Способ получения производных фенилацетонитрила или гидратов, или дигидратов их оксалатов, или цитратов

 

Изобретение касается замещенных нитрилов , в частности, получения производных фенилацетонитрила общей формулы @ где R<SB POS="POST">1</SB>-R<SB POS="POST">5</SB> - одинаковые или различные H, низшая алкоксигруппа

A-CR<SB POS="POST">6</SB>(C-N)-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">M</SB>-NR<SB POS="POST">7</SB>-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB>- или -(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB>-NR<SB POS="POST">7</SB>-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">M</SB>-CR<SB POS="POST">6</SB>(C-N)- при R<SB POS="POST">6</SB>-H- или изо-C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">12</SB>-алкил, R<SB POS="POST">7</SB>=H-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>= алкил, M и N - одинаковые или различные целые числа 2 или 3

X-Y-C(O)-N(Z)<SB POS="POST">2</SB>, при этом один Z-H= или изо-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, циклогексил, циклоалкил (низший), а другой Z-H или оба Z образуют 5-6-членный азотсодержащи гетероцикл: Y-H=C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB> - алкил, или гидратов, или дигидратов их оксалатов, или цитратов, которые оказывают влияние на кровеснабжение сердца. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения формулы 1, в котором вместо XO-N(O)<SB POS="POST">2</SB>-группы содержится -Y-C(O)-O R<SB POS="POST">8</SB>, где R<SB POS="POST">8</SB>-H или низший алкил, с соединением HN-ZZ-ON(O)<SB POS="POST">2</SB> (Z - см.выше) с последующим выделением основания, нужной соли или нужных гидратов. Новые вещества в отличии от верапамила оказывают непосредственное влияние на коронарные сосуды или снижают кровяное давление с отрицательным инотропным эффектом. 6 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

Я!".3М3

1... ЛЦО

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTV ох — о — ж(о

R, „Bg

8g 3 охотно.

R< 1 R<

82 А 83

С=Я R !

C — (Ига 1П вЂ” М вЂ” (СН2 ИЮ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР

1 (21) 3955485/23-04 (22) 11.09.85 (31) Р,.3433383.5 (32) 12.09.84 (33) РЕ (46) 15.09.89. Бюл. Р 34 (71) Берингер Маннхайм ГмбХ (DE) (72) Херберт Ляйнерт, Вольфганг

Кампе, Клаус Ытрайн, Бернд Мюллер Бекманн и Вольфганг Барч (РЕ) (53) 547.239,07 (088.8) (56) Патент ФРГ У 1154810, кл. С 2 С, опублик. 1978. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНИХ

ФЕНИЛАЦЕТОНИТРИЛА ИЛИ ГИДРАТОВ, ИЛИ

ДИГИДРАТОВ ИХ ОКСАЛАТОВ, ИЛИ ЦИТРАТОВ (57) Изобретение касается замещенных нитрилов, в частности получения производных фенилацетонитрила общей ф-лы I где R -R — одинаковые или различные

Изобретение относится к способу получения новых производных фенилацетонитрила общей формулы

„„SU„„1508956 A 3 (51)4 С 07 С 120/00, 121/78, 121/80

Н, низшая алкоксигруппа; А—

-CR6(С=И) †(СН ) -ИК вЂ (CH ) — или

-(СН ) -NR -(СН ) †. СР (C=N) при

2n Y 2m

Rg — н- или изо — С -С,2-алкил, К вЂ” н-С1-Сь-алкил, m и п — одинаковые или различные целые. числа 2 или 3;

Х вЂ” -Y-С(О)-N(Z),ïðè этом один Z н- или изо-С -С -алкил, циклогексил, циклоалкил (низший), а другой Z — Н или оба Z образуют 5-6-членный азотсодержащий гетероцикл; Y — н-С,-С4алкил, или гидратов, или дигидратов их оксалатов, или цитратов, которые оказывают влияние на кровеснабжение сердца. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса.

Синтез ведут реакцией соединения ф-лы I, в котором вместо ХО-N(Q) группы содержится -Y-С(О)-OR, где

К6 — Н нли низкий алкил, с соединением HN — ZZ-ON(0) (Z — си.выше) с последующим выделением основания, нужной соли или нужных гидратов. Новые вещества в отличии от верапамила оказывают непосредственное влияние на коронарные сосуды или снижают кровяное давление с отрицательным инотропным эффектом. 6 табл. где Rt К, К, Re R — одинаковые или различные, водород, низшая алкоксигруппа, А — имеет следующие значения:

1508956 4 где

1 т пиш

-У-С-NZ X °

И

15 нормального или изостроеHHH С -С „ -GJIEHJI линейный С, -С,-алкил, одинаковые или различные, 2 или 3, группа формулы где один из Z — линейный или разветвленный С<-С4,-алкил, циклогексил,низший алкил низший алкил, а другой Z водород или оба радикала Z вместе образуют гетероциклический азотсодержащий цикл с 5-6 атомами углерода,"

Y — линейный С,-С+-алкил, 25 или гидратов, или дигидратов их оксалатов, или цитратов, которые проявляют фармакологическую активность и могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — изыскание новых 30 производных фенилацетонитрила, которые IIO сравнению с соединениями, близкими по структуре, проявляют более высокую активность.

Данное изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами.

Пример 1. Дигидрат оксалата

2-метокси-4- (1-циано-1-/метилэтил/-4-/-N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/аминобутйл) /-фенокси-N- 40

-/нитрооксиэтил/-ацетамида.

3 г 2-Метокси-4-,/1-циано-1/метилэтил/-4-/N-метил-N-/2- /3,4-диметоксифенил/этил/аминобутил/ /феноксиуксусной кислоты растворяют в смеси из 45

60 мл метиленхлорида и 1,27 мл триэтиламина. Туда добавляют при перемешивании и при -15 С раствор I мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 30 мл метиленхлорида. По окончании добавления перемешивают далее еще

45 мин при -15 0 и после этого добавляют 1,6 г нитрооксиэтиламмонийнитрата. Затем при перемешивании и при о

-15 С прикапывают раствор 2,75 мл триэтиламина в 25 мл метиленхлорида.

Перемешивают еще 30 мин при -15 С, разбавляют реакционный раствор 50 мл метиленхлорида и промывают несколько раз водой. Метиленхлоридную фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают.

Остаток для дальнейшей очистки хроматографируют на силикагеле (220 r силикагеля-60, растворитель (элюент): метиленхлорид (4%.ìåòàíîëà). Полученные колоночные фракции выпаривают, остаток растворяют в метаноле и раствор смешивают с метанольным раствором

0,8 г дигидрата щавелевой кислоты.

Раствор выпаривают и остаток обрабатывают диизопропиловым эфиром. Получают 3,75 r (87% от теории) кристаллов с т.пл. 124-125 С (разложение), Аналогичным образом получают следующие соединения.

Пример 2. Оксалат 2-метокси-

-4-/ t-öèàíî-1-/метилэтил/-4-Б-ме- тил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/этил/аминобутил/ /-фенокси-N-/2-нитрооксипропил/-ацетамид, т.пл. 115-116 С (разложение).

Пример 3. Оксалат 2-метокси-4-/1-циано-1-/метилэтил/-4-/N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил/ /-фенокси-N-/3-нитрооксибутил-2/-ацетамида, т.пл. 136137 С (разложение).

Пример 4. 2-Метокси-4-/1-циано-1-/метилэтил/-4-/N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил/-фенокси-/1-метил-3-нитрооксипропил-2/-ацетамид.

Пример 5. 2-Метокси-4-/1-циано-1-/метилэтил/-4"/N-метил-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил/-фенокси-N-/1,3-бис-.нитрооксициклогексил-2/-ацетамид.

Пример 6. Дигидрат 2-метокси-4-/i-циано-1-/метилэтил/-4- .

-/N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/, -этил/-аминобутил/ /-фенокси-Н-бис-/нитрооксиэтил/-ацетамид-окса- лата, т.пл. 105-107 С (разложение).

Пример 7. Гидрат 2-метокси-4-/1-циано-1-/метилэтил/-4-/N-метил-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил/ /-фенокси-N,N-бис-2.-нитрооксипропил/-ацетамид-оксапат, т.пл ° 118-120 С (разложение) °

Необходимая в качестве исходного продукта 2-метокси-4- /1-циано-1-/метилэтил/-4-/N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил/ /феноксиуксусная кислота получается следующим образом.

