Способ получения таблеток

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения таблеток теофиллина Цель изобретения - увеличение пролонгирующего действия лекарственного средства Теофиллин смешивают с минеральным маслом в определенном количестве, прибавляют агар, воду, полученную смесь формуют , затем охлаждают и высушивают Лекарственное средство высвобождается из таблеток, полученных предложенным способом, в течение более длительного времени , что позволяет снизить число дозировок , требуемых для терапевтического лечения. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (si)s А 61 К 9/20

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

СПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTV (21) 4027295/14 (22) 11.04.86 (31) 722832 (32) 12.04.85 (33) US (46) 23.09,91. Бюл. t+ 35 (71) Форест Лабораториз Инк. (US) (72) Санфорф Болтон (US) и Субхаш Дисай (TZ) (53) 615.45(088.8) (56) Acta Pharm, Югославия, 34, 247(1989). (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТОК (57) Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения таблеток лекарственного средства.

Цель изобретения — увеличение пролонгирующего действия средства.

Пример 1, 9 r теофиллина смешивают с 2 г легкого минерального масла в химическом стакане и перемешивают. В отдельном химическом стакане 10 мл воды прибавляют. к 0,2 r агара, перемешивают магнитной мешалкой и нагревают до кипения. Смесь охлаждают до 70 С и постепенно прибавляют к смеси теофиллина при энергичном перемешивании до образования эмульсии типа

"масло в воде". Теплую эмульсию вливают в формовочную плиту со множеством полых цилиндрических форм, каждая высотой

0,46 см и диаметром 1,10 см. Составам дают охладиться и загустеть (около 5 мин). Таблетки вынимают из формы и высушивают.

Плотность таблеток колеблется незначительно, однако средняя составляет 0,70.

„„Я3 „„1679965 АЗ способа получения таблеток теофиллина.

Цель изобретения — увеличение пролонгирующего действия лекарственного средства. Теофиллин смешивают с минеральным маслом в определенном количестве, прибавляют агар, воду, полученную смесь формуют, затем охлаждают и высушивают.

Лекарственное средство высвобождается из таблеток, полученных предложенным способом, в течение более длительного времени, что позволяет снизить число дозировок. требуемых для терапевтического лечения. 1 табл.

Этот продукт, состав 1, имеет следующую исходную композицию:

Теофиллин 9г

Легкое минеральное масло 2г

Вода 10 мл

Агар 0,2 r

Пример 2. Повторяют пример 1 с получением следующего состава 2;

Теофиллин 9r

Легкое минеральное масло Зг

Вода 10 мл

Агар 0,2 r

Пример 3. Тщательно измеряют плотность десяти таблеток, полученных из состава 2, Она варьируется в пределах от 0,6943 до 0,7483, Средняя плотность составляет

0,7178. Средний вес высушенных таблеток составляет 317 мг, и каждая таблетка содержит:

Теофиллин 237 мг

Легкое минеральное

1679965 масло 60 мг

Агар„ 5,3 мг

Воду 14,7 мг

Пример 4. Растворение теофиллина иэ таблеток, образованных из составов 1 и 5

2, определяют стандартным корзиночным методом Фармакопеи США при 50 об/мин.

Результаты приведены в таблице, причем данные значения представляют собой процент высвобождения теофиллина. 10

Из этих значений явствует, что таблетки высвобождают содержащийся в них теофиллин в течение продолжительного периода времени.

Пример 5. Концентрацию теофиллина 15 в плазме крови взрослых людей мужского пола из числа добровольцев определяют после проглатывания ими одной 237 мгтаблетки состава 2. Значения следующие:

Время, ч Концентрация, мкг/мл 20

1 0

3 1,7

6 1,95

12 2,7

18 3,75 25

24 3,2

Пролонгированное действие очевидно из указанных цифр.

Пример 6.

