-3-она после хроматографического разделения (согласно примеру 1) 995 г желаемого (5E)-5-циано-2-дезкарбокси-2-(5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)-1-фенокси-17,18,19,20-тетранорпростациклин-11,15-диацетата и в качестве более полярного компонента 780 мг соответствующего изомерного (5Z)-5-циано-

-2-дезкарбокси-2-(5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)-16-фенокси-17,18,19,20-тетранорпростациклин-.i 1,15-диацетата.

ИК: 2958, 2850, 2205, 1735, 1658, 1601, t588, 1245, 976 см

После отщепления остатка ацетата из Е-изомеров согласно примеру 1 получают 710 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3610, 3405 (широкая), 2258, 2851, 2203, 1651, 1601, 1588, 974 см

5 1

П р и .м е р 5. 5-Циано-2-дезкарбокси-2-(5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)-(15КБ)-15-метилпростациклин.

Аналогично примеру 1 получают иэ

2 г (1$, 5R, 6R, 7R)-6((Е)-(ÇRS)-3-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)1-октенил1-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-2-оксабицикло (3,3,01-октан-3-она после хроматографического разделения согласно примеру 1 530 мг желаемого (5Е)-5-циано-2-дезкарбокси-(5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил) — (15КБ)

-15-метилпростациклин-11,15-диацетата и в качестве более полярного компонента 432 мг соответствующего изомерного (5Z)-5-циано-2-дезкарбокси-2-(5,5

-диметил-1,3-диоксан-2-ил)-(15RS)-15-метклнростациклин-11,15-диацетата.

ИК: 2955, 2858; 2200, 1738, 1652, 1245, 976 см- .

После отщепления группы ацетата иэ Е-изомеров согласно примеру 1 получают 395 мг названного в заголовке соединения в виде бесцветного ма-. сла.

ИК: 3605, 3410 (широкая), 2957, 2860, 2201, 1651, 974 см

Пример б. 5-Циано-2-дезкарбокси-2-(5, 5-диметил- l, 3-диоксан-2-ил)— (1 б RS) -l б-метил-18, 18, 19, 19 "т етрадегидропростациклин.

Аналогично примеру 1. из 2,85 г (1S,,5R, 6R, 7R)-6- С(Е)-(ÇS,4RS)4-метил-(тетрагидропиран-2-илокси)1-октен-6-инил)-7-(тетрагидропиран"2-илокси)-2-окса-бицикло(3,3,0 )-ок- тан-3-она после хроматографического разделения согласно примеру 1 получают 760 мг эелаемого (5Е)-5-циано-2-дезкарбокси-2-(5,5)-диметил-1,3-диокси-2-ил) †(16RS)-16.-метил-18,18, 19,19-тетрадегидропростациклин-11,15-диацетата и в качестве более полярного компонента 625 мг соответству.ющего изомерного (5Z)-5-циано-2-дезкарбокси-2-(5,5-диметил-l,Ç-диоксан-2-ил)-(16RS)-lб-метил-18, 18, 19, 19тетрагидропростациклин-11,15-диацетата.

ИК: 2962, 2858, 2206, 1735, 1651, 1248, 976 см .

После отщепления группы ацетата из Е-изомеров согласно примеру 1 получают 585 мг названного в заготовке соединения в виде бесцветного масла.

ИК! 3604, 3410 (широкая), 2959, 2857, 2204, 1652, 974 см .

450739 6

Пример 7. 5-Циано-2-дезкарбокси-2-(5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)-(16RS)-16,20-диметил-18,18,19,195

-тетрадегидропростаглицин.

