Способ превращения одной полиморфной кристаллической формы буспирон гидрохлорида в другую его полиморфную кристаллическую форму
Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности полуодной полиморфной кристаллической формы гидрохлорида буспирона, сохраняющей биологическую активность Цель - создание устойчивой формы целевого вещества. Для этого исходную форму гидрохлорида буспирона растворяют в органическом растворителе (лучше ксилол, бутанол или ксилол/циклогексанон для получения высокоплавкой формы и изопропанол, ацетонитрил или метилэтилкетон для получения низкоплавкой формы) и подвергают кристаллизации при 118 - 155 С для получения высокоплавкой полиморфной формы или при 60 С для получения низкоплавкой формы гидрохлорида буспирона. В этом случае устойчивые кристаллические полиморфные формы сохраняют специфические характеристики при хранении, что важно в промышленном производстве, 1 з.п. ф-льи
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК (51) 5 С 07 D 401/14
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ
ПРИ 1ННТ СССР
1 (21) 4356323/04 (22) 26.08.88 (31) 090302 (32) 28. 08. 8 7 (33) US (46) 30.04.92. Бюл. N 16 (71) Бристоль Мейерз Сквибб Компани (us) (72) Роберт Джеймс Бехме, Терри Тим
Кенслер и Дуглас Джин Миколасек (US) (53) .547.863.07(088.8) (56) Патент США № 4351939, кл. С 07 D 401/14, 1982. (54) СПОСОБ ПРЕВРЙЦЕНИЯ ОДНОЙ ПОЛИМОРФНОЙ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ БУСПИРОН ГИДРОХЛОРИДА В ДРУГУЮ ЕГО ПОЛИМОРФНУЮ КРИСТАЛЛИЧЕСКУЮ ФОРМУ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения одной полиморфной кристалличес-.
Изобретение относится к биологически активным соединениям, а именно буспирон гидрохлориду — 8-/4-/4-/2-Пиримидинил/-1-пиперазинил/-бутил/-8-азаспиро-/4,5/-декан -7,9-дион гидрохлориду, в частности к способу перехода одной
его полиморфной кристаллической формы в другую с получением устойчивой полиморфной модификации, сохраняющей биологическую активность.
Известен способ получения буспирон гидрохлорида конденсацией спирановых галогенидов со спирановым замещенным: глутаримидом.
„„5U „„ A3
2 кои формы гидрохлорида буспирона, сохраняющей биологическую активность.
Цель — создание устойчивой формы целевого вещества. Для этого исходную форму гидрохлорида буспирона растворяют в органическом растворителе (лучше ксилол, бутанол или ксилол/циклогексанон для получения высокоплавкой формы и изопропанол, ацетонитрил или метилэтилкетон для получения низкоплавкой формы) и подвергают кристало лизации при 118 — 155 С для получения высокоплавкой полиморфной формы или
О при 60 С для получения низкоплавкой формы гидрохлорида буспирона. В этом случае устойчивые кристаллические полиморфные формы сохраняют специфические характеристики при хранении, что важно в промышленном производстве, 1 э.п. ф-лы.
Однако получающийся продукт может существовать в различных кристалличес"" ких формах, что затрудняет его стандартизацию для фармакологических целей.
Цель изобретения - создание устойчивых кристаллических форм буспирон гидрохлорида с сохранением специфических биологических свойств.
Цель достигается .растворением вещества в определенном органическом растворителе с последующей перекристаллизацией при определенной температуре.
1731056
Пример 1. 8-/4-./4-/2-Пирими динил/-1-пиперазинил/бутил/-8-азаспиро /4,5/декан-7,9-дион гидрохлорид, буспирон, НС1, превращение полиморфной формы Р188 в полиморфную форму
Р203 в ксилоле.
К 50 мл ксилола, нагретого до кипения (138 — 139 С) прибавляют 10 г низкоплавкой полиморфной формы буспирон НСl Р188. Смесь перемешивают при
138 С в течение 17 ч, затем дают охладиться до 25 С.
Твердый кристаллический продукт собирают на фильтре и сушат при пониженном давлении, выход 7,5 r, т.пл.
199 — 200ОС (не испр.).
Найдено, %: С 59,77; Н 7,659 И
16,60; С1 8,40
С„Н „1 1,0, НС1
Вычислено, %: С 59у56у Н 7у39р М
16,56; Сl 8,09.
