Способ получения производных бензола

 

Изобретение относится к кислородсодержащим соединениям, в частности к получению производных бензола ф-лы но RI CH3C- Q}-CPZ- )-C|0)-A-R2 где RI - этил или пропил; R2 - СООН или 5-тетразолил; А - Ci-Ce-алкилиден с прямой или разветвленной цепью, которые являются антагонистами лейкотриенов. Цель изобретения - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут из соответствующего производного бензола и соответствующего фенола с последующим, при необходимости, гидролизом или взаимодействием с производным азида. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (56) Патент США № 4661505, кл. 514-381, 1987. оон к, 11 -С сн,с-©>- сн,х, (21) 4355477/04 (22) 08,04,88 (31) 037284 (32) 10.04.87 (33) US (46) 30.04.92, Бюл. ¹ 16 (71) Эли Лилли Энд Компани (US) (72) Роберт Дилейн Диллард, Дорис Элфрид

МкКалла и Фрэнсис Патрик Карр (US) (53) 547,572.07(088.8) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОЛА (57) Изобретение относится к кислородсоИзобретение относится к биологически активным веществам, в частности к способу получения производных бенэола общей формулы

Оно Ra p ) г- II .

СН>-С ÑÍ -О-()-С-А-Rz (- ) где R< — атил или пропил;

R2 — группа -СООН или 5-тетразолил;

А — С1-Св-алкилиден с прямой или разветвленной цепью, которые являются антагонистами лейкотриенов.

Известны производные бензола (А) общей формулы

0 HO Rq

>-

CHs-Ñ -(0)-0- Сн; Сн,, » Ы„, 1731042 АЗ (si)s С 07 С 49/00; 257/04, 53/132 держащим соединениям, в частности к получению производных бензола ф-лы но к, СН1 С-Щ- C5 >- 0 Q С (0 j -А- R где R< —; Rz — СООН или

5-тетразолил; А — С)-Са-алкилиден с прямой или разветвленной цепью, которые являются антагонистами лейкотриенов. Цель изобретения — разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут из соответствующего производного бензола и соответствующего фенола с последующим, при необходимости, гидролизом или взаимодействием с производным азида. 1 табл. где R> — водород: C> — Св-алкил, фенил, я вля ющиеся антагонистами лейкотриенов.

Однако их активность недостаточно высока (см. таблицу), Цель изобретения — разработка способа получения новых производных бензола, являющихся более активными антагонистами лейкотриенов, Поставленная цельдостигается тем, что согласно способу получения производных бензола общей формулы 1 бензольное производное общей формулы где Х вЂ” является подходящей удаляемой группой, такой как галоген;

R> имеет указанные значения, 1731042 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы но-©-с-А-Вг (3) где R2 — группа — СОО (C1 — С4-алкил), CN или

5-тетразолил, и если R2 является — COO (С1 — С4-алкилом), 1 то подвергают гидролизу с получением соединений формулы I, где R2 — СООН, или, если

R21 — CN, то подвергают взаимодействию с производным азида с получением соединения формулы I, где R2 — 5-тетразолил.

Пример I, 4-((4-Ацетил-3-гидрокси-2пропенилфенил)метокси)- у /оксобензолбутановая кислота.

А, Приготовление 4-(4-метоксифенил)4оксобутановой кислоты.

К раствору 200 г анизола в 2 л хлористого метилена добавляют 278 г ангидрида янтарной кислоты. Смесь охлаждают с помощью внешней бани со льдом и добавляют при перемешивании порциями 492,2 г хлористого алюминия. Реакционную смесь выдерживают на холоду в течение нескольких часов, а затем дают ей нагреться до комнатной температуры в течение ночи, Реакционную смесь выливают в смесь льда и соляной кислоты. Образовавшийся белый осадок выделяют посредством вакуумной фильтрации. Твердое вещество сушат, а затем растворяют в 5 н. растворе гидроксида натрия. Раствор отфильтровывают и подкисляют соляной кислотой, Образовавшийся осадок экстрагируют этилацетатом. Слои разделяют, причем органический слой сушат над сульфатом натрия/сульфатом магния, фильтруют и выпаривают в вакууме, Остаток кристаллизуется из этанола, давая 240,1 г целевого промежуточного соединения, указанного в подзаголовке, Т. пл, 142-144 С.