Аналогично примеру 1 из 1 r (1$, 5R,6R,7R)-6- ((Е) †(ÇS,4RS)-4-метил-З-(тетрагидропиран-2-илокси)-;1-нонен-б-инил 1-7-(тетрагидропиран-2-илокси) -2-оксабицикло (3, 3,0 1-октан-3-она после хроматографического разделения в соответствии с примером 1 получают 775 мг желаемого (5Е)-5"

-циано-2-дезкарбокси-2-(5,.5-диметил)1б -1,3-диоксан-2-ил) †(16RS)-16,20-диметил-18,18,19,19-тетрадегидропроотациклин-11,15-диацетата и в качестве более полярного компонента 630 мг: соответствующего изомерного (5Z)20 -5-циано-2-деэкарбокси-2- (5,5"диметил-1,3-диоксан-2-ил)-(16RS) -16,20-диметил-18 18,19,19-тетрадегидропростациклин-11,15 диацетата.

ИК: 2960, 2862, 2202, 1735, 1656, 25 1248, 974 см

После отщепления группы ацетата из Е-изомеров согласно примеру 1 получают в виде бесцетного масла

590 г указанного в заголовке,соеди30 нения.

ИК: 3600, 3420 (широкая), 2960, 2858, 2202, 1655, 974 см

Пример 8. 5-Циано-2-дезкарбокси-2-(1,3-диоксолан-2-ил)-(16-метилпростациклин.

13,47 г диизопропиламина обрабао тывают при -25 С в течение 15 мин

56,86 г 152-ного раствора бутиллития в гексане. Через 1 ч прибавляют по каплям при -76 С раствор 20,67 r диэтиленацетата 5-циановалерианового альдегида в 12 мл тетрагидрофурана, перемешивают 20 мин и затем прибавляют по капялм раствор 6,26 г (1S, 5R,6R,7R)-6- ((Е)-(ЗБ,4RS)«З-окси-4-метил-1-октенил)-7-окси-2-оксабицикло(3,3,0)-октан-З-она в 12 мл тетрагидрофурана и 12 мл этилового эфира. Перемешивают 30 мин при -76 С, удаляют охлаждающую ванну, обрабатывают насыщенным раствором хлористого аммония и подкисляют смесь

107.-ным раствором лимонной кислоты до рН 6. Экстрагируют смесью этиловый эфир/гексан (1: 1), промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают под разряжением. Остаток хроматографируют смесью гексан/эфир (1;9) на .силикагеле. Получают 7 .r ок1450739 синитрила в виде бесцетного масла, которое для отщепления воды растворяют в 120 мл толуола, обрабатывают

70 мг и-толуолсульфокислоты и 2 ч о

5 перемешивают при 20 С. Затем промывают бикарбонатом натрия и водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают под разряжением. Остаток хроматографируют на силикагеле гекса- 10 ном и возрастающим количеством этилацетата. При этом получают в качестве более полярного компонента 2,30 r (5Z)-5-циано-2-дезкарбокси-2-(1,3-диоксолан-2-ил)-(16RS)- 16-метилпроста- 5 циклина и 3,01 r указанного в заголовке соединения (5E-изомера) в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3420 (широкая), 2955, 2858, 2207, 1653, 974 948 см . .20

Диэтиленацеталь 5-циановалериановый альдегид, применяемый в синтезе, получают следующим образом. а. 5-Бром-валериановый альдегид.

К раствору 48,75 г метилового эфира 25 бромвалериановой кислоты в 2,5 л тоо луола прибавляют по капялм при -70 С при перемешивании 271 мл 1,2 М раствора диизобутилалюминий гидрида в толуоле, перемешивают 30 мин и при- 30 бавляют по каплям последовательно

50 мл изопропилового спирта и

135 мл воды, перемешивают 2 ч при

20 С, отфильтровывают осадок и выпао ривают под разряжением.

Получают 43 r 5-бромвалерианового альдегида, который без очистки далее подвергают превращению. в. Деэтиленацеталь 5-бромвалерианового альдегида, 43 г 5-бромвалерианового альдегида, 51 мл этиленгликоля, 500 мл и-толуолсульфокислоты и 1 л толуола нагревают 6 ч при дефлегмации с отделением воды. После охлаждения встряхивают с раствором 45 бикарбоната натрия и рассола, высушивают над сульфатом магния и толуол отгоняют под разряжением. Жидкий остаток перегоняют при 0,2 мбар.