5 15

1-я стадия. 3-Метокси-4-бензилокси- -изопропилбензилцианид.

150 r 3-Метокси-4-бензилоксибензил цианида вместе с 470 мл 50 .-ного раствора гидроксида натрия, 76 мл

2-бромпропана и 6 г бензилтрибутиламмонийбромида перемешивают в течение о

5 ч при 55 С. Затем реакционную смесь выливают в 4 л воды и экстрагируют несколько раз метиленхлоридом.

Объединенные метиленхлоридные фазы сушат над сульфатом натрия выпаривают и остаток перегоняют в высоком вакууме. Получают 155 r (90 от теории) 3-метокси-4-бензилокси-0 -изопропилбензилцианида, т.кип. 184186 С/6 10 2. мм рт.ст., т.пл. 6870ОС.

2-я стадия. 0L -Изопропил-о .-/(N-метил-N-гомовератрил)-амино-g-пропил/-3-метокси-4-бензилоксифенилацетонитрил.

36,6 r 3-Метокси-4-бензилокси- -изопропилбензилцианида растворяют в

150 мл абсолютного диметилформамида.

К полученному раствору добавляют .30,3 г /N-метил-N-гомовератрил/-амино- -хлорпропана и нагревают смесь до 50 С. Туда добавляют в течение

1 ч при перемешивании 5,7 г 55 .-ного гидрида натрия. По окончании добав0 ления перемешивают еще 2 ч при 50 С и затем реакционную смесь выпивают в 4 л воды. Экстрагируют многократно метиленхлоридом, высушивают объе.диненные метиленхлоридные фазы над сульфатом натрия и выпаривают досуха.

Остаток для очистки хроматографируют на колонке с силикагелем (1,2 кг силикагеля, растворитель (элюент): метиленхлорид/ 2 . метанола). После выпаривания колоночных фракций по" лучают 45г (70X от теории) 0 -изопропил-Ы/N-метил-N-гомовератрил/-амино- -пропил/-3-метокси-4-беизилоксифенилацетонитрила в виде маслянистого продукта.

3-я стадия: oL-Изопропил-сЬ/ /И-метил-И-гомовератрил/-амино-f-пропил/-3-метокси-4-оксифенилацетонитрил. 45 r oL -Изопропил-oLт/ /N-метил-N-гомовератрил/-амино-II -пропил/-3-метокси-4-бензилоксифенилацетонитрила растворяют в 400 мл метанола и после добавки 4 г Pd/Ñ (10X-ного) в качестве катализатора гидрируют. После поглощения рассчитанного количества водорода отфильтровы08956 6 вают от катализатора и выпаривают.

Получают 36 r (97 от теории) 0 —

-изопропил- //N-метил-М-гомоверат5 рил/-амино-) -пропил/-3-метокси-4-оксифенилацетонитрила в виде маслянистого продукта.

4-я стадия. Этиловый эфир 2-метокси-4-/1-циано-1-/метилэтил/-4-/N10. -метил-М-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил//-феноксиуксусной кислоты, 34,5 г g -Изопропил- -//N-метил-N ãîìîâåðàòðèë/-амино- -пропил/-3метокси-4-оксифенилацетонитрила растворяют в 200 мл диметилформамида и при перемешивании при комнатной температуре смешивают с 3,5 г гидрида натрия (55 -ного). Перемешивают

20 дополнительно еще 15 мин и затем прикапывают раствор 9,8 мл этилового эфира бромуксусной кислоты в 50 мп диметилформамида. Температура при этом не должна превышать 30 С. По окончании добавления перемешивают еще 1 ч, реакционную смесь выпивают в 4 л воды и экстрагируют неоднократно метиленхлоридом. Объединенные метиленхлоридные фазы сушат над

30,сульфатом натрия и затем выпаривают.

1

Остаток для очистки хроматографируют на колонке с силикагелем. (1,2 кг силикагеля; элюент: метиленхлорид/З . метанола). После выпаривания колоночных фракций получают 33,3 г (81% от теории) этилового эфира 2-метокси-4-/1-циано-1-/метилэтил/-4-/N-метил -М-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил/ /-феноксиуксусной кислоты в виде маслянистого продукта.

5-я стадия. 2-Метокси-4-/1-циано-1-/-метилэтил/-4-/N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил/

/.-феноксиуксусная кислота.

45 . Этиловый эфир 2-метокси-4-/1-циа- но-1-/метилэ тил/-4-/N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил/ /-феноксиуксусной кислоты растворяют в 150 мл этанола. К раствору прикапывают при перемешивании и при комнатной температуре 125 мл 1 н. раствора гидроксида натрия. По окончании добавления продолжают перемешивать еще 1 ч при комнатной температуре и после этого выпаривают спирт.

Затем добавляют 125 мл 1 н. соляной кислоты и экстрагируют несколько раз метиленхлоридом. Объединенные метиленхлоридные фазы сушат над сульфа15089

Пример 9. Гидрат оксалата

2-метокси-5-/1-циано-1-/метилэтил/-4-/N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этнл/-аминобутил/-фенокси-N-/2-нитрооксипропил/-ацетамида, т.пл. 132-134 С (разложение).

Пример 10. Дигидрат оксалата 2-метокси-5-/1-циано-1-/метил,.— этил/-4-/N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил//-фенокси-Nтом натрия и выпаривают. Получают

29,5 r (94% от теории) 2-метокси-4-/1-циано-1-/метилэтил/-4-/N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил/-феноксиуксусной кислоты в

5 виде маслянистого продукта.

Пример 8. Гидрат оксалата

2-метокси-5-/1-циано-1-/метилэтил/-4-/N-Метил-N-/2-/3 4-диметоксифеУ 10 нил/-этил/-аминобутил//-фенокси-/нитрооксиэтил/-ацетамида.

4,5 r 2-Метокси-5-/1-циано-1-/метилэтил/-4-/N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/аминобутил//-феноксиуксусной кислоты растворяют в смеси из 80 мл метиленхлорида и 1,9 мл триэтиламина. К полученному раствору при перемешивании и при -15 С прикапывают раствор 1,35 мл этилового 20 эфира хлормуравьиной кислоты в 30 мл метиленхлорида. По окончании добавления перемешивают дополнительно еще

45 мин при -15 С и добавляют затем

2,3 r нитрооксиэтиламмонийнитрата. 25

Затем при перемешивании и при -15 С прикапывают раствор 3,8 мл триэтиламина в 25 мл метиленхлорида. Перемешивают далее еще 30 минут при -15 С, реакционную смесь разбавляют 50 мл 30 метиленхлорида и промывают несколько раз водой. Метиленхлоридную фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают.

Остаток для очистки хроматографируют на колонке с силикагелем (250 r сили,кагеля, элюент: метиленхлорид/3% метанола).

Полученные колоночные фракции выпаривают, остаток растворяют в метаноле и раствор смешивают с метанольным раствором 1,25 г дигидрата щавелевой кислоты. Раствор выпаривают и остаток обрабатывают диизопропиловым эфиром. Получают 4,9 r (78% от теории) кристаллов с т.пл. 1271 29 С (разложение) .

Аналогично получают следующие со единения .

56 в

-/3-нитрооксибутил-2/-ацетамида, т.пл. 123-125 С (разложение).

Пример 11. Гидрат оксалата

2-метокси-5-/1-циано-1- /метилэтил/-4-/N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил//-фенокси-N-/2-метил-3-нитрооксипропил-2/-ацетамида, т.пл. 125-127 С (разложение).

Пример 12. Гидрат оксалата

2-метокси-5-/1-циано-1-/метилэтил/-4-N-метил-N-/-2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил//-фенокси-N-/1,3-бис-нитрооксициклогексил-2/-ацетамида, т.пл. 140-142 С (разложение) .

Пример 13. Гидрат оксалата

2-метокси-5-/1-циано-1-/метил этил/-4-/N-метил"N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил//-фенокси-N,N- L.

-бис-/нитрооксиэтил/-ацетамида, т.пл. 105-107 С (разложение).

