Способ получения гуанидинов

 

Изобретение касается способа получения гуанидинов общей формулы где R - низший алкил или NR₂ - остаток пиперидина; Rʹ - низший алкил, алкенил или фенил; Rʺ - фенил или пиридил, или их хлоргидратов, которые могут найти применение в органическом синтезе и в качестве биологически активных соединений. Цель - повышение выхода целевого продукта и расширение ассортимента получаемых веществ. Процесс ведут взаимодействием тиокарбамида формулы Rʹ-NH-C(S)-NHRʺ где Rʹ и Rʺ указаны выше, с соединением формулы P[N(R)₂]₃, где R указан выше, при 120 - 150^oС 10 - 60 мин. Затем реакционную массу разлагают обработкой HCl и выделяют целевой продукт в виде основания или соли. Способ позволяет повысить выход целевого продукта с 50 до 87%.

Предлагается усовершенствованный способ получения гуанидинов общей формулы RʹNH-Rʺ где R низший алкил или NR₂ остаток пиперидина; R' низший алкил, алкенил или фенил; R'' фенил или пиридил, или их хлоргидратов, которые могут найти применение в органическом синтезе и в качестве биологически активных соединений. Цель изобретения повышение выхода и расширение ассортимента целевых продуктов достигается за счет взаимодействия тиомочевины общей формулы RʹNH--NHRʺ где R' и R'' имеют указанные значения с амидофосфитом общей формулы (R₂N)₃ P где R имеет указанные значения при 120-150^о С в течение 10-60 мин с последующей обработкой реакционной смеси соляной кислотой и выделением целевого продукта в виде основания или хлоргидрата. П р и м е р 1. N,N-Диэтил-N',N"-дифенилгуанидин. Смесь 3,33 г гексаэтилтриамидофосфита и 3,05 г сим-дифенилтиомочевины при перемешивании нагревают до 140^о С, поднимая температуру в течение 10 мин, выдерживают 10-15 мин до образования гетерогенной массы, выдерживают при этой температуре еще 5 мин. Охлаждают, добавляют 10 мл концентрированной соляной кислоты, фильтруют, к фильтрату добавляют 15 мл 50%-ного едкого кали и 40 мл воды, выпавшие кристаллы отделяют, промывают водой и перекристаллизовывают из водного спирта (1:1,5). Получают 3,00 г (83,4%) N,N-диэтил-N', N''-дифенилгуанидина, т.пл. 96-98^о С (по литературным данным 96-97^о С). Найдено, С 76,5; Н 7,9; N 15,6. С₁₇Н₂₁N₃
Вычислено, С 76,4; Н 7.9; N 15,7. П р и м е р 2. N,N-Диэтил-N'-метил-N''-фенилгуанидин. Смесь 4,90 г гексаэтилтриамидофосфита и 3,29 г N-метил-N'-фенилтиомочевины нагревают при перемешивании, поднимая температуру до 140^о С в течение 10 мин, продолжают нагревание в этих условиях 10-15 мин. Понижают температуру до комнатной, добавляют 1,46 г диэтиламина, выдерживают реакционную смесь при комнатной температуре 5-6 ч, вновь нагревают до 140^о С, выдерживают в этих условиях до образования гетерогенной массы, выдерживают в этих условиях еще 5 мин (в общей сложности реакционная масса находится при 140^о С 60 мин). Охлаждают, добавляют 10 мл концентрированной соляной кислоты, перемешивают, фильтруют, к фильтрату при перемешивании добавляют 15 мл 50%-ного раствора едкого кали и 40 мл воды, выпавшие кристаллы отделяют, промывают водой, сушат в вакуум-эксикаторе и перекристаллизовывают из гексана. Получают 3,25 г (80,6%) N,N-диэтил-N'-метил-N''-фенилгуанидина, т.пл. 96-98^о С. Найдено, С 70,2; Н 9,3; N 20,5. С₁₂Н₁₉N₃