Вычислено, %: С 63,455; Н 5,81, С11Н1204

Найдено, : С 63,57; Н 5,69.

В. Приготовление этилового эфира 4-(4гидроксифенил)-4-оксобутановой кислоты.

Смесь 100 г 4-(4-метоксифенил)4-оксобутановой кислоты, 500 мл 48 -ной бромистоводородной кислоты и 100 мл уксусной кислоты кипятят с обратным холодил ьником в течение 36 ч, Реакционную смесь концентрируют в вакууме и добавляют этанол, При кристаллизации из смеси толуола и этилацетата 9. 1 получают 69,1 г целевого промежуточного соединения, указанного в подзаголовке, Масс-спектрометрия, ПМР, С. Приготовление этилового эфира 4((4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенил)метокси)- у-оксобензолбутановой кислоты.

К 200 мл абсолютного этанола добав5 ляют 1,38 г металлического натрия. По завершении растворения добавляют 16,6 г промежуточного соединения из указанного примера IB, после чего добавляют 11,4 г

4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилбензилхлори10 да и 7,5 г йодида натрия. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота приблизительно в течение 72 ч. Этот раствор выливают в воду и фильтруют. Твердые вещества сушат и получают 19,7 г целевого

15 сложного эфира, указанного в подзаголовке, Т.пл. 125 — 127 С, Масс-спектрометрия, ПМР.

D, Получение 4-((4-ацетил-3-гидрокси-2пропилфенил)метокси)- у-оксвбензолбута20 новой кислоты.

К смеси из 19,7 г сложного эфира из указанного примера 1С и 250 мл этанола добавляют 30 мл 5 н, раствора гидроксида натрия, Смесь кипятят с обратным холо25 дильником в течение 2 ч, выливают ее в воду и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Образовавшийся осадок выделяют путем вакуумной фильтрации. При кристаллизации из этанола получают 12,4 г

30 целевого продукта, указанного в заголовке.

Т,пл. 175 — 176"С.

Вычислено, %: С 68,74; Н 6,29.

С22Н2406

Найдено, : С 68.96; Н 6,07, 35 Следующие вещества приготовлены из соответствующих фенолов, следуя методике примера 1С (примеры 2 — 4).

Пример 2. 4-((4-Ацетил-3-гидрокси-2пропилфенил)метокси)- 6-оксобензолгекса- .

40 новая кислота, этиловый эфир. Выход 82%.

Т,пл, 97-98 С.

Вычислено, : С 71,21; Н 6,90.

С26Н 3006

Найдено, . С 70,99; Н 6,72.

45 Пример 3. 4-((4-Ацетил-3-гидрокси-2пропилфенил)метокси)- Р, 3-диметил- д -оксобензолпептановая кислота, этиловый эфир, Выход 63 Т.пл. 74 — 78 С.

Вычислено, : С 71,34; Н 7,54, 50 С27НЗ406

Найдено, %: С 71,22; Н 7,63.

Пример 4. 4-((4-Ацетил-3-гидрокси-2пропилфенил)метокси)- д-оксобензолпента55 новая кислота, этиловый эфир. Выход 95%.

T,ïë. 61 — 62 С.

Вычислено, : С 70,40; H 7,09.

С25Н3006

Найдено, ; С 70,36, Н 7,11.

1731042

Следующие вещества (примеры 5 и 6) приготовлены из соответствующих сложных эфиров примеров 2 — 4, по следующей методике.

К смеси из одной части соответствующего сложного эфира добавляют приблизительно 12,5 ч. (вес/объем) этанола и приблизительно 1,5 ч. (вес/объем) 5 н. гидроксида натрия, Смесь нагревают с обратным холодильником приблизительно в течение 2 ч, выливают в воду и подкисляют соляной кислотой. Образовавшийся осадок выделяют посредством вакуумного фильтрования и кристаллизации из этанола.

Пример 5, 4-f(4-Ацетил-3-гидрокси-2пропилфенил)метокси)- 8-оксобензолгексановая кислота. Выход 56 . Т,пл. 118 — 119 С.