Пример 14. Гидрат оксалата

2-метокси-5-/1-циано-1-/метилэтил/-4-/N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил/-фенокси-N,N-бис-/2-нитрооксипропил/-ацетамида о

Э т.пл. 118-120 С (разложение) .

Необходимую в качестве исходного материала 2-метокси-5-/ 1-циано-1-/метилэтил/-4-/N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/аминобутил/

/-феноксиуксусную кислоту получают аналогично 2-метокси-4-/1-циано-1-/метилэтил/-4-/N-метил-И-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/аминобутил/

/-феноксиуксусной кислоты, только вместо 3-метокси-4-бензилоксибензилцианида в качестве исходного материала используют 3-бензилокси-4м

-метоксибензилцианид и вводят во взаI имодействие с 2-нитрооксипропиламмонийнитратом.

Пример 15. Гидрат оксалата

2-метокси-4-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил/ /-фенокси-/нитрооксиэтил/-ацетамида.

3 r 2-Метокси-4-/2-/N-метил-N"/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил/ /феноксиуксусной кислоты растворяют в смеси из 60 мл метиленхлорида и

1,3 мл триэтиламина. К полученному -. раствору при перемешивании и при

-154C прикапывают раствор 1 мл эти- . лового эфира хлормуравьиной кислоты в 30 мл метиленхлорида. По окончании добавления перемешивают еще

45 мин при — 15 С, добавляют 1,6 г нитрооксиэтиламмонийнитрата и затем прикапывают раствор 2,9 мл триэтиламина в 30 мл метиленхлорида. Перемео шивают далее еще 30 мин при -15 С, разбавляют реакционный раствор 50 мл метиленхлорида и промывают несколько раз водой. Метиленхлоридную фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают.

Остаток для дальнейшей очистки хроматографируют на колонке с силикагелем (220 г силикагеля, элюент-метанол/4Ж метиленхлорида).

Полученные колоночные фракции выпаривают, остаток растворяют в метаноле и раствор смешивают с метанольным растворам 850 мг дигидрата щавелевой кислоты. Раствор выпаривают и остаток обрабатывают диизопропиловым эфиром. Получают 3,7 г (85X от теории) кристаллов с т.пл. 132 С (разложение) .

Аналогичным образом получают следующие соединения.

Пример 16. Гидрат оксалата

2-метокси-4-/2-/И-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил/-фенокси-N-/2-нитрооксинропил/ацетамида,т.пл. 135136 С (разложение).

Пример 17, Гидрат оксалата

2-метокси-4-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил/-фенокси N"

-/3-нитрооксибутил-2-/ацетамида, т.пл. 132-134 С (разложение).

Пример 18 . Гидрат оксалата

2-метокси-4-/2-/N-метил-И-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил/ /-фенокси-N-/2-метил-3-нитрооксипропил/2/-ацетамида, т.пл. 122-124 С (разложение) .

Пример 19. Оксалат 2-метокси-4-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/ме- тилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/.-бутил/-аминоэтил/ /-фенокси-И-/1,3-бис-нитрооксициклогексил-2/-ацетамида, т.пл. 90-92 С (разложение).

Пример 20. Гидрат оксалата

2-метокси-4-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифе- . нил/-бутил/-аминоэтил/ /-фенокси-N N-бис-/нитрооксиэтил/-ацетамида, т.пл. 110-112 С (разложение).

Пример 21. Дигидрат оксалата 2-метокси-4-/2-/N-.ìåòèë-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил/ /-фенокси8956 I0

-N,N-бис-/2 -нитрооксипропил/ацетамида, т.пл. 110 †1 С (разложение).

Пример 22. Дигидрат оксалата 2-метокси-4-/2-/N-метил-N-/4-циа5 но-4-/метилэтил/-4-/3,4,5-триметоксифенил/-бутил/-аминоэтил/ /-фенокси-N-/Hèòðîîêñèýòèë/-ацетамида, т.пл.

l28-130 С (разложение).

Ip Пример 23. Дигидрат оксалата

2-метокси-4-/2-/N-метил-И-/4-циано-4-/-метилэтил/-4-/3,4,5-триметоксифенил/-бутил/-аминоэтил/-фенокси-И-/2 — нитрооксипропил/-ацетамида, т.пл.

I 5 135-136 С (разложение) .

Пример 24. Дигидрат оксалата 2-метокси-4-/2-/N ìåòèë-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4,5-триметоксифенил/-бутил/-аминоэтил/ /-фенокси20. -И-/3-нитрооксибутил-2/-ацетамида, т.пл. 123-124 С (разложение).

Пример 25. Оксалат 2-метокси-4-/2-/N-метил-N-. /4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4,5-триметоксифенил/-бу25 тил/-аминоэтил/ — фенокси-И-/1,3-бис-нитрооксициклогексил-2/-ацетамида, т.пл. 147-149 С (разложение).

Необходимую в качестве исходного материала 2-метокси-4-/2-/И-метил3p -N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-ди метоксифенил/-бутил/-аминоэтил/ /-феноксиуксусную кислоту получают следующим образом.

1-я стадия. С4 -Изопропил- &/ /И-метил-N-/2-/-3-метокси-4-бензилок35 си/-этил/ /-амино-g-пропил/-3,4-диметоксифенилацетонитрил.

48,5 г оС -изопропил-3,4-диметоксифенилацетонитрила растворяют в

40 200 мл диметилформамида. К полученному раствору добавляют 40,8 г N-метил-N-/2-/3-метокси-4-бензилокси/-этил/-N-/II -хлорпропил/-амина и о раствор нагревают до 50 С. Туда же

45 в течение 1 ч добавляют 8,15 г гидрида натрия (557.-ного) . По окончании добавления перемешивают еще дополнительно 3 ч при 50 С, реакционную смесь выливают в 4 л воды и экстрагируют несколько раз метиленхлоридом.

Объединенные метиленхлоридные фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, Остаток для очистки хроматографируют на колонке

55 с силикагелем (1,8 кг силикагеля, элюент: метиленхлорид/ЗЕ метанола).

После выпаривания колоночных фракций получают 52,8 r (867 от теории) -изопропил-K-/ /g-метил-N-/2-/3!!

1 50895

-метокси-4-бензилокси/-этил//-амино-(-пропил/-3,4-диметоксифенилацетонитрила в виде маслянистого продукта.

2-я стадия. М,-Изопропил- -//N-метил-N-/2-/3-метокси-4-оксифенил/-этил//-амино-(-пропил/-3,4-диметоксифенилацетонитрил.

47,9 г оС-изопропил-Ы,-//N-метил-N-/2-/3-метокси-4-бензилокси/-этил/

/-амино- -пропил/-3,4-диметоксифенилацетонитрила растворяют в 400 мл метанола и после добавки 2 r Pd/Ñ (10X-ного) в качестве катализатора гидрируют. После поглощения рассчитанного количества водорода отфильтровывают от катализатора и выпаривают. Получают 38 r (95 от теории)

Ы-изопропил-Ы-//N-метил-N-/2-/3-меток-20 си-4-окси/-этил//-амино-)!-пропил/-3,4-диметоксифенилацетонитрила в виде маслянистого продукта.

З я стадия. Этиловый эфир 2-метокси-4-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/ме- 25 тилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-феноксиуксусной кислоты.

37,7 r g -изопропил-Ы.-//N-метил-N-/2-/3-метокси-4-окси/-этил//-ами- 30 но- -пропил/-3,4-диметоксифенилацетонитрила растворяют в 200 мл абсолютного диметилформамида и при перемешивании смешивают с 3,7 г гидрида натрия (55 .-ного) . Перемешивают далее еще 15 мин и после этого прикапывают раствор 10,7 r этилового эфира бромуксусной кислоты в 100 мл диметилформамида. Температура при этом о не должна превышать 30 С. IIo оконча- 40 нии добавления перемешивают далее еще 1 ч, реакционную смесь выпивают в 4 л воды и экстрагируют несколько раз метиленхпоридом.

Обьединенные метиленхлоридные фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток для очистки хроматографируют на колонке с силикагелем (1,2 кг силикагеля; элюент:метиленхлорид /З метанола). После выпаривания колоночных фракций получают 36,6 r (81 от теории) этилового. эфира 2-метокси-4-/2-/N-метил-N-/4-циано/-метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенилбутил/-амино55 этил//феноксиуксусной кислоты в виде маслянистого продукта.