Получают 25,06 г продукта с т. кин. б0

64 С. с. Диэтиленацеталь 5-циановалерианового альдегида, 32,7 г диэтиленацеталя 5-бромвалерианового альдегида в 140 мл диметилсульфоксида пере мешивают с 16,24 r. цианида натрия о

6 ч в атмосфере аргона при 90 С. Охлаждают, разбавляют 300 мл воды, экстрагируют многократно смесью этиловый эфир/гексан (1:1), промывают экстракт рассолом, высушивают над сульфатом магния и под разряжением отгоняют растворитель.

Жидкий остаток перегоняют при 0,8 мбар.

Получают 16,6 r продукта с т.кип.

87 С.

Пример 9. 5-Циано-2-дезкарбокси-2-(1,3-диоксолан-2-ил)-16,16-диметилпростациклин.

Аналогично примеру 8 из 700 мг (1 5,5К, 6К, 7R) -6- HE) -(3S) -4,4-диметил-3-(тетрагидропиран — 2-илокси)-1-октенил 3-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-2- оксабицикло(3,3,01-октан-3-она получают 310 r указанного в заголовке соединения в виде бесцетного масла.

ИК: 3600, 3410 (широкая), 2960, 2861, 2203, 1649, 975, 948 см

Пример 10. 5-Циано-2-дезкар. бокси-2-диэтоксиметил-(16RS)-16-метилпростациклин.

1,347 г диизопропиламина обрабатывают при -25 С в течение 15 мин о

5,686 r 15K-ного раствора бутиллития в гексане. Через I ч прибавляют по о каплям при -76 С раствор 2,47 r диэтилацеталя 5-циановалерианового альдегида в 15 мл тетрагидрофурана, перемешивают 20 мин и прибавляют затем по каплям раствор 630 мг (1S,5R,6R, 7R)-6- ((E)-(3S,4RS)-3-окси-4-метил-1 -октенил )-7-окси-2-оксабицикло 3,3,0)-октан-3-она в 30 мл тетрагидрофурана и 3 мл этилового эфира.

Перемешивают 30 мин при -76 С,удаляо ют баню для охлаждения, обрабатывают насыщенным раствором хлористого аммония и экстрагируют этиловым эфиром/

/гексаном (1:1), промывают рассолом, высушивают над сульфатом магния и выпаривают под разряжением, Остаток хроматографируют на силикагеле гексаном/этиловым эфиром (1:9) и получают 720 мг оксинитрила в виде бесцветного масла, которое для отщепления воды растворяют в 15 мл толуо ола и перемешивают 2 ч при 20 С с

10 мл и-толуолсульфокислоты. Затем разбавляют этиловым эфиром, встряхивают с раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают под разряжением. Остаток хроматографируют на силикагеле гексаном-/этилацетатом (1:4) и получают в качестве более

9 14 полярного компонента 200 мг (5Z)-5-циано-2-дезкарбокси-2-диэтоксиметил-(16RS)- 16-метилпростациклина и

305 мг указанного в названии соединения (5Е-изомера) в виде бесцветного масла.

ИК: 3605, 3410 (широкая), 2959, 2860, 2201, 1650, 976 см

Применяемый для синтеза диэтилацеталь 5-циановалериальдегида получают аналогично примеру 8 с из диэтилацеталя 5-бром-валерианового альдегида взаимодействием с цианидом натрия: т. кип. 82 С при 0,7 мбар;

Пример 11. 5-Циано-2-дезкарбокси-2-(5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)-(168)-16-метилпростациклин.