Вес г % 30

Теофиллин 8 39,8

Легкое минеральное масло 2 10,0

Вода 10 497

Агар 01 05 35

Сухая таблетка имеет плотность 0,7 и следующий характер высвобождения, определенный стандартным методом корзиночным при 50 об/мин в растворенной среде (рН 1,2): 40

Времял % высвобождения теофиллина

1 19.1

3 21,1

5 41,6

8 50,9 45

12 62,0

Пример 7. Следующую композицию перерабатывают, как описано в примере 1:

Bec,г %

Теофиллин 3,8 25,0 50

Легкое минеральное масло 1,2 8,0

Вода 10 66,5

Агар 0,07 0,5

Таблетки имеют плотность 0,6 и высво- 55 бождение 80% лекарства через 5 ч в среде с рН 1,2.

Пример 8. Таблетки получают из следующей композиции, используя метод, описанный B примере 1;

Вес, г

Теофиллин 6 33,0

Легкое минеральное масло 2 1 1,0

Агар 02 1,1

Вода 10 549

Таблетки имеют высоту 3,17 мм и диаметр 11,11 мм.

Средний вес одной таблетки составляет

231 мг и плотность 0,56.

Скорость высвобождения определяют в среде с рН 1,2.

Время, ч % высвобождения теофиллина

1 24

2 35

3 42

4 47

5 51

6 56

8 63

Пример 9. Следующую композицию перерабатывают в таблетки методом примера 1:

Вес, г

Теофиллин 28 50,0

Легкое минеральное масло 17 30,3

Вода 10 17,9

Агар 1 1 8

Таблетки имеют плотность менее 1 и флотируют на поверхности имитированного желудочного сока.

Таблетка отличается сетью многочисленных воздушных отдушин и каналов. Благодаря такой уникальной структуре таблетка имеет плотность менее 1 и плавает на поверхности желудочной жидкости.

Пример 10. Таблетки теофиллина были приготовлены из следующей компози-. ции с использованием карагенана в качестве гель-образующего агента, Вес. r

Теофиллин 6,0 32.8

Карагенан 0,3 1,6

Легкое минеральное масло 2,0 10,9

Вода 10,0 54,6

Теофиллин и минеральное масло загружают в химический стакан и перемешивают.

Воду и карагенан перемешивают и нагрева-. ют до кипения с получением раствора. Раствор карагенана охлаждают до 70 С и постепенно добавляют к смеси теофиллинмасло при энергичном перемешивании с образованием эмульсии масла в воде. Теплую эмульсию вливают при 50-55 С в форму для таблеток, в которой цилиндрические полости имеют высоту 0,48 и диаметер 1,11 см.

Композиции в таблеточных формах охлаж1679965 р

Минеральное масло 2,0 10,9

Вода 10,0 54,6

Через 24 ч сушки на воздухе таблетка размером 1,11х0,48 см весит 237 мг, имеет твердость 5,2 кг и плотность 0,580, Тест на растворение был проведен в 0,1 нормальной соляной кислоте (рН 1,3) при скорости оборотов 50 об/мин и 37 С. Плавающие таблетки имеют следующую характеристику выделения: .

Время, ч 7 выделения Общее выделение,$

1 40 40

2 30 70

3 18 88

4 5 93

5 3 96

Пример 12. Теофиллиновые таблетки готовят по методике примера 1 с использованием карагенана и смолы бобовой цикады (locust bean qum) a качестве гель-образующего агента в следующем составе:

Вес, г ф, 6,0 33,0

0,1 0,5

Теофиллин

Карагенан

Смола бобово1. цикады

Минеральное масло

0,5

0,1

11,0 дают до гелеобразного состояния в течение

5 мин. Таблетки удаляют иэ изложницы и сушат на воздухе в течение 24 ч. Таблетки весят 234,мг„имеют твердость 6,2 кг и среднюю плотность (для 10 таблеток) 0,576.