4-я стадия. 2-Метокси-4-/2-/ !-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/4-/

6 !2

/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-феноксиуксусная кислота.

36,5 этилового эфира 2-метокси-4-.

-/2-/N-метил-N-/4-циано-4/-метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтилфеноксиуксусной кислоты растворяют в 150 мл этанола, К полученному раствору при комнатной темпе ратуре и при перемешивании прикапывают 140 мл 1 н. раствора гидроксида натрия. Перемешивают дополнительно еще 1 ч, затем добавляют 140 мл 1 н. соляной кислоты и спирт выпаривают.

Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридную фазу сушат над сульфатом натрия и.выпаривают.

Получают 33,7 r (97X от теории) 2-метокси-4/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-

-бутиламиноэтил//феноксиуксусной кислоты в виде маслянистого продукта.

Используемый в первой стадии N-метил-N/2-/-3-метокси-4-бензилокси/-этил/-N-/g-хлорпропил/-амин получают следующим образом.

148 г 3-метокси-4-бензилоксибензилцианида растворяют в 2,5 л метанола и после добавки 350 мл жидкого аммиака и 16 г никеля Ренея гидрируют при 100 С и давлении 80 атм.Гидрирование заканчивается спустя 4 ч.

Отфильтровывают от катализатора,выпаривают и остаток очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (1,6 кг силикагеля, элюент:метиленхлорид/5 . изопропиламина).

После выпаривания колоночных фракций получают 126 г (84 от теории)

3-метокси-4-бензилокси- -фенилэтил- амина. Его растворяют в 500 мл толуола и после добавки 48,5 мл бензальдегида нагревают с водоотделителем.

По окончании отделения воды охлаждают до комнатной температуры и добавляют 46 мл диметилсульфата. Затем кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Охлаждают до комнатной температуры. При этом образуются два слоя. Верхний толуольный слой отделяют и отбрасывают. Нижний слой смешивают с 500 мл 80 -ного этанола и затем кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. После этого отгоняют спирт и остаток обрабатывают метиленхлоридом. Метиленхлоридную фазу экстрагируют концентрированной соляной кислотой и затем отбрасывают.

956

14 метиленхлорид/ ЗЖ метанола) . Колоночные фракции выпаривают, остаток растворяют в метаноле и раствор смешивают с метанольным раствором 1,2 г гидрата щавелевой кислоты. Раствор выпаривают и обрабатывают диизопропиловым эфиром. Получают 4,5 r (74X от теории) кристаллов с т.пл. 128130 С (разложение) .

Аналогичным образом получают следующие соединения.

Пример 27. Гидрат оксалата

2-метокси-5-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N-/2-нитрооксипропил/-ацетамида, т.пл . 133-135 С (разложение) .

Пример 28. Дигидрат оксала. та 2-метокси-5-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N-/3-нитрооксибутил/-ацетамида, т.пл. 123-125 С, Пример 29. Гидрат оксалата

2-метокси-4-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N-/2-метил-3-нитрооксипропил/2/-ацетамида, т.пл. 128-130 С (разложение).

Пример 30. Гидрат оксалата

2-метокси-5-/2-/N-метил-N /4-цианс-4-/метилэтил/ — 4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N-/ 1,3-бис †нитрооксициклогекс-2/-ацетамида, т.пл. 143-145 С (разложение) .

Пример 31. Гидрат оксалата

2-метокси-5 †/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил//-4-/3 4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N-бис-/нитрооксиэтил/-ацетамида,т.пл.

110-112 С (разложение).

Пример 32. Гидрат оксалата

2-метокси-5 †/2 †/N — метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/ — 4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N-бис-/2-нитрооксипропил/-ацетамида, т.пл.

118-120 С (разложение).

13 1508

Водную фазу подщелачивают, при охлаждении, с помощью концентрированного раствора гидроксида натрия, причем выделяется масло. Его растворяют в метиленхлориде, метиленхлоридную фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают ° Получают 106 г (80K от теории)

3-метокси-4-бензилокси-Р-фенил-N-Метилэтиламина в виде маслянистого про- 10 дукта.

Его растворяют в 500 мл диметилформамида и после добавки 132 r поташа и 52 мл 1-бром-3-хлорпропана перемешивают в течение 5 ч при комнат- 15 ной температуре. После этого реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и отсасывают- нерастворимый остаток.

Фильтрат разбавляют водой и экстрагируют несколько раз метиленхлоридом. 20

Метиленхлоридные фазы объединяют,сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток для очистки хроматографируют на колонке с силикагелем (1,2 кг силикагеля, элюент:метилен- 25 .хлорид/ЗХ метанола). После выпаривания колоночных фракций получают .48,5 г (36Ж от теории) N-метил-N-/2-/3-метокси-4-бензилокси/-этил/-N-/f-хлорпропил/-амина в виде мас- 30 лянистого продукта.

Пример 26. Оксалат 2-метокси-5-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N /íèòðоокси35 этил/-ацетамида °

4,5 г 2-метокси-5-/2-.N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-феноксиуксусной кислоты растворяют в смеси из 40

80 мл метиленхлорида и 1,9 мл триэтаноламина. В полученный раствор при перемешивании и при -15 С прикапывают раствор 1,4 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты в ЗО мл мети- 45 ленхлорида. По окончании добавления перемешивают еще 45 мин при -15 С, добавляют 2,3 г нитрооксиэтиламмонийнитрата и затем прикапывают раствор 3,8 мл триэтиламина в 30 мл абсолютного метиленхлорида. Перемешивают 30 мин при -15 С, разбавляют реакционный раствор с помощью 50 мл метиленхлорида и промывают несколько раз водой. Метиленхлоридную фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток для дальнейшей очистки хроматографируют на колонке с силикагелем (220. r силикагеля, элюент, Необходимую в качестве исходного материала 2-метокси-5-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-феноксиуксусную кислоту получают аналогично 2-метокси-4-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-феноксиуксусной кислоте.

Аналогичным образом получают следующие соединения.

H р и м е р 33. Оксалат 3-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-додецил-4-/3 4

5

-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N-нитрооксиэтил/-ацетамида, т.пл . 134-136 С (разложение) .

Пример 34. Гидрат оксалата

3-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-додецил-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N-/2-нитрооксипропил/-ацетамида, т.пл. 140-142 С (разложение) .

Пример 35. Гидрат оксалата

3-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-додецил-4-/3,4,5-триметоксифенил/-бутил/-аминоэтил/-фенокси-N (2-нитрооксиэтил)-ацетамида, т.пл. 127-129 С (разложение) . 20

П р и. м е р 36. Оксалат 3-/1-циано-1-гексил-4-/М-метил-N-/2-/3-метоксифенил/-этил/-аминобутил//-фенокси- °

-N-/2-нитрооксипропил/-ацетамида, т.пл. 134-136 С. 25

Пример 37. Оксалат 3-/1-циано-1-гексил-4-/N-метил-N-/2-/3-метоксифенил/-этил/-аминобутил//-фенокси-N-/нитрооксиэтил/-ацетамида, масло.

Пример 38. Дигидрат оксала- 30 та 2-метокси-5-/1-циано-1"/метилэтил/"4-/N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил/-фенокси-N-/2,2-диметил-3-нитрооксипропил/1/-ацетамида, т.пл. 140 С (разложение).

Пример 39. Дигидрат оксала35 та 2-метокси-5-/2-/-метил-N-/4-циано-4"/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N-/2,2- диметил-3-нитрооксипропил-1/40

-ацетамида, т. пл. 140 С (разложение) .

Пример 40. Дигидрат оксалата 2-метокси-4-/ 1-циано-1-/метилэтил/-4-/N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил//-фенокси45

-N-/2, 2-диметил-3-нитрооксипропил-1/-ацетамида, т.пл. 140 С (разложение) .

Пример. 41. Дигидрат оксалата 2-метокси-5-/2-ftN-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/"4-/3 4-диметокси1 50 фенил/-бутил/"аминоэтнл/-фенокси-N-/3-нитрооксипропил/1/-ацетамида, т.пл. 132-135 С (разложение).

