Способ получения стероидовc:-cu.:'....vj -^ п..rjmtr:;' •'п:.;:кч;г:' ;•.., 5iiua'^,'2':.:,;.;»^=-^...^j

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимое от патента ¹

Заявлено 13.XI I.1960 (№ 688902/23-4) ,л. 12о, 250;, с присоединением заявки ¹ ! Г1риорнтет

Государственный комитет по делам изобретений и отнрьпий СССР

ЧПК С 07с

Опубликовано 16.1.1964. Бюллетень ¹ 3

Дата опубликования описания 27.111.1965

Авторы изобретения Иностранцы Роберто Сиаки (Италия), Бруно Камерино (Италия) и

Жан Робер (Франция) Заявитель

Джон Артур Кемп (Англия) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРОИДОВ

СН3

Подписная группа № 44

Данное изобретение относится к области получения 1-метилстероидов, обладающих свойствами гормона желтого тела.

Известны два способа получения 1-метилстероидов, требующих трансформирования основной молекулы стероида. Так, например, из

Ь 4 6 -3-кетостероидов путем диенонфенольной перегруппировки получают соответствующие 1-метил-19-норстероиды с ароматическим кольцом А, которые после восстановления по

Берчу дают 1-метил-19-норстероиды.

Предложенный способ предусматривает введение метильной группы в положение l, исходя из Л -стероидов общей формулы I, например, из рускогенина, неорускогенина, и др.

Способ заключается в том, что в указанных исходных соединениях гидроксильную группу при С 01 окисляют в кетогруппу, которую подвергают взаимодействию с магнийгалоидметилом, и полученный соответствующий

1-метил-1-оксистероид после дегидратации с последующим гидрированием двойной связи при С <1 1 превращают в требуемый 1-метилстероид.

Ниже описаны различные варианты указанного синтеза в зависимости от применяемого исходного вещества.

Рускогенин или неорускогенин окисляют в положении 1, и полученный таким образом 1кетогенин вводят для взаимодействия с магнийметилгалоидом; причем 3-оксигруппу можно ацилировать до или после окисления. Полученный 1-метил-1,3-диоксигенин в положении 3 ацилируют, затем дегидратнруют в 115 метплен-3-ацилокснгенин, который гидрируют в

1-метил-3-ацилокснгенин. Деградация боковой цепи последнего приводит к 1-метил-Лв 6прегнадиенол-3-он-20. Последний гидрируют и изомеризуют в 1-метилпрогестерон.

Рускогенин илн неорускогенин после исчерпывающего ацилирования и деградации боковой цепи превращают в 1,3-диацетат Л5 6нрегнадненона-20, который после гндрирова25 ння и восстановления 20-кетогруппы дает Л>прегнентриол-1, 3,20. В последнем (после селективного ацнлирования 3- и 20-окснгрупп) окисляют гидрокспл при С<и, и полученный кетон вводят зо взаимодействие с магнпйме30 тилгалоидом. Окисление, дегндратацня н изо160470 мерпзацпя Л в Л< приводит к 1-метил-Ët-дегидроп рогестерону.

Бокову(о цепь 1-метил-1,3-диоксигенина деградируют и получают 1-ацетат 1-метил-Л ! 5,16Ä прегнадиендиол-1,3-она-20> последовательно превращаемый в 1-ацетат 1-метил-16и, 17иэпокси-Л -прегнендиол-1,3-она-20 (окислением перекисью водорода), затем в 1,3-диацетат, превращаемый через бромгидрин после гидрирования в 1,3-диацетат 1-мстил-Л -прегнентриол-1,3, 17и-она-20. После ацилирования и селектиьного омыления он дает 1,17а-диацетат 1-метил-Л -прегнентриол-1, 3, 17а-она-20, переводимый окислением и щелочной обработкой в I-метил-Л>-дегидропрогестерол-17а, или окислением и кислотной обработкой в

1 "n,-ацетат 1-метил-At-дегндропрогестерол-17ц.

Получают так же 1-ацетат 1-метил-Ar-дегидролрогестерола-1, исходя из 1-ацетат 1-метилЛ 6 -прегнадиендиол-1,3-она-20, вышеописанной последовательностью превращений.

П рн»ep 1. Оксо-1-диосгенип (IIa), исходя нз рускогенина. а) Раствор из 40 г рускогенина в 400 с,!(< пиридина вливают в перемешнваемук) сус»ензню комплекса хромовый ангидрид — -пиридин (приготовленную из 40 г хромового ангидрида и 400 сл(:! пирпдина) прн комнатной температуре. После перемешивания в течен,!e

20 «ас смесь вылива(от в 3,2 л воды, Продукт экстрагируют бензолом, экстракты промывают водой, сушат и выпаривают досуха под ва((уумом. 0clаток кр(гсталлизуют пз этплацетата и полу:(а)от 12,75 г оксо-1-диосгенина (I I а ), пл а вя щего с я п р и 220 — 222 С. б) Прнготовляк)т окнсляющий раствор п3

266 г хромового ангидрида, 230 сл(з концентрированной серной кислоты и 400 сл(воды, и доводят водой об(ций объем до 1 .г. 14 с rt> этого окисляющего раствора добавляют к 20 г рускогенина, размен(нваемого в 2,4 л ацетона при — 15 С. Через 90 сек добалляют 20 сл(:!

30rr)()-ного водного раствора бисульфита натрия, затем после 10 ли(я перемешивания раствор !

3 г трехводного ацетата натрия в 30 сл!" воды. Концентрируют под вакуумом до 400 сл.:! и медленно выливают в " .л воды. . Оса.док огфильтров )ва(от, промыва;от водон, сушат и кристаллпзуют из ацетона. Получают 10,16 г (Пб), плавящегося при 218 — 224=С.