Вычислено, С 70,2; Н 9,3; N 20,5. П р и м е р 3. N,N-Диэтил-N'-аллил-N''-фенилгуанидин. Смесь 3.10 г N-аллил-N'-фенилтиомочевины и 4,00 г гексаэтилтриамида фосфористой кислоты нагревают, поднимая температуру до 140^о С в течение 10-15 мин, охлаждают до комнатной температуры, добавляют 3 мл диэтиламина, перемешивают и оставляют на ночь. Вновь нагревают при 140^о С в течение 5 мин, охлаждают, реакционную массу экстрагируют эфиром, эфир удаляют, к остатку добавляют 10 мл концентрированной соляной кислоты, солянокислый раствор фильтруют, добавляют 10 мл воды и 15 мл 50%-ного раствора едкого кали. Выделяющийся продукт экстрагируют эфиром, экстракт сушат сульфатом магния, эфир удаляют, остаток перегоняют в вакууме. Получают 3,00 г (80,4%) N,N-диэтил-N'-аллил-N''-фенилгуанидина, т. кип. 68-72^о С /0,03 мм рт.ст. n_D²⁰ 1,5527. d₄²⁰ 0,9955, MR_D найдено 74,22; вычислено 73,80. Найдено, С 72,4; Н 9,0; N 18,6. С₁₄Н₂₁N₃
Вычислено, С 72,7; Н 9,1; N 18,2. П р и м е р 4. Гидрохлорид N,N'-дифенил-N''-циклопентаметиленгуанидина. Смесь 3,02 г трис-пиперидина фосфористой кислоты и 2,44 сим-дифенилтиомочевины нагревают, поднимая температуру до 130-150^о С в течение 10-15 мин. Охлаждают до комнатной температуры, реакционную массу экстрагируют эфиром, эфир удаляют, к остатку добавляют 10 мл концентрированной соляной кислоты, выпадающий осадок отфильтровывают, промывают водой, перекристаллизовывают из смеси этанол-вода (13:50). Получают 2,93 г (87,0%) гидрохлорида N,N''-дифенил-N"-циклопентаметиленгуанидина, т.пл. 282-284^о С. Найдено, С 68,2; Н 7,1; Cl 10,8; N 13,1. С₁₈Н₂₂ClN₃
Вычислено, С 68,5; Н 7,0; Cl 11,2; N 13,3. П р и м е р 5. N,N'-Дифенил-N''-циклопентаметиленгуанидин. Реакцию 2,89 г трис-пиперидина фосфористой кислоты и 2,33 г сим-дифенилтиомочевины проводят, как описано в примере 4. К осадку, выделенному после обработки реакционной массы соляной кислотой, прибавляют раствор 0,5 г едкого кали в 10 мл этанола, отделяют выпадающий хлористый калий, спирт удаляют, остаток перекристаллизовывают из водного этилового спирта (1:1), получают 2,0 г (72,2%) N,N'-дифенил-N''-циклопентаметиленгуанидина, т.пл. 70-73^о С. Найдено, С 77,2; Н 7,6; N 14,9. С₁₈Н₂₁N₃
Вычислено, С 77,4; Н 7,5; N 15,1. П р и м е р 6. Гидрат дихлоргидрата N,N-диэтил-N'-фенил-N''-(2-пиридил)гуани- дина. Смесь 4,36 г гексаэтилтриамида фосфористой кислоты и 4,04 г N-фенил-N'-(2-пиридил)тиомочевины нагревают, поднимая температуру до 120-140^о С в течение 10-15 мин. Охлаждают до комнатной температуры, реакционную массу экстрагируют эфиром, эфир удаляют, к остатку добавляют 10 мл концентрированной соляной кислоты, солянокислый раствор отфильтровывают, добавляют 15 мл 50% -ного раствора едкого кали. Выделяющийся продукт экстрагируют эфиром, эфир удаляют, к остатку добавляют 5 мл концентрированной соляной кислоты, отгоняют избыток соляной кислоты в вакууме, добавляют воду, этанол, бензол, растворители отгоняют, остаток перекристаллизовывают из смеси ацетон-этанол (29: 23). Получают 2,28 г (36,0) гидрата дихлорида N,N-диэтил-N'-фенил-N''-(2-пиридил)гуанидина, т.пл. 183-186^о С. Найдено, С 54,0; Н 6,4; N 15,6; Cl 19,8. С₁₆ Н₂₄Cl₂N₄О