Пример 42. 1идр»т цитрата

4-/е -нитрооксиэтил/-пиперидиламида

2-метокси-5-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-феноксиуксусной

6 кислоты, т. пл. f 42-145 С (разложение) °

Пример 43. Гидрат цитрата

4-/нитрооксиметил/-пиперидиламида

2-метокси-5-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-феноксиуксус ной кислоты, т.пл. 146-147 С (разложение) .

Пример 44. Гидрат цитрата

4-/нитрооксиметил/-пиперидиламида

2-метокси-4-/2-/N-метил-N-/4 -циано-4-/метилэтил/- 4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-феноксиуксусной кислоты, т.пл. 144-146 С (разложение) .

Пример 45. Гидрат цитрата

4-/N-нитрооксиэтил/-пиперидиламида

2-метокси-4-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-феноксиуксусной кислоты, т.пл. 143-144 С (разложение).

Пример 46. Гидрат цитрата

4-/нитрооксиметил/-пиперидиламида

2-,метокси-5-/1-циано-1-/метилэтил/-4-/N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил//-феноксиуксус" ной кислоты, т.пл. 142-145 С (разложение) .

Пример 47. Гидрат цитрата

4-/N-нитрооксиэтил/-пиперидиламида

2-метокси-5-/1-циано-1-/метилэтил/-4-/N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил/ /-феноксиуко сусной кислоты, т.пл. 144-146 С (раз-, ложение) .

Пример 48, Гидрат цитрата

2-метокси-5-/2-/N-метил"N-/4-циано"4-/метилэтил/-4-/3,4,5-триметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N-./3-нитрооксипропил-1-/-ацетамида, т.пл. 141-142ОС (разложение).

Пример 49. Гидрат цитрата

4-/нитрооксиметил/-пиперидиламина

2-метокси-5-/2-/N-метил-N-/4-циано-4=/метилэтил/-4-3,4,5-триметоксифенил-/-бутил/-аминоэтил//-феноксиуксусной кислоты, т.пл. 139-142 С (разложение).

Пример 50. Гидрат цитрата

4-/о -нитрооксиэтил/-пиперидиламида

2-метокси-4-/2"/N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,3,5-триметоксифенил/-бутил-/аминоэтил//-феноксиуксусной кислоты, т.пл. 143-144 С разложение).

17

1508956

10

Пример 51, Гидрат цитрата

4-/нитрооксиметил/-пиперидиламида

2-метокси-4-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4,5-триметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-феноксиуксусной кислоты, т.пл. 142-144 С (разложение).

Пример 52. Гидрат цитрата

4-/нитрооксиметил/-пиперидиламида-2-метокси-4-/1-циано-1-/метилэтил/-4-/N-метил-N/2-/3,4-3,4-диметоксифенил/- этил/аминобутил//-феноксиуксусной кислоты, т.пл. 145-147 С (разложение).

Пример 53. Гидрат цитрата

4-/K-нитрооксиэтил/-пиперидиламида

2-метокси-4-. /1-циано-1/метилэтил/-4/N-метил-N-/3,4-диметоксифенил/-этил/аминобутил/-феноксиуксусной кислоты, т.пл. 143-145 С (разложение).

Пример 54. Гидрат оксалата 3-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-гексил-4/3-метоксифенил/-бутил/амино- . этил/ /-фенокси-N-/нитрооксиэтил/-ацетамида, т.пл. 134-135 С (разложение).

Пример 55. Гидрат оксалата 3-/2-/N-метил-N-/4-цианогексил-4-/3-метоксифенил/-бутил/-аминоэтил/ /-фенокси-N-/2-нитрооксипропил/-ацетамида, т. пл. 136-137 С (раз-. ложение).

Пример 56. Гидрат оксалата

2-метокси-4-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N-/S/ /+/-2-нитрооксипропил/-ацетамида, т.пл. 134-135 С (разложение).

Пример 57. Гидрат оксалата

2-метокси-4-/2-/-.N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/

-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N-/R/-/2-нитрооксипропил/-ацетамида, т.пл. 126-128 С (разложение) .

Пример 58. Гидрат 2-метокси -4-/2-/N-метил-N-/4-циано-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N-/метил-/2-нитрооксициклогексил//-цитрата, т.пл. 144-146 С (разложение).

Пример 59. Гидрат цитрата

2-метокси-5-/1-циано-1-/метилэтил/-4-/N-метил-N-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-аминобутил//-фенокси-N-/метил/2-нитрооксициклогексил//-ацетамида, т.пл. 142-143 С (разложение) .

Пример 60. Гидрат цитрата

2-метокси-5-/2-/N-метил-N-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N-/метил-/2-нитрооксициклогексил/ацетамида, т.пл. 80 С (разложение).

Необходимая в качестве-исходного материала феноксиуксусная кислота получается аналогично описанным пример ам.

Элементный анализ и выход предлагаемых соединений по примерам 1-60 приведен в табл.1.

Фармакологические исследования.

Испытание на действие, подобное нитрату, проведенное на наркотизированных крысах.

Принцип действия всех органических нитратов — это отщепление нитрогруппы, способствующей посредством различных промежуточных стадий образованию CNP в стенке сосуда и расширению соответствующих областей, снабжаемых данным сосудом, в резуль25 тате чего усиливается кровоснабжение, а сердце подвергается менее сильной нагрузке. .Для доказательства денитрирования, которое представляет собой принцип действия всех органических нитратов, скорость денитрирования оценивают в отношении к скорости известного терапевтически используе35 мого нитрата — изосорбийдинитрата (ISDN). Для этого крыс умерщвляют под действием наркоза, а печень реперфундируют с помощью эквимолярного раствора ISDN соответствующей

4р концентрации или испытуемых ве. ществ в течение 4 мин, и в персуль фате определяют выделившееся количество нитрата. Величины указывают относительное денитрирование по срав45 нению с ISDN — метаболитом — 1S-5-HN, денитрирование которого находится примерно около 1. Высокие величины означают быстрое денитрирование, небольшие величины — медленное денитgp рирование. Быстрое отщепление нитрогруппы означает поэтому короткое, медленное денитрирование, зато более длительное действие рассматривается как желательное.

Испытание Са-антагонистического действия °

Данное испытание проверено в сравнении с верапамилом. На изолированные бьющиеся спонтанно предсердия морских свинок добавляют испытуемые вещества в различных концентрациях и на основе кривых действия концентрации определяют ту концентрацию коУ

5 торая вызывает 307.-ное восстановление сократительной силы сердца, и ту концентрацию, которая вызывает торможение частоты предсердий. Соотношение обеих конентраций действия указывает на то, обеспечивает ли вещество более сильное восстановление частоты и сокращаемости. Как желательным рассматривается снижение частоты предсердий при функции сок- 15 ращения сердца, на которое не оказывает влияние действие концентрации (вещества) .

Результаты представлены в табл.2. 20

Как видно из данных табл.2, верапамил как Са-антагонист не показывает денитрирования без нитратной группы.

Напротив, при применении ISDN вплоть до границы растворимости 1 ммоль не 25 обнаруживается ни существенное влияние сократимости, ни частоты. Исследованные вещества показывают относительное денитрирование, которое очень отчетливо находится ниже денитриро- 30 вания ISDN, таким образом, обнаруживает более длительную продолжительность действия, чем при этом веществе.

Верапамил в концентрации, которая в 2,2 раза меньше, вызывает 30/-ное торможение сократимости предсердий как частоты сердечных сокращений, В предлагаемых веществах величины соотношений смещаются в пользу более силь- 40 ной частоты или меньшего восстановления сократимости. Таким образом, предлагаемым соединениям Свойственны и

Са-антагонистическое действие и действие, которое проявляет ISDN, 45

Испытания, иллюстрирующие биологическое действие соединений на среднее артериальное давление крови и на скорость повышения давления в левом желудочке. 50

После наркоза с помощью пентобарбитала натрия крысам с нормальным кровяным давлением имплантируют в бедренную артерию (для измерения кровяного давления) и в бедренную вену (для внутривенного введения испытуемых соединений) катетеры. Кроме того, через артерию carotis в левый желудочек сердца вводят катетер с микрокончи19 1508956

20 ком Миллара. С помощью этого катетера можно измерять давление в левом желудочке и, в частности, скорость увели-. чения давления dp/dt. Перед введением испытуемого соединения блокируют автономную нервную систему путем введения пропранолола (1 мг/кг, внутривенно) и атропина (1,5 мг/кг, внутривенно с последующим длительным вливанием со скоростью 40 мкг/кг/мин.).