Пример 2. Л ц е т и т-3-р у с к о г е и и н я (1IIa), исходя нз ру скогенина (Ea).

Нагревают при 60 С в течение 18 «ас .смесь из 140 г рускогенина, 3,36 л уксусной кислоты и 560 л уксусного ангидрида, затем выпаривают досуха под вакуумом. Кристаллический осадок промывают 1 л эфира, в котором ацетат-3 ру скогенина малорастворим. После фильтрования, промывки эфиром и сушки получают первую фракцию в 49 г с точкой плавления 228 — 231 C.

Остаток, полученный испарением промывного эфира первой промывки, перемешивают с

460 c»t> кипящей окиси изопропила, в течение

1 «ас. Горячую суспензию фильтруют и нера5

55 бО

65 створимую часть промывают 100 сл(з окиси изопропила. После сушки получают вторую фракцию продукта в !7,5 г, плавящуюся при

229 — 231 С. Омыление калийной спиртовой щелочью остатка от испарения окиси изопропила, служившего для очистки этой второй фракции, позволяет извлечь 67 г рускоген:(r!a, плавящегося при 198 — 202=С.

Пример 3. Л ц е т а т-3 н е о р у с к о г еи и н а (111б), и с х о д я и з и е о р у с к о г ен и и а (Iб). Проведя опыт так же, как!r c;Iv(ae рускогенина, пз 140 г неорускогенина получают 57 г ацетата-3 неорускогенина, плавящегося при 240 — 245 С, 11,4 г ацетата-3 неорускогенина (2-я фракция, перекристаллизованная и; азопропанола), плавящегося при

240 †2 С, 75 г неорускогенина (рекуперированного омылением остатка от выпаривания маточных растворов 2-й фракции), плавя щегося при 192 — 200"С.

Пример 4. Лцетат-3 оксо-1-дносген и н а (IVa), и с х» нз (I I a) . Перемешивают в течение ночи смесь из 12,75 г продукта (IIa), 51 сл(! пиридина и 19 сл(> уксусного ангидрида. Затем раствор нагревают в течение

15 ((иь на водяной бане и выл!.вают в 500 сл! подь!. )ся (or< Отф ил ьтровыв(1 (от, !r 1)oërûHa1oò сушат. Получают 14 г про,óêòa (IVa), плавя(цего )! при 192 — !94 =C.

H ример 5. Лцетат 3 оксо-1-диосгеи „: на (й а), исход»:пз (II!a). Обрабаты-!!aþò 34 г ацетата-3 рускогенина (растворенного и 4,59 л ацетона), 20,4 сrt окисл»(оше".о раствора (приготовленного как в случае I,б) при температуре or 13 до 15 С, перемешивая под азотом в течение 4 лсия. Затем добавляют

4,59 л воды ir перемешивают еще 1 «ас прп

0 С, Осадок отфильтровывают, г(ро.,(ываю г

50%-ны)! ацетоном и сушат. Получа(от 32,2 ацетата-3 оксо-1-диосгснина, плавяшегoe» nprr

i 92 — 19-1 "С.

Пример 6. Лцетат-3 оксо-1-Л- (- !д е r и д р о д и о с r е н и н а (1Ъ б), н с х о д я и з (111б). Обрабатьп)а(от 25,. ацетата-3нeopycr;о(енина (растворенного в 3,375 л ацетона) при

15 С, перемешивая под азотом, 15 с !(з окисл»ющего раствора (приготовленного по примеру lб). Через 4 л(ин добавляют 3,375 л воды, перемешивают еще 15 л(ин, отфильтровывают

/ образовавшийся осадок, промывают,)0 л,-ным ацетоно» и сушат.,I!oë r»a!oò 22.3 г ацетата-3 оксо-1-Л -" (- > -де(-пдродиосгенина, плавящегося при 228 — 232" С.

Hpи м ер 7. Метил-1-гидрокси-1-диос ге н и í (Va), исходя из (IIa). Добавляют 16,96 г оксо-1-диосгенина (растворенного в 400 сл! безводного бензола) к эфирному раствору магниййодметила (приготовленного, исходя нз 40 г магния, 130 г йодистого метила в 760 сл(3 безводного эфира) . Выдерживают при 45 — 47% в течение 7 суток, затем медленiio влива(от в !30 (Hbré раствор из 360 a x:горг стого аммония в 1,9 л ледяной воды. Органический слой отделяют и водный слой снова извлекают эфиром. Все органические экстрак160470 ты про. )ывяlот ВОДОЙ, сушат и Быпя})ивя)от досуха. Остаток растворяют в 150 сл- бензола и хроматографиру!от па 400 г флоризила. Метил-1-гидрокси-1-диосгенин элюируют смесью бензол — -эфир (1:!) и получают после упаривания растворителя 13,4 г продукта,(Va), плавящегося при 200 С.

Пример 8. М е т и л-1-г и д р о к с и-1-д посгенпн (3)а), исходя из (Жа). Приготовля!От раствор магниййодметпла из 2,9- .. .!агния, 17 г йодистого метила и 225 c)! безводного эфира, к не;ró медленно прибавляют, поддерживая легкое кипение, раствор из 9,5 г продукта (Ъ a) В 500 сл) тетрагидрофурана, В течение часа. Эфир отгоняют, доба))ляя в это

Время тетрягидрофуран до тех пор, пока Tcмпсратуря не поднимется до 63 С. Затем отI 00K i П})=!,})ЯЦ) ЯИТ Il КИГIЯТЯТ С OriPBT! ii)! ХО;!0дил! !!иком в тече:Ièc 15 чаc. К суспеизии добавля)от 400 c)r BQJEioTО 2 < Hor o p2cTI30))я

aм)

П и имер 9. Метил-1-гидрокси-iЛ !") -д е r и д р о д и о с г е и и и (Ъ б), и с х од я и 3 (1 < б) . ПригoTÎBля)от рястВОр маГHHIIЙодметила пз 3,86 г магния, 24,85 г йодистого метила в 226 см- безводного эфира и к нему медленнодобавляют раствор из 10г яцетата-3 оксо-1-Л Г- > -дегидродиосгенина (IVo) в 350 с.и:-: безводного бензола. Кипятят с обратным холодильником 3 час, перемешивают еще 15 час при комнатной температуре и добавляют

500 с)!" 15%-ного водного раствора хлористого аммония.