8,76 г диизопропиламина обраба-. тывают при 25 С 73 мп 1,2 М раствора бутиллития в гексане. Через 1 ч прио бавляют по каплям при 78 С раствор

1?,08 r т. неопептилацеталя 5-циановалерианового альдегида в 8 мл тетрагидрофурана. Через 20 мин по каплям прибавляют раствор 9,75 г (1S,5R,6R,7R)-6- ((Е) †(3S,4S)-4-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)- -октенил )-7-(тетрагидропиран-2-илокси)—

-2-оксабицикло(3,3,0 1-октан-3-он в

8 мл тетрагидрофурана и 8 мл этилового эфира.

Еще через 30 мин при -78 С обрабатывают насыщенным раствором хлористого аммония и подкисляют лимонной кислотой до рН 6. Экстрагируют эфир/ гексаном (1:1), промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают под разряжением.

Остаток хроматографируют гексан/ эфиром (2:3) на силикагеле и получают

12 r оксинитрила в виде масла. Для отщепления тетрагидропиранилэфирной защитной группы перемешивают 24 ч с

400 мл смеси этилацетата/воды/тетра: :гидрофурана (65:35:10), выпаривают

,.под разряжением и остаток фильтруют

:с гексан/этилацетатом (2:8) через силикагель. Получают б r 11,15-диола в виде бесцветного масла.

Для отщепления воды и ацетилирования растворяют масло в 100 мл толуола и 23 мл уксусного ангидрида, прибавляют 60 мг толуолсульфокислоты о и перемешивают 3 ч при ?О С. Затем об рабатывают 85 мп пиридина. Еше через

6 ч разбавляют водой, экстрагируют толуолом, промывают 10 -ным раствором лимонной кислоты и водой, высуши70

50739

Аналогично примеру 11, но с применением другого 16-эпимера, из 5 r (7 S,5R,6R,7R) -6 ((Е)-(35,4К) -4-метил-3-тетра гидропиран-2-илокси) -i îêòåнил)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)40 -2-оксабицикло (3, 3, О 3октан-3-она (см.

J. 0rg. Chem. 1973, 38, 1250) полу.чают 1,15 r указанного в заголовке, соединения в виде масла.

ИК: 3600, 3420 (шир окий), 2959, 2861, 2202, 1650, 974 см

Фармакологическая активность. Це50

25 вают над сульфатом магния и выпаривают под разряжением, Остаток хроматографируют на силикагеле эфир/гексаном (1:1). Получают

2 60 r целевого (5E)-5-циано-2-дезкарбокси-2-(5,5-диметил-1,9-диокс 1Н-2-ил) †(16S) -16-метилпростациклин-11,15-диацетата и в качестве более полярного компонента 2,20 r соответствующего изомерного (5Z)-5-цнано-2-дезкарбокси-2-(5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)-(16S)-16-метилпростациклин-11, 15-диацетата.

ИК (5E-изомеров): 2960, 2861, 2202, 1735, 1655, 976 см " .

Для- отщепления ацетата перемешивают

2,60 r полученного (5Е)-11„15-диацетата в 140 мл метанола с 3,45 г карбоната калия в течение 16 ч при 20 С, Для обработки концентрируют под разряжением, разбавляют эфиром, промывают рассолом, высушивают над сульфатом магния и выпаривают под разряжением.

Остаток очищают хроматографией на силикагеле гексан/этилацетатом (3:7) и получают 2, 79 r укаэанного в названии соединения в виде бесцетного масла.

ИК: 3600, 3420 (широкая), 2958, 2861, 2203, 1651, 974 см

Пример 12. 5-Циано-2-дезкарбокси-2-(5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)-(16R)-1б-метилпростациклин. левые соединения действуют как цитозащита и бронхорасширяюще. Они также пригодны для торможения выделения желудЬчного сока, следовательно, новые производные карбациклина общей формулы (I) представляют собой ценные фармацевтические биолоически активные вещества. Кроме того, при похожем спектре действия по сравнению с сбответствующими простагландинами они обладают большей специфич- ностью и, главным образом, существенно более длительным периодом дейст1450739

12 вия. По сравнению с PGI< они отличаются большей устойчивостью. Высокая специфичность по отношению к тканям новых простагландинов демонст5 рируется при исследовании на гладкомускульных органах, например на подвздошной кишке морских свинок или на выделенной трахеи кроликов, где наблюдается значительно более пониженная стимуляция, чем при применении природных простагландинов типа А, Е или F.