После этого осуществляют вливание испытуемого соединения. В случае большинства соединений в первые

10 мин вливают 1 мг/кг и в последующие 10 мин еще 2 мг/кг. В отдельных случаях вливают только половину указанной дозы, т.е. 0,5 мг/кг в первые

10 мин и 1 мг/кг во вторые 10 мин, Результаты представлены в табл.3 где приведены данные по влиянию полученных соединений на кровяное давление и скорость увеличения давления (измеренную при 50 мм рт.ст.) в левом желудочке сердца, обозначенную

dp/dt, . Уменьшение скорости возрастания давления означает отрицательное, а увеличение — положительное инотропное действие. В табл.3 указано также количество подопытных животных (Il) на которых проводят опыты, исходные значения давления и значения после вливания 1 и 3 мг/кг (т.е. через 10 и соответственно

20 мин после начала вливания). Приведенные величины представляют собой средние значения, (+) означает среднее отклонение от средней величины.

Как следует из данных, все предлагаемые соединения снижают среднее, кровяное давление и снижают скорость увеличения давления, т.е. оказывают отрицательное инотропное действие, Наблюдаемый эффект в случае всех соединений зависит от дозы. При введении 3 мг/кг эффект выше, чем после вливания 1 мг/кг.

Операционным путем собакам имплантируют катетер в аорту для непрерывного измерения кровяного давления, катетер в бедренную вену для внутривенного введения исследуемых соединений, катетер в правое предсердие для непрерывного измерения в нем кровяного давления, измерительный зонд электромагнитного расходомера вокруг аорты для непрерывного измерения расхода крови через сердце и подкожные электроды для ЭКГ-измерений. Испытания

21

22

1508956 соединений начинают не ранее, чем через 8 — 10 дней после операции, С этой целью собак помещают в специальную клетку-катетеры, а также элект5 ромагнитный измерительный зонд и

ЭКГ-электроды подсоединяют к соответствующим регистрирующим системам.

После того, как животные привыкают к лабораторным условиям, регистрируют исходные значения измеряемых параметров и после этого вводят испытуемые соединения внутривенно в увеличивающихся дозах. Интервал между двумя инъекциями составляет 15 мин. Кро- 15 ме того, проводят опыты при оральном введении соединений. Для этого их суспендируют в метилцеллюлозе (1X-ная суспензия) и с помощью желудочного зонда вводят суспензию непосредствен- 20 но в желудок.

В табл.4 приведены результаты, гемодинамического эффекта,полученного при введении бодрствующим собакам верапамила. 25

Как видно, в зависимости от дозы происходит снижение систолического и диастолического кровяного давления. В правом предсердии при дозах от 0,2 мг/кг не происходит значи- 30 тельного статистического изменения кровяного давления (тест wilt oxon).

При дозах же 0,7 и 2 мг/кг происходит увеличение кровяного давления в правом предсердии. Это увеличение !

35 свидетельствует об отрицательном ино-тропном действии верапамила. Периферийное сопротивление сосудов (вычисленное в виде отношения среднего артериального кровяного давления к объ- 40 ему сердца в данный момент времени и приведенное в процентах от исходного значения, принятого за 100X) существенно не меняется. Полученное из данных ЭКГ PQ-время, начиная с дозы 4, 0,7 мг/кг, существенно возрастает.

В случае максимальных вводившихся доз в отдельных случаях наблюдаются признаки блокирования дыхательного объема третьей степени. Частота сердечных сокращений имеет небольшую

50 тенденцию к возрастанию.

В табл.5 указан гемодинамический эффект для соединения 16 на бодрствующих собаках, из которой видно, что предлагаемое соединение по величине

55 систолического и диастолического кровяного давления сравнимо с верапамилом, однако в случае использования соединения 16 наблюдается уменьшение периферийного сопротивления сосудов, величина которого зависит от дозы.

Кроме того, имеет место уменьшения кровяного давления в правом предсердии. И только при максимальной дозе сбединения 16, как и в случае верапамила, происходит увеличение кровяного давления в правом предсердии.

В табл.6 указан гемодинамический эффект для соединения 45, из которой видно, что указанное соединение по действию на систолическое и диастолическое кровяное давление находится на уровне с верапамилом, но в отличие от верапамила при использовании в дозе 1 мг/кг снижает кровяное давление в правом предсердии.

Таким образом, предлагаемые соединения проявляют антагонистическое действие (подобно верапамилу), непосредственно воздействуя на коронарные сосуды, или снижают кровяное давление, обеспечивая отрицательный инотропный эффект. Но в отличие от верапамила он действует как типичные органические нитраты — изосорбийдинитрат, снижающие предварительную нагрузку (кровяноф давление в правом предсердии).

Таким образом, предлагаемые соединения не только снижают кровяное давление, увеличивают PQ - время, но и снижают кровяное давление в правом предсердии.

Формула изобретения г

Способ получения производных фенилацетонитрила общей формулы где R --R — одинаковые или различные

5 водород, низшая алкоксигруппа, А . имеет следующие значения:

С-:Х Ву ! 1

С вЂ” (СН21т N — (СН 1ь или

В

23

1508956 нормального или изостроения С -С -алкил; линейный С -С -алкил б 7 одинаковые или различные, 2 или 3 группа формулы где К

10 т шип

-Y-(; — WZ X

II

Таблица 1

Элементный анализ соединений (мол.вес) Выход,%

Пример

С Н О, ° 2И О (712,7)

С 5393.Н 6,5 N 7,86

С 54,13 и 6,44 Б 7,8

C H О4. 0 5Н 0 (699, 7)

С 56,6 Н 6,72 N 8,01

С 56,44 Н 6,87 N 8,01

CzH О4 (704,8)

С 57,94 Н 6,86 N 7,95

С 57,47 Н 7,0 N 7,87

С Н О (704,8)

С 57,94 Н 6,86 N 7,95

С 57,91 Н 7,06 N 7,93

C H 04. (791,8)

С 54 6, Н 6,24 N 8,84

С 54,49 Н 6,32 N 8,79

С Н О4 2Н О (801, 8)

С5093 Н64 N873

С 51,23 Н 6,21 N 8,58

° С Н.О Н О (821,8)

С 53,26 Н 6,58 N 8,63

С 53,02 Н 6,47 N 8,47

С Н О И 0 (694,7)

С 55,32 и 6,67 N 8,06

С 55 24 Н 6,75 N 8,09

51

51

62

52

С =-N

I Ми- -(сн 1 -(;

2 ITL 7 Rg где один из Z — - линейный или разветвленный С,-С -алкил, циклогексил, низший 20 алкил циклогексил, циклогексил-низший алкил; а другой Z .водород или оба радикала Z вместе обра- 25 зуют гетероциклический азотсодержащий

С, Н„ 1,0, °

Вычислено:

Найдено:

М 44 4 8

Вычислено:

Найдено:

С згH4еN40

Вычислено:

Найдено:

С 82.Н46 4 Оз

Вычислено:

Найдено:

С РН4т Nz04

Вычислено:

Найдено:

С„Н„Н,О

Вычислено:

Найдено:

С 4Н4 .Ч О„, Вычислено:

Найдено:

С „Н4, 140

Вычисл ен о:

Найдено: цикл с 5-6 атомами углерода, Y — линейный С, -С4.-алкил, или гидратов, или дигидратов их оксалатов, или цитратов, о т л и ч аю шийся тем, что соединение общей формулы оУ-с-OR8

II R5

R, 1 О

Rъ А R3 где R„-Кз, А, Y имеют указанные значения, R — водород, или низший алкил, подвергают взаимодействию с соединением формулы где Z имеет указанное значение, с последующим выделением целевогопродукта в свободном виде, или в виде гидратов, или дигидратов их оксалатов, или цитратов.

25

1508956

Продолжение табл.1

I !