После обычной обработки хроматографируют сырой продукт (в бензольном растворе) на

95 г глинозема (активность — 1); после элюирования 380 сл)3 бензола менее богатой ацеГоновой фракции колонку с окисью алюминия элюируют 950 слз этанола. Спиртовой элюат затем упаривают досуха под ьякуумом и остаток перекристаллизовывают из окиси изопропила с 10% метанола. Получают 3,55 г метил1-гидрокси-1-Л Г ) -дегидродиосгенина (Ъ б), плавящегося при 168 — 176 Ñ. Чистый продукт, полученный перекристаллизацией из этилацетата, плавится при 192 †1 С.

Пример 10. М е т и л-1-а ц е т о к с и-1-г и др о к с и-3 fi-о к с о -20-и р е г н а д и е н-5,16 (VI), и сх од я и з (Va). Кипятят с обратным холодильником в течение 2 и час смесь, состоящую из 15 г метил-1-гидрокси-1-диосгенина (Va), 4,5 г хлоргидрата монометиламина, 12 с)? пиридина и 44 слз уксусного ангидрида. Зятем раствор выливают в ледяную воду и после стояния в течение 2 час экстрагируют эфиром.

Экстракт последовательно промывают 10%ной соляной кислотой, водой, 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия, снова водой и испаряют эфир. Получают 18 г густого масла.

Это масло растворяют в 300 сл?)3 уксусной кислоты и при 20 C добавляют при персмешивани. окисляющии ?)2<створ, состзвленпыи из 9 г хромового ангидрид-, 15 сл:: ьоды и 60 сл - уксусной кислоты. Перемешивают В течение

75 л)!)и, добавляют !50 сл:- эта):.0.12 и переме)ни<вают еще 1

Bbr,1HBa!0T В 300 C.)! Bogbr. С1 ciIPHBH)0 экстр 1гиру)от э!риром, экстракт промыгают Во io!I до

1<<

0:Ec. Tð 2.ab!rîñ TIE и концентрируют.: To даст

16,8 2 )!rac.12, которос растворя)от 13 450 cH) третичного б)танола, и перемешиваютраство) при обычнои 1cмперятуре в тече!и!с 16 час с раствором из 27 г поташа в 30 сл воды. Эк)5 страг;)руют эфиром. После уliapllBBHIIsl экстракта !)Олуча!От <).4 г продукта (3 I) в виде ." iЯС,! Я.

П р и м с р 11. Метил-1-Bi liетокс и-1-г Hдp 0 K с и-3 f}-О к с 0-- 0 и 0 с Г н Я, i ! с и- ). 6 ()< I I ), 20 ) cKОдs) )!3 3-2)?с" Ята )га). ."Ягpcl!Зют с оор! THBK<п холодильником в тсifPHiIc 2, ) <, Qc C:i;Pcb i! B 1 0„ -, г BL!PTBTB. 3; )е ) I Bil-гидрокси-}-диосгсншш, 3,43 г хлоргидрата монох:етила) ина. 10,3 сл> безьодного пирн25 дина;: 20,6 с)<3 уксусногo 22!?гидрида (TPu.!c})2T<<ра баии 1 60 С) . "cTBop Вы,<ива)от B 1 л 130;! ы и э к с т }? ) Г и р у )О т э Г?) 11 }) 0 <1. О и Г a i I I i i) C с и и Й сл 0 Й последовательно промыва)от 4",,,-!)ой солянои кислотои, ?)одой, } О)<<)-HbDI Bo,1Hb!

pBcTBop loT B 85 с.)!" уксусной кислоты и добавляют при перемешивании растьор из 3,59 г хро>)ового arrl H,<1p)i!,12 B 72 c.).:- уксуснои кис.lоты. Перемсш)!Вают в течсн)?е 90 )))Гя, затем добаьляют 54 сл метанола. После 15 час стояния при комнатной. Tp!rappBTypp упарива!от

ДОС .ХЗ ПОД 3 МСПЬШЕННЫМ ДЗВЛСНПЕМ

40 (20 лл рт. ст.). Остаток смывают 100сл" этанола с 90 сл иоды. и суспснзшо э страгируют

Окисью H301190*1!Iл2. Экстр гпкт lioc,1päOÂaòpëüно промыва!От водой, 10 „,-ным водным pacrBopoú1 olilfBpUoHaTa калия, cl:Овя Водои. Послс

45 C; ø!fи су;!Ьф2том натpasl iii!apabav)1 Досух;1 и полу )2!От 1).,5 <. Зъrop/)но: О )келтого п})од 1 кта.

Продукт растворяют в 250 сл диоксаиа !i после добавки lo г поташа, раствореш!ого В

24 С )30,bl, HBI pPBBIOT C OL)pBTHbDI хОЛОДИ:Ib50 гп!ком поД азотоAI B течение 2 час. После охлаткдения растворитсль выпаривают под давлен rc); 20 лл рт. ст.; подде!)живая ооъем постоянным добавлением воды, полу )яют масло, КОТОРОЕ ЭКСТРЗГИ )УЮТ 3/1?PO)1. )КСТРЯКТ ПО55 следовательно промыnaloò 4".,,-Ной соляной кис;ioTo)f, ВодОЙ, 10!< 0-ньlм ьодпы:;! BacTI30po:

1 суль?рятом натрия и испарения эфира, маслянистыЙ продукт хромятографир) )от ня сили60 кarc-.1Р. Элюирование колонны смесью беизол — этилацетат (1: 1) дает 1,98 г продукта (VI),который после перекристаллизации смеси бензол — гексан И1aB!iics! при 186 — 187 С.