Вычислено, С 53,5; Н 6,7; N 15,6; Cl 19,8. П р и м е р 7. N,N-Диэтил-N'-аллил-N"-(2-пиридил)гуанидин. Смесь 13,00 г гексаэтилтриамидофосфита и 6,73 г N-аллил-N'-(2-пиридил)тиомочевины нагревают при 145-150^о С в течение 60 мин. Охлаждают до комнатной температуры, реакционную массу экстрагируют эфиром, эфир удаляют, к остатку добавляют 10 мл концентрированной соляной кислоты, солянокислый раствор промывают эфиром, добавляют 15 мл 50%-ного раствора едкого кали. Выделяющийся продукт извлекают эфиром, экстракт сушат сульфатом магния, эфир удаляют, остаток перегоняют в вакууме, перегонку в вакууме повторяют. Получают 4,29 г (53,0% ) N,N-диэтил-N'-аллил-N''-(2-пиридил)гуанидина, т.кип. 99-100^о С/0,03 мм рт.ст. n_D²⁰ 1,5676; d₄²⁰ 1,0204; MR_D найдено 74,35; вычислено 74,38. Найдено, C 66,8; Н 8,6; N 24,6. С₁₃Н₂₀N₄
Вычислено, С 67,2; Н 8,6; N 24,2. П р и м е р 8. Смесь 3,00 г гексаэтилтриамидофосфита и 2,75 г сим-дифенилтиомочевины при перемешивании нагревают 10 мин при 165-170^о С. Далее реакционную массу обрабатывают как описано в примере 1. Получают 1,07 г (33.1% ) N, N-диэтил-N',N''-дифенилгуанидина. Вещество желтого цвета, т.пл. 91-95^о С. П р и м е р 9. Смесь 5,45 г гексаэтилтриамидофосфита и 5,00 г сим-дифенилтиомочевины нагревают 60 мин при 95-105^о С. При хроматографическом изучении реакционной массы устанавливают наличие в ней значительного количества исходной дифенилтиомочевины. Условия хроматографирования: окись алюминия II степени активности, подвижная фаза эфир или пластинки Силуфол, подвижная фаза н-бутанол: уксусная кислота: вода 4:1:5. Таким образом, как видно из примеров 8 и 9, проведение реакции при температуре выше 150^о С приводит к осмолению реакционной массы, снижению качества получаемого вещества и резкому снижению его выхода, а в случае температуры ниже 120^о С реакция идет плохо, остается большое количество непрореагировавшей тиомочевины и целевой продукт выделить не удается. Длительное (свыше 1 ч) нагревание реакционной массы нецелесообразно, так как при этом происходит осмоление и снижается выход целевого продукта, как это показывает пример 10. П р и м е р 10. Смесь 3,70 г гексаэтилтриамидофосфита и 3,39 г сим-дифенилтиомочевины нагревают при перемешивании 1,5 ч при 140^о С. Реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 1. Получают 1,81 г (45,2%) N,N-диэтил-N',N''-дифенил- гуанидина, т.пл. 93-97^о С.

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГУАНИДИНОВ общей формулы

где R низший алкил или N(R)₂ остаток пиперидина;
Rʹ низший алкил, алкенил или фенил;
Rʺ фенил или пиридил,
или их хлоргидратов, включающий взаимодействие производного диамида угольной кислоты с фосфорсодержащим соединением при нагревании с последующим разложением реакционной массы и выделением целевого продукта в виде основания или соли, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и расширения ассортимента получаемых веществ, в качестве производного диамида угольной кислоты используют тиокарбамид общей формулы

где Rʹ и Rʺ имеют указанные значения, в качестве фосфорсодержащего соединения соединение общей формулы
[(R₂N)]₃R
где R имеет указанные значения,
и взаимодействие ведут при 120 150^oС в течение 10 60 мин, а разложение проводят обработкой реакционной смеси соляной кислотой.