10

63

13 бб

52

85

16

18

55 20

21

22

23

24

25

26

)

С,<Н,. 1,О, С,Н,О, "гО (708,8)

Вйчислено: С 55,9 Н 6,83 N 7,91

Найдено: С 55,65 H 6,81 N 7,75

С г H4 NqO СгНго 2Нго (740,8)

Вычислено: С 55 1 Н 7,1 N 7,6

Найдено: С 55,4 Н 6,87 N 7,58

С г Н46 И О Сг Нг О ° Нго (7 22, 8)

Вычислено: С 56 6 Н 6,97 N 7,75

Найдено: С 56,73 H 7 N 7,71

С, Н+, Н,ог1 С,Н,оо HzO (809,8)

Вычислено: С 53, 39 Й 6, 35 N 8, 65

Найдено: С 53,58 H 6,41 N 8,41

Сзг Н 5N50г, СгНго ° Нго (783,8)

Вычислено: С 52, 1 Н 6,3 N 8,94

Найдено: С 52,02 Н 6,32 N 8,72

Cq 11 N ог, СгНго Нго (811,8)

Вычислено: С 53, 26 Й 6,58 N 8, 63

Найдено: С 53,42 Н 6,75 N 8,48

С о Н г N< O> СгНго Нг О (694, 7)

Вычислено: С 55,32 Н 6,67 N 8,05

Найдено: С 55,18 H 6,56 N 7,91

С < Н N O@ СгНго ° Нго (708, 7)

Вычислено: С 55,9 Н 6,83 N 3,96

Найдено: С 55,94 Н 6,71 N 7,85

С гН И Ое ° СгНго Нго (722,8)

Вычислено: С 56,5 Н 6,97 N 7,75 . Найдено: С 56,5 Н 6,75 N 7,82

СьгН в1 тов СгНго ° Нго (722,8)

Вычислено: С 56,5 Н 6,97 N 7,75

Найдено: С 56,37 Н 6,87 N 7,64

С 3Ф 4т И О,(СгНгог (791,8)

Вычислено: С 54, 6 H 6, 24 N 8,84.

Найдено: С 54;72 Н 6,89 N 8,92

С г Н 4 N 0 СгНго Нго (787, 8)

Вычислено: С 52,1 Н 6,3 N 8,94

Найдено: С 52,1 Н 6,26 М 8,72 с„н„и,о„с,н,о„. гн,о (ег9,8)

Вычислено: С 52,1 Н 6,7 N 8,44

Найдено: С 52, 23 Н 6, 61 N 8, 29

С < Н 1N О СгНг04 ° 2Нго (742,7)

Вычислено: С 53, 5 Н б, 78 N 7, 5

Найдено: С 53,71 Н 6,92 N 7,69

C >zH< СгНго 2Нго (756,7)

Вычислено: С 53,9 Н 6,9 И 7,4

Найдено: С 54,15 Н 6,8 N 7,54

СзьН вНао С Нго *2Нго (770,8)

Вычислено: С 54,5 Н 6,9 Х 7,2

Найдено: С 54,47 Н 6,71 N 7,4

С Н ) N O г ° СгНго (821,8)

Вычислено: С 54,08 Н 6,25 N 8,521

Найдено: С 53,95 H 6,38 N 8,31

С Зо Н4г 1Ч оа СгНго (676, 7)

Вычислено: С 56,8 Н 6,55 N 8,28

Найдено: С 56,97 H 6,59 N 8,28

27

1508956

Вычислено:

56

Вычислено:

54

71

61

69

55

59

57

58

53

59.

59

45

70

63

С „Н М Ов СгНгО НгО (708,7) С 55 9 H 6,83 N 7,94

Найдено: С 55,75 Н 6,61 N 7,81

С гН N40 СгНг04 НгО (740,8) С55,1 Н7,1 N76

Найдено: С 55,13 Н 6,93 N 7,57

C „H «N Ов СгНгО НгО (722,8)

Вычислено: С 56,5 Н 6,97 N 7,75

Найдено: С 56,54 Н 6,84 N 7,68

Св4Н4тМв04 СгНгО НгО (809,8)

Вычислено: С 63,39 Н 6,45 М 8,65

Найдено: С 53,18 Н 6,3 М 8,5

Сзг Н М Он СгНгО НгО (783,8)

Вычислено: С 52 1 Н 6 3 N 8,94

Найдено: С 51,96 Н 6,19 М 8,83

С„Н„М,О„, С,Н,О„Н,О (811,8)

Вычислено: С 53,26 Н 6,58 N 8,63

Найдено: С 53,5 Н 6,69 N 8,57

СвВ 1158 Ot О, 5 СгНгО НцО (745,9) Вычислено: С 62,8 Н 8,27 N 7 51

Найдено: С 62,62 Н 8,7 N 7,63

С sq Нво Nt От" СгНгО НгО (804 9)

Вычислено: С 61,2 Н 7,9 N 6,99

Найдено: С 61,42 Н 7,91 М 6,99

С,,Н „N Ов С Н О - НгО (820,9)

Вычислено: С 59,97 Н 7,85 N 6,82

Найдено: С 59,85 Н 7 95 N 6,9

Св Н в М40в СгНгО ° НгО (690,7)

Вычислено: С 59,4 Н 7,29 N 8,11

Найдено: С 59,15 Н 7,29 N 7,93

С, Н4 С Ов СгН гО НгО (676, 7)

Вычислено: С 58,67 Н 7,15 М 8,28

Найдено: С 58,68 Н 7,33 N 8,43

С $7Н вМ Ов СгНгО ° 2НгО (754,8}

Выч ислено: С 55,69 И 7,21 N 7,45

Найдено: С 55,55 Н 6,97 N 7,29

С гг Н вМ Ов CzHz04 2HzO (754,8)

Вычислено: С 55,69, Н 7,24 N 7,45

Найдено: С 55,83 Н 7,28 N 7,33

С 3Н4вМ40в СгНг04 2НгО (754,8)

Вычислено: С 55,69 Н 7,21 М 7,45

Найдено: С 55,48 Н 6,94 N 7,28

С, Н 4М Ов CzHzOp ° 2НгО (726,8)

Вйчислено: С 54, 54 Н 6, 84 М 7, 71

Найдено: . С 54,87 Н 6,76 N 7,82

С Н so М Ов Ce H80t НгО (867, 9)

Вычислено: С 56,93 Н 6,99 N 6,48

Найдено: С 57„07 Н 7,2 N 6,42

С Н вМ Ов СвНвО НгО (850,9)

Вычислено: С 56,46 Н 6,87 N 6,58

Найдено: С 56,64 Н 7,06 N 6,58

С Н вМ Ов ° С Нв От НгО (850,0)

Вычислено: С 65,46 Й 6,87 N 6,58

Найдено: С 56,4 Н 6, 78 N 6,4

Продолжение табл.1

29

1508956

Продолжение табл.1

61

55

4.7.

48

49

50

58, 51

52

53

54

55

56

57

58

59

60

56

С Н ю И408

Вычислено:

Найдено:

Ся Н 4вчч408

Вычислено:

Найдено: С

С Н „И40в

Вычислено:

Найдено: С

С Н о И409 °

Вычислено:

Найдено: С

Съ6Н 1Ч409

Вычислено:

Найдено.

С вНь И40

Вычислено:

Найдено:

С„Н„Н,О

Вычислено:

Найдено: С

См Н48"гОе

Вычислено:

Найдено: С

С вН о N408 °

Вычислено:

Найдено: С

С „Н„Н,О, Вычислено:

Найдено: С

С Н48 N4 Ое

Вычисл ено .

Найдено: С

С ц EI N408

Вычислено:

Найдено:

Св1 Н И408

Вычислено:

Найдено: С уНво И4-08 С

Вычислено:

Найдено: С

С„Н „Н,Og

Вычислено:

Найдено: С

СЗВН50 И408

Вычислено:

Найдено: С

CeHs0I HzO (867,9)

С 56,93 Н 6,99 N 6,48

С 56,84 Н 6,82 N 6,3

С8H80> HzO (850,9)

С 56,46 Н 6,87 N 6,58

56,24 Н 6,86 N 6,46

Се Нв04 ° HzO (864,9)

С 56,93 Н 6,99 N 6,48

56,67 Н 6,94 N 6,29

СвН80 Н О (880,9)

С 55,9 H 6,9 N 6,36

56,34 Н 6,96 N 6,28

Св Н80 НвО. (894,98)

С 56,37 EI 6 98 N 6,26

С 56,67 Н 7, 14 N 6,2

C H OI H 0 (894,98)

С 56,37 Н 6,98 N 6,26

С 56,29 Н 7,18 N 6,12

СвН807 Н О (880,9).