Пример 12. М е т и л-1-а ц с т о к с н-1-г и д65 р о к с и-3-о к с о-20-и р е r н а д if е н-5.16 (VI), 160470

55 бО

65 исходя из 3-ацетата (V6). Работая, как описано в примсре 11, но исходя из 20 г ацетата-3 метил-1-гидрокси-1-Л-" 7) -дегидродиосгнина, получают 3,97 г продукта (VI), плавящегося при 183 — 185 С.

Il р и м е р 13. М е т и л-1-II ц с т о к с и-1-г и др о к с и-За-о к с о-20-э и о к с и - 16а, 17а-и р е гиен-5 (Vll), и сходя из (3 1). Раствор из

9,4 г сырого продукта (Vl), приготовленного как описано в примере 10, в 150 с,я» метанола охла>кдают до 8"С и добавляют 12 слй соды (4 н.) и 24 слг) 33%-ной перекиси водорода, выдер>кивают при +4 С в течение 4 час, затем добавляют 2 сл» уксусной кислоты и выливают I3 600 сл3 33% íîãî водного раствора хлористого натрия. Экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой и упаривают досуха. Получают 9,5 г продукта (VII) в виде масла.

П р н м е р 14. М е т и л-1-д и а ц е т о к с и-1 31»оксо-20-энокси-16а, 17а-нрегнен-5 (Ч111), и с х о д я н з (И1) . Ацетилируют 9,5 г продукта (Vll), 10 см» уксусного ангидрида и

25 c,II) пиридш)а при комнатной температуре в течение ночи. Затем раствор выливают в ледяную Воду и экстрагируют этилацстатом. После испарения растворителя остаток (9,7 г) извлекают 25 с>и) метанола. Получают 2,75 г сырого продукта (VIII), плавящегося при 155 —175 С. После перекристаллизацин из метанола точка In». 173 — 177"С. После хроматографирования маточных растворов на флоризиле и элюировани» бензолом получают вторую фракцию в 1,5 г, плавящуюся прн 174 — 177 С.

П р име р 15. Метил-1-диоксо-3, 20эпокси-16а, 17а-прегнадиен-1,4 (IX), исходя из (Х III). 1(ипятят с обратным холодильником 1 час раствор, содержащий 0,81г продукта (И11) в 25 сл-" метанола с добагкой

1 г бикарбоната калия, растворенного в 5 сл» воды. Затем нейтрализуют уксусной кислотой, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. После испарения растворителя получают сырое соединение (VII), которое растворяют в

30 сл» ацетона, охлаждают до минус 10 C и при перемешивании обрабатывают 0,8 сл окисляющего раствора, приготовленного, как описано в примере Iб.

Через 15 яин добавляют раствор бисульфпта натрия, затем извлекают смесь хлористым метиленом. После испарения растворителя остаток растворяют в 20 с»о метанола н после добавки 0,8 г поташа, растворенного в 1 с,я» воды, кипятят 5 мин в атмосфере азота. Нейтрализуют уксусной кислотои, концентрируют до малого обьема, разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом, испаряют растворитель и остаток хроматографируют на флоризиле.

Элюируют бензолом, элюат упаривают досуха, остаток кристаллизируют нз смсси ",öfтон — эфир и получают 0,4 г продукта (IX), плавящегося при 208 — 210 С.

Пример 16. Метил-1-ди а цето кс и1,31»- оксо-20 -гидро кси-17а-п р е I. не н- 5 (Х), и с х о д я и з (VI II) . B раствор из 2,5 г ме5 ю

25 зо

40 тил- l -диацетокси-1,3(1-оксо-20-эпокси-16а, 17аг регнена-5 (VIII) в 12 сл3 уксусной кислоты по каплям вводят прн 15" С 4 ся» уксусной кислоты, насыщенной бромистоводородной кислотой (32%). Перемешивают в течение 45 лич при комнатной температуре, затем медленно вливают в 200 с,)г» ледяной воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтрального содержания и сушат под вакуумом при комнатной температуре.

Бромгидрин продукта растворяют в 60 ся) диоксана и гидрируют (при комнатной температуре и атмосферном давлении) в присутствии 0,75 г палладия на угле и 2,5 сл) безводного трнэтиламина. По окончании гидрировани» отфильтровывают катализатор и раствор упаривают досуха. Остаток растворяют в этилацетате, раствор промывают водой до нейтральности и упаривают досуха. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси ацетон — петролейный эфир и получают 2 г продукта (Х), плавящегося при 170 — 174 С.

П ример 17. Метил-1-тр и а цетокси1,38-17а-о к с о-20-и р е г н е н-5 (XI, К" = Ас), исходя из (X). Нагревают при 100 Свтечение одного часа смесь, содержащую 2 г продукта (Х), 6 см3 уксусного ангидрида и 50 яг паратолуолсульфоновой кислоты. После охлаждения смесь выливают в ледяную воду и стероид экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают 10 )/,-ным бикарбонатом натрия, затем водой и упаривают досуха. Остаток растворяют в 50 с»3 бензола и хроматографируют на

50 г порошка флоризил (крупностью 30—

60 мсш). Элюированные бензолом фракции и смесь бензол — эфир (9:1) упаривают и остаfoK кристаллизуют из эфира. Получают 0,9 г продукта (Х1, R" =- Ac), плавящегося прн

183 — 185" С.