Вычислено, : С 69,89; Н 6,84.

С24Н2806

Найдено, %: С 70,10; Н 6,77, Пример 6. 4-((4-Ацетил-3-гидрокси-2и ропилфенил)метокси)-р, р-диметил- д - OKсобензолпентановая кислота, Выход 13/, Т.пл. 99 — 100 С.

Вычислено, : С 70,40; Н 7,09.

С25Н 3006 ,Найдено, : C70,67; Н 7,20.

Пример 7. 1-(4)(4-Ацетил-3-гидрокси2-пропилфенил(метокси)фенил)-2-(1Н-тетразол-5-ил)этанон.

А. Приготовление 4-((4-ацетил-3-гидрокси-2-и ропилфенил)метокси)бензой ной кислоты, этилового эфира.

Следуя методике примера 1С, подвергают взаимодействию 2,9 г 4-ацетил-3. гидрокси-2-пропилбензил-хлорида и 4,5 г этилового эфира 4-гидроксибензойной кислоты и получают 4,6 гуказанного в заготовке промежуточного соединения. Т.пл, 70—

72 С.

Вычислено, o С 7076 Н 6,78.

С21Н2405

Найдено, /: С 69,98; Н 6,78.

В. Приготовление 4-((4-ацетил-3-гидрокси-2-и роп ил фен ил) мето кс и)-P-о ксобе н залп ропионитрила, К 250 мл сжиженного аммиака при температуре около — 30 С добавляют 0,48 г металлического натрия и следовое количество хлористого железа (III). В атмосфере азота добавляют 3,0 г ацетонитрила и 2,5 r сложного эфира из примера 8А в 25 мл диэтилового эфира. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре добавляют диэтиловый эфир и дают аммиаку испариться. Добавляют воду и разделяют слои, Водный слой подкисляют и экстрагируют этилацетатом, Этилацетатные слои объединяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают методом жидкостной хроматографии высокого давления на силикагеле, который элюируют смесью толуола и этилацетата 9:1.

5 Соответствующие фракции объединяют и выпаривают, получая 0,4 г целевого нитрила, указанного в подзаголовке. Т.пл. 164166 С, Вычислено, : С 72,84; Н 6,24; N 4,14.

10 C21H21N04

Найдено, : С 73,58; Н 5,64; N 3,73, С. Приготовление 1-(4 )(4-ацетил-3-гидрокси-2-про пилфенил(метокси)фенил)-2(1H)-тетразол-5-ил)этанона.

15 Смесь 2 r нитрила из примера 8В и 6,6 г азида три-н-бутилолова кипятят с обратным холодильником в течение 4 сут в 1,2-диметоксиэтане. После охлаждения реакционную смесь выливают в смесь из 150 льда и

20 50 мл хлористоводородной кислоты, После перемешивания в течение 1 ч образовавшийся осадок выделяют путем-фильтрации, Твердое вещество растворяют в этилацетате. Кристаллизацию инициируют добавле25 нием гексана. и после охлаждения в течение нескольких суток образовавшиеся кристаллы выделяют путем фильтрации, получая 1,0 г целевого продукта, указанного в заголовке.

Т,пл. 207-209 С.

30 Вычислено, : С 63,94; Н 5,62; N 14,21, С21Н22Й404

Найдено, о/о. С 64,35; Н 5,51; N 14,00.

Следующие тетразолы (примеры 8 — 17) получены из соответствующих нитрильных

35 промежуточных соединений по методике примера ЗС.

Пример 8, 1-(4)(4-Ацетил-3-гидрокси2-и роп ил фен ил(метокси)фен ил)-3-(1 Н-тет разол-5-ил)-1-пропанон. Выход 16, Т.пл.

40 206-208 С.

Вычислено, : С 64,69; Н 5,92; N 13,72.

С22Н24 4О4

Найдено, /: С 64,78; Н 5,89; N 13,51.

Пример 9. 1-(4 — )(4-Ацетил-3-гидрокси45 2-пропилфенил(метокси)фенил)-4-(1 Н-тетразол-5-ил)-1-бутанон. В ыход 56o Т.пл. 178180 С, Вычислено, /о. С 65,39, Н 6,20; N 13,26.