Состав высушенных таблеток определяют по экстракции и анализу, который привел к следующим результатам;

Вес, г 7(, Теофиллин 173,2 74,0

Легкое минеральное масло 40,5 17,3

Карагенан 9,1 3,9

Вода 11,0 4.7

Плавающие таблетки имели следующую картину выделения:

Время, ч 7, выделения Общее выделение, 1 25 . 25

2 21 46

3 16 62

4 10 72

6 19 91

Пример 11. Теофиллиновые таблетки готовят по методике примера 1 с использованием карагенана в качестве гель-образующего агента следующего состава .

Вес, г ф, Теофиллин 6,0 32,8

Ка агенан 0,3 1,6

Вода 10,0 54,9

После 24 ч сушки на воэдухетаблетка размером 1,1.1х0,48 см весит 224 мг, имеет твердость 5,7 кг и плотность 0,562, 5 Тест на растворение осуществляют в 0,1 нормальной соляной кислоте (рН 1,3) при

50 об/мин и 37 С. Плавающие таблетки имеют следующую-картину выделения:

Время, ч выделения Общее вы10 деление, 1 27 27

2 21 48

3 17 65

4 15 80

15 5 7 87

6 7 94

Пример 13. Теофиллиновые таблетки готовят по методике примера 1 с использованием смеси карагенана и смолы бобовой

20 цикады в качестве гель-образующего агента следующего состава:

Вес, мг

32,8

1,1

0,1

Теофиллин

Альгиновая кислота

Смолы бобовой цикады

Минеральное масло

Вода

32,8

1,1

0,1 0 5

2,0 1 0,9

10,0 54,6

Теофиллин 6,0

Карагенан 0.2

Смола бобовой цикады 0,5

Минерал.ьное масло 2,0 10,9

Вода 1,0 546

30 После 24 ч сушки на воздухе таблетка размером 1,11х0,48 см весила 221 мг, имела твердость 7,9 кг и плотность 0,546.

Тест на растворение проводят в 0,1 нормальной соляной кислоте (рН 1,3) при

35 50 об/мин и 37 С. Плавающие таблетки проявляют следующие характерйстики выделения;

Время, ч выделения Общее выделение,,ь

40 1 . 20 20

2 11 31

3 8 39

4 6 45

5 6 51

45 6 6 57

8 5 63

10 10 73

12 6 79

Пример 14. Таблетки с теофиллином

50 готовят по методике примера 1 с использованием альгиновой кислоты и смолы бобовой цикады в качестве гель-образующего агента следующего состава:

Вес, г

55 6,0

0,2

1679965

После 24 ч сушки на воздухе таблетка размером 1,11х0,48 см весила 226 мг, имела твердость 7,4 кг и плотность 0,554.

Тест на растворение проводят в 0,1 нормальной соляной кислоте (рН 1,3) при

50 o6/мин и 37ОC.

Плавающие таблетки имеют следующие характеристики выделения:

Время, ч выделения Общее выделение, 1 20,2 20,2

2 7,7 27,9

3 6,8 34,7

4 4,4 39,1

5 4,7 43,8

6 4,1 47.9

8 6,2 54,1

10 5,5 59,6

12 5,0 64,6

Пример 15. Ампициллиновые плавающие таблетки готовят с использованием агара в качестве гель-образующего агента согласно следующего состава, Вес,г ф, Ампициллин безводный 90,0 32,5

Легкое минеральное масло 16,0 5,8

Агар 3,2 1,15

Цитрат натрия 8,0 2,9

Вода 160,0 57,7

К ампициллину, предварительно загруженному в химический стакан емкостью

500 мл, добавляют минеральное масло и тщательно перемешивают с помощью стеклянной палочки. В отдельном химическом стакане нагревают воду до 90 С и в ней при перемешивании растворяют цитрат натрия.

К водному раствору добавляют агар и перемешивают при нагревании до тех flop, пока агар не растворится. Смесь ампициллинмасло, которая была в виде порошка, добавляют порциями к раствору агэра при 70 С и перемешивают электрической мешалкой до получения однородной кремообраэной суспензии. Суспензию вливают в таблеточную изложницу при 48-50 С. Суспензия превращается в гель после охлаждения в течение

10 мин. Избыток геля соскабливают с верхней части изложницы, таблетки вынимают из изложницы и сушат на воздухе при комнатной температуре в течение 24 ч.