1I р имер 18. Метил-1-гидрокси-17адегидро-1,2-про гестерон (XIV), ucxo,i я и з (XI, R"=Àñ). Смесь пз 0,9 г продукта (X1, R" = Ас), растворенного в 25 см» метанола, и 0,9г бикарбоната калия,растворенногов

;) с,н» воды. кипятят в течение 1 час. После охла>кдения и нейтрализации уксусной кислотой концентрируют до 1О сл3, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и упаривают досуха. Остаток (Xll, К" = Ас) растворяют в 30 c)i» ацетона и охла>кдают до — 10 С. Добавляют 0,9 сли» окисляющсго раствора (приготовленпого, как указаш в примере 1б) и в течение 15 лин поддерживают при — 10 Ñ. Избыток хромовой кислоты LIIII>KHIoT раствором бисульфита натрия, все разбавляют водой и продукт экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и уп":ðèI)àioò. Остаток метил-1-диацетокси-1, 17v.диоксо-3,2-ирегнен-5 (XI I, К" = Ас) раствор»ют в 20 с» - метанола, добавляют 0,8 г поташа, растворенного в 1 слг» воды, и кипятят 5 >»ин под атмосферой азота. Раствор нейтрализуют уксусной кислотой, концентрируют под вакуумом, добавляют этилацетат, органический

160470

10 раствор промывают водой и испаряют раствор итель.

Сырой остаток продукта (XIV) хроматографируют (в бензольном растворе) на 12 г флоризила, элюируют бензолом, содержащим от 10 до 25 j<> эфира, и весь элюат упаривают кристаллизацией остатка из смеси ацетон — эфир или ацетон — пстролейный эфир. Получают

450 м,г чистого продукта (Х1Ъ ), плавящегося при 220 — 224 С.

Пример 19. Ь! е т и л- l-а ц е т о к с и-17цдиоксо-Ç, 20-п р егн адиев-1,4 (XV, R" =

= Ас), исходя из (XIII, R"=Ас). К 0,28» метил-l-диацетокси-l, 17а-диоксо-3, 20-прегнена-5 (XIII, К" =- Ас), растворенного в 25 c,è> этанола, добавляют 2,5 слй и. серной кислоты и нагревают в течение 5 лин. Затем добавляют 5 г ацетата калия и концентрируют под вакуумом до 10 ся", добавляют воды и отфильтровывают осадок, который затем промывают водой, сушат и герекристаллизовывают из метанола. Получают 95,иг продукта (ХЪ", R" =

= Ас), плавящегося при 196 — 198"С, максимум поглощения в УФ-обл-сти при 2510A" (в 95, >-пом этаноле г =- 12400)

Пример 20. Т р и r и д р о к с и-113, Зр, 208п р е г и е н-5 (ХИ). I(суспензии из 52,4 г алюмогидрида лития в 1,57 л тетрагидрофурана добавля>от при комнатной темперагуре 65,5 г диацетокси-113.38-оксо-20-прсгнена-5 (XVII), растворенного в 655 с.и тетрагидрофурана. После добавления в течение 70 лаан смесь кипятят в течение 2 час. После обычной обработки сырой продукт кристаллизируют из водного метанола. Получают 37,5 г продукта (XVI), плавящегося при 259 — 261 "С.

П р им е р 21. Гидро к си-1р-ди а цетокси-Зр, 20р-п регнен-5 (XVIII), исходя из (XVI) . К раствору из 68,5 г продукта (XVI) в

822 сл - уксусной кислоты добавляют 274 сл уксусного ангидрида и нагревают при 60 С в течение 3 час, после чего оставляют при комнатной температуре на 8 час. Упаривают под вакуумом, маслянистый остаток растворяют и эфире, промывают 10,, > -ным водным раствором бикарбоната калия и сушат над сульфатом натрия. После испарения растворителя осадок извлекают бензолэтилацетатом, перемешивают в течение 15 час с глиноземом, затем суспензию отфильтровывают. Растворители удаляют под вакуумом и остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 43» продукта (XVI I I), плавящегося при 140—

150 С. После перекристаллизации из смеси гексан — этилацетат получают 26,5 г чистого продукта (XVIII) . плавящегося нри 158—

l 60 С.

Пример 22. Оксо-1-д и а ц е т о к с и-З<1, 2013-п регион-5 (XIX), исходя пз (ХЛ11}.

К 26,5 г продукта XVIII, растворенного в

3,57 л ацетона, добавляют за 10 л ин 17,4 с,и окисляющего раствора, приготовленного согласно примеру lб, перемешивал при + 15 С под атмосферой азота еще в течение 4 мин, затем смесь вливают в 17,9 л воды, перемепинают в течение íî i>i при комнатной температуре, отфильтровывают осадок и промывают водой. Сырой продукт высушивают и кристаллизуют из окиси изопропила, получая

16,8 г чистого продукта (XIX), кипящего при

101 †1 С.

Пример 23. Мстил-1-тригидрокси1, ЗР, 20Р-прегнен-5 (ХХ), исходя нз (XIX). К раствору магниййодметила (приготовленного. исходя из !0,8 г магния,63г йодистого метила и 0,9 г безводного эфира) медленно добавляют, поддерживая кипение, 18,6 г продукта (ХIХ), растворенного в 1,08 л тетрагидрофурана. Добавление длится 1 час. 3атем эфир отгоняют при одновременном добавлении тетрагидрофурана до достижения внутренней температуры 63 С. Кипение поддерживают еще 15 час и разлагают 1,2 л 25%-ного водного раствора хлористого аммония. После экстрагирования, испарения растворителя и кристаллизации сырого продукта пз этилацетата получают 10» продукта (ХХ), плавящегося при 213 †214.