С23Н26Й404

50 Найдено, : С 65.59; Н 6„10: N 13,43.

Пример 10. 1-(4 — )(4-Ацетил-3-гидрокси-2-п роп ил фен ил(мето кси)фен ил)-5-(1 Нтетра зол-5-ил)-1-пента н он. В ы ход 51 / .

Т.пл, 163-166 С.

55 Вычислено, : С 66,04 Н 6,47; N 12,84.

C24H28N404

Найдено, : С 66,29; Н 6,34; N 12,64.

Пример 11. 1-(4 — )(4-Ацетил-3-гидрокси-2-и ропилфенил(метокси)-2-гидроксифе1731042 нил)-4-(1 Н-тетразол-5-ил)-1-бута нон, В ы ход

32 . Т.пл. 170 — 174 С.

Вычислено, %: С 63,00; Н 5,98; N 12,78.

С23Н21М405

Найдено, : С 63,04; Н 6,22; N 12,55.

Пример 12. 1-(4-)(4-Ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенил(метокси)фенил)-2-метил-3-(1Н-тетразол-5-ил)-1-пропанон, Выход

41 /о. Т,пл. 140 — 142 С, Вычислено, %. С 65,39; Н 6,20; N 13,26.

C23H26N404

Найдено, : С 65,56; Н 6,03; N 12,98, .

Пример 13. 1-(4-)(4-Ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенил(метокси)фенил)-3,3-диметил-4(1 Н-тетразол-5-ил)-1-бутанон, В ыход 35 . Т.пл, 151-1530С.

Вычислено, : С 66,65; Н 6,71; N 12,44, С25НЗОЙ404

Найдено, : С 66,79; Н 6,85; N 12,26.

Пример 14. 1-(4-)(4-Ацетил-3-гидрокси-2-этилфенил(метокси)фенил)-3,3-диметил-4-(1Н-тетразол-5-ил)-1-бутанон, Выход

41/. Т.пл, 121 — 123 С.

Вычислено, ; С 66,04; Н 6,48; N 12,84.

С24Н26Й404

Найдено, %: С 66,62; Н 6,72; N 12,51.

Пример 15. 1-(3-)(4-Ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенил(метокси)фенил)-4-(1 Нтетразол-5-ил)-1-бутанон, Выход 57/. Т.пл.

140 — 145 С, Вычислено, : С 65,39; Н 6,20; N 13,26, C23H26N404

Найдено, : С 65,17; Н 6,59; N 12,97.

Следующие вещества были получены путем гидролиза соответствующих сложных эфиров в соответствии с методикой примера 10, 16. 4-((4-Ацетил-2-этил-3-гидроксифенил)метокси)- P, P-диметил - д-оксибензолпентановая кислота, Выход 80/. Т.пл, 120 — 122 С.

Вычислено, : С 69,89; Н 6,84.

С24Н2806

Найдено, o/0. С 69,79; Н 6,94.

Пример 17, 1-(2-)-4-((4-Ацетил-3-гидр о кси-2-и ро и ил фен ил)-м етокси(фен ил)-2-оксоэтил)циклопентенуксусная кислота. В ыход 61 /, Т,пл. 103 — 104 С, Вычислено, /о. С 71,66; Н 7,13, С27Н3206

Найдено, : С 71,76; Н 7,34.

Следующие карбоновые кислоты готовят из соответствующих сложных эфиров, следуя методике примера 1D.

Пример 18. 6-((4-Ацетил-3-гидрокси2-пропилфенил)метокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталинуксусная кислота, Выход 43 О/о. Т.пл. 147 — 149OC.

