Способ получения n-гиппурил-l-фенилаланина

 

Изобретение касается пептидов, в частности получения N-гиппурил-L-фенилаланина, который используется в биоорганической химии. Цель - упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта. Синтез ведут реакцией L-фенилаланина и 2-фенил-5-оксазалона в присутствии триэтиламина при молярном соотношении 1:(1-1,3):(2-2,5) в водно-диоксановой среде [1:(4-5)] и комнатной температуре (18-20°С) 10-15 ч с последующей нейтрализацией раствора до рН 3 и перекристаллизацией из этилацетата. Эти условия обеспечивают повышение выхода соединения на 20% (с 52 до 72%) и упрощение процесса за счет исключения стадий омыления и отмывки ионов хлора, т.е. использования свободного L-фенилаланина. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ со@млистичесних

РЕСПУБЛИН

А1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4481694/31-04 .(22) 07.07„88 (46) 23.04.90. Бюл. Р 15 (71) Рижский политехнический институт им., А.Я . Пельше (72) Д.P. Зицяне, И.A. Рийкуре, 3.Ф. Тетере, И.Т. Рявиня и 9.Б.Слиеде (53) 547.964.4,07(088.8) (56) Крайнова Б., Уварова Н., Сафонова В.и Чямап Е,, — Журнал общей химии, 1969, т. 39 Р 1, с, 92. (54, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Н-ГРИППУPNI Тq,РНИПАПАНИНс, (57) Изобретение касается пептидов, в частности получения N-гиппурил-1— фенилаланина, который используется в

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения N-гиппурил-L-фенилаляпина, который используется в биоорганической химии. . Цель изобретения — упрошение процесса и повышение выхода этого производного, Пример. N-Гиппурил-L-фениляланин, il

К раствору 6,0 г (0,036 моль) 1фенилаланина в 30 мл дистиллированной воды и 12 мл {0,086 йоль) триэтиламина постепенно при перемешивании д6бавляют раствор 6,45 r (0,04 моль) 2-фенил-5-оксазолона в 120 мл диоксана.

Перемешивают при комнатной температуре 15 ч. Разбавляют 120 мп дистиллированной воды и нейтрализуют 5 н.соляной кислотой до рН 3. Зкстрагируют этилацетатом (4 20 мл). Этилацетатный

„,Я0„„155 92 (51) 5 С 07 к 1/02, 1 8, с O7 с 229/OO

С 07 К 5/06 биоорганической химии. Цель — упроще- ние процесса и повышение выхода целевого продукта. Синтез ведут реакцией

Е-фенилаланина H 2-фенил-5-оксазолона в присутствии триэтиламина при молярном соотношепии 1:(l,0-1,3):(2-2,5) в водно-диоксяновой среде (1 (4-5)

С и комнатной температуре (18-20 С) 1015 .-: c IпIоo с лIеeJд у ющей нейтрализацией рас! Вора дс рН 3 н перекр: сталлизяциеи из этилацетята.. Зтп условия обеспечи- вают повь.шение выхода соецинения на

20, {с 52 до 72 . ) и упрощение процесса за счет . .=сключеГия стадии омыления и о .". ывки конов хлора, т.е. ИспользоВЯ - ия св ободного 1 фенилаланина о

1 табл. слой промывают водой {1 30 мл) и сушат над безводным 11еБО .,Фильтруют, отгоняют растворитель до 30 мп сбъема.

Прп охлаждении выпадает 9,7 г (81%) вещества. Перекристяллизовывают из этилацетата и получают 8,5 г (72%)

N-гипГурил- .-фенилаланина, т.пл. 141142,5 С, (+38 (С 1, абс. С Н ОН); лит,: т.пл. 137-139 С,(о )п +36 (С=1, СН СООН),. R Р 0„65 (РгОН-I:Н О

= 80:20).

Найдено, %: N 8 58

С,Н ÄN,О„.

Вычислено, %: N 8,60.

Аналогично осуществляют синтез и выделение предлагаемого соединения при других условиях проведения реакцз п4 е

Результаты исследований по изысканию оптимальных условий получения К1558926

Характеристика субстрата

Применяемый органический

Выход субстрата, СоотношеТемпеПродолжительЭксперимент

Количество реагентов, моль ратура. реако ции, С органического

2-Фе- Тринил-5 этил1,-Фенилаларастворитель ность реако ц, С окса- амин золон растворителя и воды нин

18-20

18-20

18-20

1:4

1:4

1:4

1:5

1 0,036 0,04 0,072

2 0,0025 0,006 0,028

3 0,0055 0,0072 0,011

4 0,018 0,022 0,054

27

20

10

Диоксан

tt и

«и»

Хрома" тографически не однороден

72

1:4

1:3

Хроматографически не однороден

0,016 0,04

0,02

0,014

0,02 0,04

1:4

1:3

1:3

1:1

28

18-20

18-20

18-20

18-20

Ацетон

tt

7 002

8 0,02

9 Ое007

1О О,Ог

Диметилформамид

Составитель В. Волкова

Техред А.Кравчук Корректор C,вверни Редактор Н. Гунько

Тираж 312

Подписное

Заказ 817

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент"„ г.Ужгород, ул. Гагарина,101 гиппурил-L-фенилаланина представлены в таблице.

В результате осуществления предлагаемого способа выход повьппается на

207. (с 52 до 727) и процесс упроцается за счет исключения стадии опыления метилового эфира фенилаланина, исключения стадии отмывки ионов хлора, исключения стадии упаривания и сушки в вакууме, исключается использование ядовитого растворителя — метанола.

Формула изобретения

Способ получения N-гиппурил-L-фе-. нилаланина, исходя из 2-фенил-5-окса- 15 золона в присутствии триэтиламина, органического растворителя, и выделе5 0,036 0,036 0,09 18-20 15

6 0,02 0,04 0,04 70 10 нием продукта с использованием фильтрации, о т л и ч а ю ц и и с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрошения процесса, 2-фенил-5-оксазолон вводят во взаимодействие с L-фенилаланином при молярнсм соотношении L-фенилаланин:2-фенил5-оксазолон:триэтиламин 1:1-1,3-2:

:2-2,5 в водно-диоксановой среде при молярном соотношении 1:4-5 темперао

> У уре 18-20 С в течение 10-15 ч и вы,„:."ение целевого продукта осуществляют путем нейтрализации водного раствора 5 ННС1 до рН 3, экстракции этилацетатом, фильтрования и перекристаллизации из этилацетата.