П р им е р 24. Метил-l-дегид рокс и-l, Зр-оксо-20-п р е r цен-5 (XXI), исходя из (ХХ). Раствор из 2,1 г продукта (ХХ) в 283 с.я ацетона об>рабатывают 3,25 с?н> окисляющего раствора, приготовленного, согласно примеру

lб, перемешивая при †; 15"С под атмосферой

3О азота 4 .Нин и выливают в 1,4 л воды. Охлаждают в холодильнике в течение 2 час, осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат.

Получают 0,72» продукта (XXI), плавящегося при 180 †185. Путем концентрации маточ35 ных растворов и экстрагирования эфиром получают вторую фракцию (0,28 г) продукта (XXI), плавящегося при 185 — 188 С.

При мер 25. Л!стил-1-гидрокси-1-диоксо-Ç, 20-прегнен-5 (XXII), исходя n;-

40 (XXI). Растворяют 0,72 г продукта (XXI) в

97 сл:> ацетона и обрабатывают, как описано в примере 24, 0,5 с?н> окисляющего раствора, приготовленного по примеру lб. Получают

0,41 г продукта (XXII), плавящегося при

45 188 †1-"С. Путем перекристаллизации из метанола точка плавления повышается до

202 †2"С.

Пример 26.:

50 1(ппятят в течение 1 час смесь, состоящую из

0,28 г продукта (XXI 1), 12 с.и метанола и с.и" н. сернОЙ кислоты. После Охл<а?Ндения осадок отфильтровыгают и сушат. Получают

0,17 продукта (XXII I), плавящегося при

55 178 — 182 C. После перекрнсталлизации из этилацетата точка плавления повышается до

188=С.

Пример 27. М е т и л- l -а ц с т о к с и-1-г и др о к с и-Зр-о и с о-20-п р е г и е и-5 (XXIV), и с60 ходя из (\ 1). Гидрируют прп комнатной температуре и атмосферном давлении 2,25 г метил-1-ацетокси -1-гидрокси-3-оксо-20-прегпадиена-5,16 (VI), приготовленного согласно примеру 11, в 112 сл<> этилацетата в присутствии

65 2,25 г 3",,,-ного палладиевого катализатора на

160470

12 угле. После присоединения 1 молекулы водорода гидрирование останавливают, катализатор отфильтровывают и раствор упаривают досуха под вакуумом. После кристаллизации остатка из окиси изопропила получают 2,02 г продукта (XXV), плавящегося при 189 — 190 С.

Пример 28. i1л ацетона, 0,63 сл1 окисля>ощего раствора, приготовленного как в примере lб.

Перемсшивание при — 10 С продолжают в течение 15 л1ин, затем добавля<от 2,5 сл<:1 мет»пола и разбавляют 100 слй воды. Г1осле отфильтровывания осадка, промывки водой и сушки получают 0,41 г сырого продукта (XXV), плавящегося при 170 — 174 С.

Пример 29. М е т н л-1-а ц е т о к с и- !пр о гестер он (ХХИ), и сход51 из (ХХ1 ).

Растьор из 0,5 г сырого продукта XXV в 39 сл1:: метанола 2,37 сл1л и. серной кислоты и 7,73 сл1> воды нагревают с обратным холодилы>иком в течение 1 час. Метанол испаряют под вакуумом, полученное масло экстрап<руют этилацет»том, экстракт промыв»10. 10",„-ным годным раствором бикарбоната калиn, затем в .>дой и сушат сульфатом натрия. Растворитель испаряют на водяной бане и оста>ощееся масло хроматографиру>от на силикагеле. Путем элюирования бензолом с 25% этилацетата получают 0,105 г чистого продукта (ХХ",1), плавящегося прп 136 — 138 С.

П ример 30. Метил-!-Дегидро-l, 2и р о г с с т е р о н (XXVI I ), исходя и 3 (ХХ > ). 1(кипящему раствору из 1,5 г продукта (ХХV) в 33 слг> метанола добавляют 1,32 поташа, p»cTHopcHHOÃO в 1,65 с на Воды. I(l!115Iтят с обр»тным холодильником 5 >1ин, охлажД210т ДО кОмнатпой тем псрат> p! I, нейтрализуют 1,44 сл1> уксусной кислоты и добагляют

21 сл1:> воды. Oc»!ZOI< от<рильтровывают, промывают метанолом с 40 -/0 воды и сушат. Получают 0,805 г продукта (XXVII), плавящего(после криста,n IH32!ieTBIIOJ .2 с 20>/o воды) при 147 — 148"С, снова засгывающего и вновь плавящегося при 177 — 178"С.

Пример 3!. Ацетат-3 метил-1-гидрокси-1-ди о с ге ни и à (XXVIII), и сх идя из (> а). Нагревают на водяной бане в течение 1 час раствор из 4,1 г продукты (VB) в 8 сль> пиридина и 4 сл1> уксусного ангидрида. После охлаждения раствор вылиьают в 120 сл1" ледяной воды. После отфи Ii Трования осадка, промывки водой и сушки получают 4,25 г продукта (XXVIII), плавящегося при 185 — 190 С. После перекристаллизации из этанола продукт плавится при 197 — 198 C.

Пример 32. Ацетат-Зметил-1-гидрок с и-1-Л-" 2 > -д е г и д р о д и о с г е н и í à (XXIX ), исходя из (VO). Нагревают на водяной бане в течение 1 час раствор из 4 г продукта (Ъ б) г 36 сл11 пиридина и 24 сл з уксусного анп дрида. После охлаждения раствор выливают в 300 сл1:1 ледяной воды, осадок отфильт1С

C п0

2с

-. о

6<>

65 ровывают, промывают водок и сушат. После перекристаллизацпи из этанола получают

2,85 г продукта (ХХIХ), планn!I>ei ос» при

222 — 226 С.