С 55,9 Н 6,9 N 6,36

55,74 Н 6,84 N 6,27

C8H SOt ч Н 0 (850, 9)

С 56,76 Н 6,07 N 6,58

56,36 Н 6,7 N 6,73

С,Н,О, Н,О (864,9)

С 56,93 Й 6,99 N 6,?8

56,74 Н 6,84 N 6,41

CgHzOg

С 60,17 Н 7 04 N 8 5

59,85 Н 7,21 N 8,7

С,Н,О, Н О (690, 7)

С 59 Н 7,29.N 8,11

58,84 Н 7,2 N 8,21

С EIz04 ° 2НдО (726,8)

С 54,54 Н 6 94 N 7,71

С 54,5 Н 6,72 N 7,88

С Н 04 ° 2НеО (726,8)

С 54,54 Н 6,94 N 7,71

54,47 Н 6,81 N 7,57 ь НвОт Н80 (864,9)

С 56,93 Н 6,99 N 6,48

56,85 Н 7,03 N 6,64

СвНвОтч Н О (864,9)

С 56,93 Н 6,99 N 6,78

56 97 Н 6,85 N 6 49

СеН80 Н О (864,9)

С 56,93 Н 6,99 N 6,48

57,1 Н 6,96 N 6,45

31

1508956

Табли ц а

EC 7 C. hron*+"

Эо7.

ЕС С. hron**

ЭоУ.

Ч"е ример е

Пример

ЕС.Эо, С по г

Эо%

ЕСЭо / С

notr

IS-5-MN

Верапа"

0,90

9, 05

2,2

0,48

0,60

0,90

0,09

0,75

1,25

0,02

1,75

0,46

1,00

0,08

1,09

0,35

0,28

0,52

2,20

0,89

0,52 . 0,04

0,48

0,23

0,84

0,33

0,89

0,47

0,29

0,58

0,43 . 0,31

0,24

0,01

0,11

5,00

*V — относительная скорость де ес нитрирования.на изолированной пер фундированной печени крыс в сравнении с IS-5 MN.

**ЕСэо7 С Ьгоп — соотношение концентраЕСэо7 С notr ции биологически активного вещества для 30%-ного торможения частоты

-предсердий (ЕСэо С hron) к сокращав мости предсердий (EC 7 C notr). эо о

40 мил

2

4

6

8

11

12

13

14

16

17

18

19

21

22

23

24

26

27

28

29

31

32

33

1,67

1,50

1,25

1,82

5,01 4,84

5,09

2,08

1,44

2,34

1,79

2,38

5,41

2,63

2,07

1,18

1,89

4,08

4,72

3,36

4,72

3,08

2,12

1,85

3,70

1,78

1,22

2,04

2,57

6,01

4,32 .2,54

l ,34

1О 36

37

38

41

42

43

44

46

47

20 48

49

51

52

53

54.

56

57

58

30 59

Продолжение табл.2.

0,59

0,77

1,27

1,51

1,20

0,69

2,96

2,33

1,70

0,63

3,81

1,60

1,55

1,49

2,16

1,13

0,92

2,47

1,74

1,20 .

1,28

1, 07.

34

1508956 таблида 3 давление в левом хелудочке сердца

Величина общего давления

Исходное значение

Пример

dp/dt при дозе, мг/кг

Исходное

При дозе, мг/кг

s Испытанные дозы составляют 0> 5 мг/кг в первые 10 мин и 1 мг/«г во вторые 10 мнн.

Таблица 4

8!оказатели

Дозы верапамила, мг/кг (Исходное О, 01 О, 02 О, 07 О, 2 значение

0,7 2

Систолическое кровяное . давление, мм рт.ст.

Диастолическое кровяное давле.ние, .мм рт.ст.

Давление в правом предсердии, мм рт.ст.

Периферийное сопротивление,X

PQ-время, мс

Частота сердечных сокращений

129 4. 12515 126+6 130+4,5 120+4,2 108+5,3 75+3,7

57+3 58+3 60>3 59+4 47+3 31+3

58+3

2,7+0,5 2,4+0,8 2,8+0,6 2,5+0,6 3,2+0,7 6,810,9 9, 74-0,9

104+2,4 96+5,0 10315,8 102+5,7 115+11,0 100 .8з3

148 . 142 148 1 75 230

137

83ч-б, 2 8416, 9 83+7, 2 914-7, 4 .9 0+7, 4 72+2, 5

78+6,2

П р и м е ч а н и е. Даны средние значения из 10 опытов + (средняя ошибка).

Значения получены через 15 мин после введения вещества.

3

16*

11*

g*

27

36

37

41

42

43

46

48

51

6

6

6

6

5

4

4

4

11217

97k 8

104+4

116i3

107i8

114х5 ! 1813

78i7 бббб

85+10

7617

9716

78+ 7

63 6

921 6

7417

9ОЫ О

71+3

106i7

87+3

8114

106i 6

95i9

98+6

100тЭ

63хЭ

5352

68+8 .

73i6

82+5

74i7

48i6

8343

81i3

49i8

63+! О

53+ 2

>гъ I

80+8

7112

64+ 3

92+6

73+6

81+7

76+ 4

48i2

44+1

59+4

57+4

63+4

60i4.

41i5

57+4

58т3

38> 3

52! 5

42х!

7,6 0,4

6>210,4

6,2+0,4

7,04.0 > 4 7>210,2

4,4+0>6

4,260,5

5,110,6

4,5+0,5

4>4>.0>4

4,8+0,3

5>2х2,04

5>4+0,3

4,2+0,6

5,650,4

5,0i0,4

7,3+0,3

6,1i0,4

5> 710,4

8, О+0,4

6>8+0,2

4,6i0,6

4>5>.0>5

5> liO>2

4,680 3

4,0Ю,!

5,5iO> 3

2,8+O,S

3 9i0>4

6,7+0,3

6,9i0,4

S,8+ 0,6

6,310>4

6,2йО>6

2,ИО,Э

2,54.0,2

4,0i0,5

4,410,2

4»2i0,3

4,0+0>2

36

1508956

Таблица 5

Доза испытуемого соединения, мг/кг

Показатель

Исходные значения, 0 02 0 07 О 2 О 7

Систолическое

148+ 4

66Ф2

76 3 68Ы 64 8

88"=3

89+ 4

94 2

100

201

135 128 i 32 151

137

90+4 92 6 104 5 104 -6 90+2

81+ 5

79".4

П р и м е ч а н и е. Даны средние значения из 10 опытов + средняя ошибка.

Значения получены через 15 мин после введения вещества.

Таблица 6

Испытуемые дозы, мг/кг

Показатели

Исходное значение

0,3

Систолическое

127,54 7,4

48,3Е6,0

152,5 -4,6 148,3 -4,6 150,8 5,1 давление,мм рт.ст.

Диастолическое давление,мм рт.ст, Давление в правом предсердии

PQ-время

Частота сердечных сокращений

72, 5 .3, 8

67, 5+4, 1

70,8+1, 5

4,5 0,3

140

5, 2+0,6

160

8,9+1, 1

190

5,9+0, 5

130

72+13

1 05+4

81+6

83+8

П р и м е ч а н и е. Даны средние значения из 6 опытов + средняя ошибка.

Значения получены через 15 мин после введения вещества.

Составитель С. Полякова

Техред Л.Сердюкова Корректор Т. Палий

Редактор Н. Киштулинец

Заказ 5553/58 Тираж 352 Подписное

Р Я

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина, 101 кровяное давление, мм рт.ст.

Диастолическое кровяное давление, мм рт.ст.

Давление в правом предсердии

Периферическое сопротивление сосудов

PQ — время, Mg

Чйстота сердечных сокращений

141 5 142+5 138+5 124+3 120+3 109 5

60+3 62+3 61+2 59+2 52+1 39+3

4,4 -0,7 3,8+0,8 2,9+0,7 2,7+0,7 2,(k0,6 3,9+0,4 8,5+0,9