Вещества формулы (являются потенциально полезными для лечения каких-либо

55 состояний, включая клинические состояния, которые характеризуются избыточным выделением лейкотриенов С4, D4 или е4, Эти состояния включают сверхчувствительные реакции немедленного типа, такие как астма. Описанные в изобретении вещества также должны облегчать некоторые из симптомов хронического бронхита и фиброза мочевого пузыря и, возможно, ревматоидного артрита, благодаря их способности антагочизировать лейкотриены. Эти вещества также являются полезными для ингибирования сердечно-сосудистых эффектов лейкотриенов, тем самым обеспечивается их эффективность для лечения состояний, таких как шок и ишемическое заболевание сердца, Термин "Избыточное. выделение" лейкотриенов относится к такому количеству лейкотриенов, которого достаточно, чтобы вызвать конкретное состояние, связанное с таким количеством, Количество лейкотриенов, которое является избыточным, зависит от множества факторов, включая конкретный вид участвующих лейкотриенов, количество лейкотриенов, необходимое, чтобы вызвать конкретное состояние, и вид млекопитающего. В этой области медицины, успех лечения млекопитающих, страдающих или восприимчивых к состоянию, отличающемуся избыточным выделением лейкотриенов, с помощью веществ формулы! может измеряться путем возвращения в исходное состояние или предотвращения симптомов этого состояния. Бициклические соединения этого изобретения обеспечивают исключительно высокий уровень крови.

Антагонизм лейкотриенов продемонстрирован с помощью следующей методики испытания.

Самцы морских свинок Хартлей весом

200 — 450 г забиваются путем обезглавливания. Удаляют секцию нижней части кишечника, полость очищают и ткани разделяют на сегменты по 2,5 см. Ткани кишечника помещают в бани для тканей (объем 10 мл), которые содержат бикарбонатный раствор

Кребса следующего состава, моль/л: 4,6 KCI, 1,2-дигидрата хлорида кальция, 1,2-дигидрофосфат кал ия, 1,2-гепта гидр ата сул ьфата магния, хлорида натрия, 118,2 гидрокарбоната натрия 24,8 и 10,0 декстрозы. Температуру раствора в бане поддерживают равной

37 С, его аэрируют смесью 95/ кислорода и 5/ диоксида углерода, Кроме того, буферный раствор содержит 1 мкмоль/л атропина для понижения спонтанной активности тканей кишечника, Изометрические измерения были сделаны с преобразователем усилия— перемещение фирмы Грасс Эф — Ти 03 — Си, 1731042 оно R> О

Il Ъ-(II

СН - С-4Я " СН - 0-(0 7- С-А-R

00Н В1

iI

СН3 С-Я)- СНя но ©" С-А-В, Ингибирование LTD4 (%), вызванное сокращениями кишечника причем усилие записывали многоканальным самописцем Ф, Грасс как изменения усилия, г, К тканям прилагали пассивное усилие, равное 0,5 г. После соответствующего периода уравновешивания получены отдельные субмаксимальные контрольные отклики на чистый LTD4. После пятиминутного воздействия на ткани кишечника экспериментальным медикаментом в баню для ткани добавляют контрольную концентрацию

LTD4. Отклик ткани кишечника íà LTD4 в присутствии медикамента сопоставляется с откликом в отсутствие лекарства. Были получены различные степени антагонизма LTD4 при использовании 2 — 4 различных концентраций экспериментальных веществ на отдельные ткани кишечника. Из этих данных с использованием линейной регрессии интерполяцией находят концентрацию антагониста, которая обеспечивает 50%-ное ингибирование откликов LTD4 (логарифм

ICso) (концентрация 50%-ного ингибирования)..

Испытания веществ формулы 1 в этих двух методиках обобщены в таблице;

Предлагаемый способ позволяет получить новые производные бензола, являющиеся более активными антагонистами лейкотриенов (см. таблицу).

Формула изобретения

Способ получения производных бензола общей формулы

5 где R1 — атил или пропил;

Rz — группа — СООН или 5-тетразолил;

А — С1 — Св-алкилиден с прямой или разветвленной цепью, отличающийся тем, что бензольное

10 производное общей формулы II

15 где Х вЂ” является подходящей удаляемой группой, такой как галоген;

R1 имеет укаэанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 1И

25 где В2 — группа — СОО (С1-С4-алкил), CN или

5-тетразолил, и если Rz является — СОО

1 (С1 — С4-алкилом), то подвергают гидролизу с получением соединений, общей формулы, где Rz-СООН, или, если Rz — CN, то подвер30 гают взаимодействию с производным азида с получением соединений общей формулы

I, где Rz — 5-тетразолил.