Пр имер 33. Ацетат-3 метилен-1-дио с г е н и н а (ХХХ), и с х о д я и з (ХХЫ I 1) . В раствор из 10 г продукта ХЯ 1!1 H 170 сл> пиридина приливают по каплям lip!i 0 С 6 сл1> хлористого тпонила. Перемеш><дают 15 лин ири 0" C и затем выливают в 900 сл1 ледяной воды. Отфильтровывают осадок, который после промывки водой, сушки и кристаллизации

li3 3T2Ho;IB, 32тем Н3 изопропан0.12 JIBBT 4,37 г продукта (ХХХ), плавящегося при 156=C.

При мер 31. Лцетат-3 метплеп-1Л- <" -дегидродиосгенина (ХХХI), исходя из (XXIX). В раствор из 11,5 г продукта (ХХIХ) в 195 сл гшриди IB приливают по каплям при 0 С 6,9 сл1" хлористого тионила. Перемешивают еще 15 л1ин прп O=C и затем выливают в 1 л ледяной воды. После отфильтровыван !II, промывки водой, сушки и перекристаллизации из этанола осадок дает

9.,6 г продукта (ХХХI), плавящегося при 1 4 ——

1 !5 С.* Чистый продукт, полученны;".: повторными кристаллизациями из этанола, плавится и ри 185 — 187 С.

П(>п>1ср 35. Ацетат-3 мстил-1-;<иосген и н а (XXXII), исходя i! 3 (ХХХ).

Гидрпруют (при атмосферном давлении и комнатной температуре) 2 г продукта (ХХХ) в 225 сл11 этанола в присутствии 1,5 г 5>/р-ного палладиевого катал i32TopB на угле. После присоединен;1я одной молекулы водорода на молекулу продукта (ХХХ) гпдрирование прекращают, катализатор отфильтроьывают, раствор упаривгпот досуха под ваку> мом. После повторных перекристаллпзаций Остатка из эт2!!U;i» пол1"!2!ÎT 0,4 г прОдукта (XXXII), плавящегося при 146 — 148 -С.

П!> II » е,; 36..".. il åò а т-3 м ет ил си-!ямогенин (ХХХI(1), исходя из (ХХХI).

Гидрирук>т (под атмосферным давлением и при комн<пной температуре} 5,7 г пр<>дмкта (ХХХI) в 635 с.1ll BTBIIo:IB II присутствии 5,7г

5>/<-ного палладиевого катализатора на угле.

После прпсосдинеll! I51 2 молекул водород» гидрпров»иие прекрап1210Т. 1(»течи»àòîð отф><льтровь;в»IOT, растьор у<<аривают досуха под ва куумом, остаток пс»екристаллизов IBBIoT пз изопрои»1>ола и полу-i»!0T 2,81 г продукта (XXXI!1), плавя1цегocsi при 181 — 183 С.

П ример 37, Мстил-1-гидрокси3окс о-20-и р е г и» д и е н-5,! б (XXXIV), и с х о д я из (XXXIII). Нагрева>от с обратным холодильником в течение 2 /,- час смесь из 7,13 г продукта (XXXIII), 2,38 г хлоргидрата метиламина, 7,13 г пирпдина и 14,26 сл1» уксусного ангидрида. Раствор выливают в ледяную воду и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промыв»к>т l!oрмальной соляпOй кислотой, водой и 10,"„- ы;i водным раствором бикарбонаТ2 калиЯ II, II»!<0IIclI, вОДой. После с „ I!IKH H Нспарспиs! эфира, получают 7,3 г коричневого аморфного продукта. Этот сырой продукт (ра160470 ст в о р е и и ы и в 60 c;>1 > у к с у с и О 1i i>»!c,» o T BI ) О б р абатывают при 15 С окисляющ»м раствором (2,56 г хромового ангидрида и 51;! 90 j„ной уксусной кислоты). Перемешивают в течение > 0 >11пн» затем добав 15ttoT 40 c>tt>I MBTBиола, » снова перемешивают в течение одного часа. Быпарива1от досуха под вакуумом, остаток извлекают 100 с;, 1 50",-ного водного эта»î! а» этот раствор экстрагируют окисью изопропила. Экстракт промывают водой, затем

10%-ным водным раствором бикарбо»ата ка лия», наконец, водой. После сушки, испарения растворителя получают 7,5 г аморфного продукта.

Зтот сырой продукт растворяют в 182 с.и:1 диоксапа, QOOHB iHIOT pacTBop IIB 5,1 г I1OTQL 1 в 102 си: воды, нагревают в течение 2 час при слабой дефлегмации. После охлажден»я отгоняют под вакуумом диоксан, постепенно замещая его равным объемом воды. Отделяют осадок, промывают его водой, сушат и получают

4>3 г коричневого продукта (XXXIV), который после очистки реактивом Кирара» последующей кристаллизации пз этанола дает ч»стый продукт (ХХХ1Ч), плавящийся прп 190—

193 С.

Пример 38 г>1 е т п,i-1-Г и д р о к с и-3!)-0 ес о-20-п р е г и е и-5 (XXXV) и с х о д я и з (XXXI, ) . .Гидрпруют (под атмосферным давлением и комнатной темпера гуре) 0,35 г продукта (ХХХ1Ъ в 30 сл" этилацетата в при сутствии 5>!р-ного»аллад»еього катализатора на угле; теоретическое количество водорода присоединяется за 35 лп и. Катализатор отфильтровывают, раствор упаривают досуха и остаток перекристалл. зоиыва от»з этилацетата. Получают О,!8 г продукта (XXXV), плавящегося при 189 — 190"С.

Прим >р 39 Чети:;-1-диоксо-3, 20п реги ен-5 (XXXVI) >» сходя из (XXXV).

Обрабатывают при 45 C в атмосфере азота пр» перемеш»вани» 80 иг продукта ХХХХХ>, раствоpc»voi о в 10,8 сч1 ацетона, 0,06 с.я1

Окисля10ще! О раствора (ппиготовленного, как оп»соко в пр»мере б). Перемешивают в течение 3 л;ин» разбавля.от 54 с;, 1 воды. После отфпльтрования, промывки водо»» сушки осадка получают 60 лг продукта (XXXVI), плавящегося при 175 — 177 С.