Новые аналоги карбоциклина обладают типичными ° для простациклина !6 свойствами: снижением периферийного артериального и коронарного сосудистого сопротивления, торможением агрегации тромбоцитов и растворения белых тромбов, миокардиальной цитозащи-. 20 той, и тем самым, снижением систематического давления крови, не снижая одновременно систолического объема крови, объема удара и коронарного кровяного давления, лечением инсульта, 25 профилактикой и лечением коронарных болезней сердца, коронарных тромбозов, инфарктов сердца, периферийных артериальных заболеваний, артериосклероза и тромбоза, профилактикой 30 и терапией ишемических приступов центральной нервной системы, лечением шока, торможением сдавливания бронхов, торможением выделения кислот желудочного сока, цитозащитной слизистой оболочки желудка и кишечника, цитозащитной печени и поджелудочной железы, противоаллергическими свойствами, снижением легочного сосудистого сопротивления и легочного дав- 40 ления крови, способствованием почечному кровяному давлению, применением вместо гепарина или в качестве вспомогательного вещества при диализе гемофильтрации, консервации 45 плазмы крови, в частности при консервации тромбоцитов, торможением родовых схваток, лечением токсикоза при беременности, повышением черепномозгового давления и т.д. БО

Кроме того, целевые .соединения обладают антипоносными и антипролиферальными свойствами. Они также могут применяться в сочетании, например, с р-блокаторами, мочегонными средствами и ингибиторами фосфодиэстеразы.

Доза целевых соединений составляет 1-1500 мг/кг/день, если их приПоказатели Целевое соедине- Илоние по примеру 1 прост

Доза, мкг/кг

0,01 . О,!

5,0

Цитоэащитное действие, Е

14,5 35,9 18,3

Целевое соединение примера 1 обладает очень незначительной токсичностью

Соединения формы (I) примеров 3, 8-.10 обладают такой же Фармакологической активностью.

Формула изобретения

Способ получения 5-цианопростациклинов общей формулы

Rl

О, ОН меняют для лечения людей. Единичная доза для *армацевтически приемлемых носителей составляет 0,01100 мг.

При внутривенной инъекции бодрствующим крысам с гипертонией в дозе

5, 20 и 100 мг/кг живого веса предлагаемые соединения показывают более сильное действие в отношении снижения давления и более длительное действие, чем PGE и РСА, не вызывая при этом, как это происходит при применении РСЕ!, поноса и сердечной аритмии при РСА .

Данные по цитоэащитной активности.

При введении 20 мг/кг индометацина сначала вызывает у крыс эроцию слизистой оболочки желудка. Как правило возникает 20 лезий (кровотечений).

Путем дачи р.о. целевых соединений наблюдают уменьшение числа и длины этих эрозий в процентах по сравнению с контролем. Ширина эрозий всегда составляет 1мм (см. таблицу) .

13 1450739 где R< и К < - водород или метильная группа, отличающийся тем, что, соединение формулы

14 з OR> Редактор С. Пекарь

Техред И. Ходанич

Корректор M. Максимишинец

Заказ 6981/58:. Тираж 370 Подписное

BHHHIIH Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где R — тетрагидропиранильная группа, подвергают взаимодействию с карбани- . оном, полученным взаимодействием нитрила где R, имеет укаэанные значения, и дииэопропиламида лития с последующей дегидратацией и сопутствующей переэтерификацией полученного оксинитрила уксусным ангидридом в присутствии и-толуолсульфокислоты при комнатной температуре и с последующим снятием полученной ацетильной защиты с гидроксильных групп.