Средний вес таблеток размером

1,11х0,635 см составляет 423 мг с плотностью 0,69, Твердость составляет 11,7 кг и хрупкость 0,9 . Тест на растворение проводят в воде при 100 об/мин и 37 С, Плавающие таблетки имеют следующие характеристики выделения:

Время, ч ф, выделения Общее выделение, ф, 17,8

27,7

34,7 t 17,8

2 9,9

5 3 7,0

4 5,8 40,5

5 4,4 44,9

6 4,7 49,6

10 7 31 52,7

8 2,6 55,3

10 5,1 60,4

12 3,2 63,6

14 5,5 69,1

15 16 3,4 72,5

18 4,6 7Т,1

Пример 16, С использованием агара в качестве гель-образующего агента готовят ампициллиновые плавающие таблетки сле20 дующего состава:

Вес, г

Вес, г .

7,0 35,7

Каптоприл

Легкое минеральное

50 масло 1,0 51

Агар 0,3 1,5

Лактоэа 1,0 51

Глюконат кальция 0,3 1,5

Вода 10,0 51,0

55 Смесь каптоприл-масло добавляют к водному раствору, содержащему агар, лактозу и глюконат кальция при 70ОС и после тщательного смешения вливают в изложницу для таблеток при 50 С. Сформованные гель-образные таблетки сушат на воздухе в

Ампициллин безводный 60 32,1

Легкое минеральное

25 масло 2,0 10,7

Агар 0,2 1,1

Цитрат натрия 0,5 2,7

Вода 10,0 53.5

Таблетки готовят по методике примера

30 6. Тест на растворение для высушенных на воздухе таблеток. проводят в воде при

50 об/мин и 37 С. Плавающие таблетки имеют следующие характеристики выделения:

Время, ч выделения Общее выделение, 2 16,9 16,9

4 10,8 27,7

6 10,0 36,7

8 6,6 43,3

40 10 4,9 48,2

-12 60 542

Пример 17. Таблетки с каптоприлом получены по методике примера 6 с использованием агара в качестве гель-обраэующе45 ro агента в соответствии со следующим составом;

1679965

10 течение 36 ч. Размер высушенной таблетки составляет 0,95х0.32 см и средний вес таблетки 134 мг, Твердость составляет 9,9 кг и средняя плотность таблетки 0,817. Тест на хрупкость показал менее 0,84%.

Тест на растворение проводят в соответствии с фармацевтическим тестом США, использующим центрифугу, при скорости

50 об/мин при 37 С с использованием для растворения среды, содержащей 0,1 нор- "0 мальной соляной кислоты и 0,001% этилен-. диаминтетрауксусной кислоты. Плавающие таблетки показывают следующие характеристики выделения:

Время, ч % выделения Общее выделение, %

1 63,7 63,7

2 24,2 87,9

3 7,2 95,1

4 4,6 99,7

Пример 18, Таблетки с каптоприлом с получены по способу примера 6 с использованием агара в качестве гель-образующего агента в соответствии со следующим составом;

Легкое минеральное ма.сл о 2,0 10,4

Агар 03 1,5

Вода 10,0 51,8

Сформованные таблетки сушат на воздухе в течение 24 ч. Размер высушенных таблеток составляет 0,95х0,32 см и средний вес 125 мг, Твердость таблетки 6,2 кг и плотность таблетки в среднем 0,69, Пример 19. Таблетки с теофиллином получены с использованием а ара в качестве гель-образующего агента в соответствии со следующим составом, Вес, г

9,0 42,4

Теофиллин

Легкое минеральное масло 2,0 9,4

Агар 0,2 0,9

Вода 10,0 47,2

Таблетки получены по способу примера

1. После сушки в течение 24 ч на воздухе средняя плотность таблеток размером

1,10х0,46 см составляет 0,70, Плавающие таблетки имеют следующие характеристики выделения:

Вес,г %

7,0 36,3

Каптоприл рН 1,"

Время, ч выделе- Общее выния деление,%

23,8 23,8

7,6 31,4

12,0 43,4

21,7 65,1

9,4 74,5 рН 7,4

% выделе26,1

10,6

13,6

15,6

Общее выделение, t, 26 f

36,7

50.3

65,9

2

12

14,1

80,0

Пример 20. Таблетки с теофиллином получены по способу примера 1 с использованием агара в качестве гель-образующего агента в соответствии со следующим составом:

Вес, г

Теофиллин 9,0 40,5

Вес, r

T еофилл и н 237,0 74.8

Легкое минеральное масло 60,0 18,9

Агар 53 1,7

Вода 14,7 4,6

Плавающие таблетки имеют следующие характеристики выделения при 50 об/мин и

50 37 С в растворяющих средах при рН 1,2 и рН 7,4: рН 1,2

Время, ч % выделе- Общее выния деление,%

1 21,0 21,0

3 17,5 38,5

6 16,3 54,8

12 21,1 75 9

16 15,4 91,3 рН 7,4

;/ выделения

20,4

17,3

15,7

21,5

16,3

Общее выделение, 20,4

37,7

53,4

74,9

91,2

Легкое минеральное масло 3,0 13,5

Агар 0.2 0,9

Вода 0,0 45,0

Сформованные таблетки сушат на воздухе в течение 24 ч. Средний размер таблетки составил 1,11х0,45 см, средний вес таблетки составил 317 мг и средняя плотность таблетки составила 0,718.

Состав высушенных таблеток был следующим;

1679965

Вес, r

6,0 33,0

Составитель А. Модль

Техред M,Ìîðãåíòàë Корректор О. Ципле

Редактор В. Данко

Заказ 3224 Тираж 469 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-З5, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Концентрацию теофилли на в крови взрослого мужчины-добровольца ойределяли после проглатывания одной таблетки, содержащей теофиллин в количестве 237 мг:

Время, ч Концентрация,микрограмм/мл

1 0

3 1,7

6 1,95

12 27 . 10

18 3,75

24 3,2

Данные по концентрации в плазме доказывают пролонгированное выделение терапевтического средства. 15

Пример 21. Таблетки с теофиллином готовят по способу примера 1 с использованием агара в качестве гель-образующего агента в соответствии со следующим составом:

Теофиллин

Минеральное масло 2,0 11,0

Агар 02 1,1

Вода . 10 0 54 9

Сформованные гелевые таблетки сушат на воздухе в течение 24 ч. Размер высушенных таблеток 1,11х0,48 см и средний вес таблетки 231 мг. Твердость таблетки 6,1 кг и 30 средняя плотность таблетки 0,56.

Тест на растворение проводят по методу центрифуги со скоростью 50 об/мин при

37 С в 0,1 нормальной соляной кислоте при рН 1,3 среды растворения. Плавающие таблетки имеют следующие характеристики выделения:

Время, ч 7 выделения Общее выделение, 1 24 24

2 11 35

3 7 42

4 5 47

5 4 51

6 5 56

8 7 63

Плавающие таблетки приводят к повышенному времени удерживания таблетки в желудке, сопровождаемому пролонгированным действием лекарственного препарата для терапевтического действия в желудке и в кишечнике. Это также позволяет снизить число дозировок, требуемых для эффективного терапевтического лечения.

Формула изобретения

Способ получения таблеток путем смешения активного вещества с гелеобразователем, водой, формования полученной смеси, охлаждения и высушивания, о т л ич а ю шийся тем, что, с целью увеличения пролонгирующего действия средства, в качестве активного вещества берут теофиллин, или ампициллин, или каптокрил, смешивают с минеральным маслом в количестве 12-207, в качестве гелеобразователя берут карагенан или агар в количестве

0,5 — 4, а активного вещества — в количестве 50-75 от массы таблетки.