I I р» м е р 40.,М е т и . i-1-» р о г с с т е р о и (XXXVI I), и с х о д я и з (XXXVI) . Растворяют

65 мг сырого продукта (XXXVI) в 1>4 слг1 метанола с добавкой одной капли 10%-ного водного раствора поташа, нагревают с ооратным холодильником 5 лин, нейтрализуют*одной каплей уксусной кислоты и добавляют

1,4 сл1з воды. После отфильтрованил кристаллического осадка, промывки водой, сушки и перекристаллнзаци» из 20>/о-ного метанола получают 31 лг продукта (XXXVII), плавящегося при 154 — 156"С.

Полученные соединения характеризуются активностью и могут применяться для лечения перви шой аменорреи, функциональной дисмепорреи, гипо- и ол»гоменорре», бесплодия, ме»орраг»», преждевреме»»ых родов» болезни яичп»ков.

Предмет изобретения

Способ получения стеро»дов общих формул:

Ст

У

45 в которых Х вЂ” О плп (H t ОН, »лп (Н) — 0R ;

Y= — Н илп — ОН плп Л1;

Х=(эпокси — 1ба, 17п) плп (Н 16, ОН 17а) > (Вг 16р, — ОН 17а), 50 (— Н 16, — О>гг " !7а) (— Н 16, — Н 17u);

»,711 ДВ О! I v;!B cB)731> 1»i

R = О, или (— Н) — ОН. ил» (— Н) — OR ;

55 R — радикал ац»кл»ческий ог пропзвод»ого п»>з::пей жирной и»слоты;

R" — ац»клическ»й рад»ка.1. содержащий до 9 аТО»ОВ углерода, от про»зводного али60 фатичсс ой, ациклпческой Itëtt ароматической кислоты, отличающ шся тем, что 1,3-дпоксогенин (такой, как рускогегпш ил» неорускогенин) окпсляют в положении 1; полученную таким образом 1-оксогруппу вводят во взаи65 модействие с металлическим производным ме160470

Составитель Н. Пивницкая

Редактор Л. Г. Герасимова Техред Л. K. Ткаченко Корректор Л. М. Комарова

Заказ 512/!5 Тира>к 625 Формат бум. 60>(90 /8 Объем 0,94 изд. л. Цена 5 кои.

ЦИИИПИ Государственного комитета по делам изобретений и открытий СССР

Москва, Центр, пр. Серова, д. 4

Типография, пр. Сапунова, 2 тана, причем 3-оксигруппа может быть в случае надобности ацилирована до или после окисления; полученный 1-метил-1,3-дигидрооксигенин в положении 3 ацилируют, затем дегидратируют в 1-метилен-Ç-ацилоксигепин, после чего восстанавливают его в 1-метил-3ацплоксипроизводное, которое путем деградации приводят к 1-метил-З-окси-20-5,16-прегнадиену, восстанагливаемому B соответствующий 5-прегнеп путем каталитической п»доогенизации с последующей трансформацией в

1-метилпрогестерон путем окислительно-транзициопного процесса.

2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что

1,3-диоксигенин (такой, как рускогенин или !

»еорускоген!»!») после ацилирования гидроксильных групп деградируют; полученный 1,3диацилокси-20-оксо-5,16-прегнадиен восстанавливают каталитически для последующего и ревр а щения в 1,3-дна цилокси-20-оксо-5-п регпен, восстанавливаемый в свою очередь в 1,320-трпокси-5-прегнен, в котором подвергают последовательно селективному ацилировани!о

3-оксигруппу и 20-оксигруппу, затем окислению 1-оксигруппу для превращения этого соединения в 1-окси-3, 20-диацилокси-5-прегнен, после чего его конденсируют с металлическим производным метана, чтобы получить 1-метил1, 3, 20-тригидрокси-5-прегнен, в который его превра!цают окислением, дегидратацией, и изомеризацией переводят в 1-метил-Л!-дегндропрогсстерон.

3. Способ по п. 1, отли !ающайся тем, что lметил-1, 3-д!:оксигенин деградируют I: 1-метил1-ацилокси-З-окси-20-оксо-5,16-прегнадиеп, последовательно превращаемый в 1-метил-1ацилокси-Ç-окси-20-оксо-16и, 17и-эпокси-5-преГнеи Окисле!!ием, напр!!мер, перекисыО водОрОда, затем в 1-метил-1, 3-диацилокси-20-оксо10 16и, 170-эпокси-5-прогнеп, перевод!!мый, в свою очередь, путем обработки GpoI;IIcтоводородной кислотой в бромгидрин, при каталитической гидрогенизации да!ощий 1-метил-1, 3диацилокси-20-оксо-17а-окси-5-прегнен, кото15 рьш после ацилирования, селективного омылепия дает 1-метил-Ç-окси-1,17а-диацилокси20-оксо-5-нрегнен; затем его превращают путем окисления и щелочной обработки в 1-метил-17а-гидрокси-Л -дегидропрогестерон или

20 окисляют и кислотно обрабатывают в 1-метил17а-ацплокси-Л -дегидропрогестерон.

4. Способ по и l, отличающийся тем, что 1метил -1-ацилокси-Ç-окси-20-оксо-5, 16-прегнадиен, полученный по и. 3 путем каталитиче25 ской гидрогенизации, переводят в 1-метил-1ацилокси-З-окси-20, оксо-5-прегнен, который окислением и щелочной обработкой превращают в 1-метил-Л -дегидропрогестерон или окислением и кислотной обработкой в 1-ацилЗ0 окси-1-метилпрогестерон.