ИК-спектр (KBr) и ПМР-спектр кой и трубкой для ввода азота помещают 50 мл циклогексанона. Растворитель нагревают до 155 С и прибавляют
5 г (0,0118 моль) низкоплавкой поли- морфной формы буспирон -HCl P188, которая тут же растворяется. На всем протяжении опыта через раствор барботируют азот. К этому раствору при1О бавляют 125 мл ксилола и дают раствоо ру медленно охладиться ниже 155 С.
Кристаллизация происходит при снижении температуры до 100 С. Суспензии за ночь дают охладиться до комнатной температуры и затем белый твердый продукт отфильтровывают, промывают безводным эфиром и сушат в вакууме при 50 С, получая 4 r полиморфной формы Р203, т.пл. 202 — 204 С.
20 Найдено, %: С 59,85; Н 7,55; Б
16,63; Cl 8,29.
И" 91 1 "
Вычислено, %: С 59,77; Н 7 65; N (CDC1>) согласуются со структурой.
ДСК образец 10 68 мг 10 град/мин, на- 25 чало 202,89 С.
Пример 2. Превращение формы буспирон НС1 Р188 в Р203 в ксилол/циклогексаноне.
Суспензию 5 r (0,0118 моль) буспирон НС1 Р188 в 25 мл ксилола нагревают до 138 С под азотной атмосферой.
К этой суспензии прибавляют 15 мл циклогексанона, при этом образуется прозрачный раствор. Нагревание прекращают и дают раствору самопроизвольно охладиться. При 120 С раствор темнеет и о кристаллизация просходит при 115 С.
После охлаждения до 24,5 С твердый продукт фильтруют, промывают безводным эфиром и сушат под пониженным дав40 лением при 50 С. Выход высокоплавкой полиморфной формы 3,6 г, т.пл. 201
202оС
Найдено, %: С 59,42; 7,39; N 16,48;
Cl 8,34. 45
С НуН50 НС1
Вычислено, %: С 59 72; Н 7 65; N
16,60; Сl 8,40.
ИК-спектр (KBr) и ПМР-спектр (CDC1@) соответствуют структуре.
ДСК образец 1,45 мг 10 град/мнн, начало 201,3 С.
Пример 3. Превращение полиморфной формы буспирон НС1 Р188 в Р203 в циклогексанон/ксилоле.
В 3-торлую круглодонную колбу ем костью 250 мп, снабженную холодиль= ником, термометром, магнитной мешал16.,60; Cl 8,40.
ИК-спектр (KBr) и ПМР-спектр (CDC1 ) соответствуют структуре.
ДСК образец, 1,62 мг, 10 град/мин, начало 202,1 С.
Пример 4. Превращение формы буспирон,НС1 Р188 в Р203 в бутаноле-1, 5 r молиморфной формы буспирон.НС1
P18S растворяют в 25 мл горячего н-бутанола (т.кип. 118 С) и нагревают при кипении в "атмосфере азота 1 ч, Нагревание прекращают и дают раствору мед ленно охладиться и кристаллизоваться.
Смеси дают достичь комнатной температуры, при которой белый кристаллический продукт фильтруют, промывают несколькими порциями сухого эфира и суо шат при пониженном давлении при 50 С, получая 3,9 r полиморфной формы буспирон НС1 P 203, т.пл. 201 — 203 С.
Найдено, %: С 59,69; Н 7,74; N
16,87; Сl 8,52.
Сй< IIgiN 0g НС1
Вычислено, %: С 59,77; H 7,65; N
16,60; Cl 8,40.
ИК-спектр (KBr) и ПМР-спектр (СЭС1з) соответствуют структуре.
ДСК образец 4,88 мг, 10 град/мин, начало 203,3 С.
Пример 6. Крупномасштабное получение формы буспирон гидрохлорида
Р203.
В 12 л 4-горлую круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, мешалкой, с валом и лопастями из нержавеющей стали, термометром и трубкой
1 731056 для ввода азота, расположенной ниже уровня растворителя, помещают 2500 мл ксилола и 500 г (1, 185 моль) буспирон НС1 (прим.1). Суспензию нагревают до кипения, пропуская в то же время азот через раствор. Когда температура в колбе достигнет 137 С, тонкой струей вводят 1500 мл циклогексанона (прим.2). Суспензию нагревают при кипячении с обратным холодильником до тех пор, пока не образуется прозрачный раствор и наверху и на стенках колбы не останется буспирон НС1 (прим.3). Нагревание убирают и дают содержимому колбы самопроизвольно охлаждаться. Через 20 мин, когда содержимое колбы охладится до 114 С, начинают образовываться кристаллы. При
Р
110 С кристаллизация идет очень быстро и смесь становится густой (прим.4).
Смеси дают охладиться ночь в атмосфере азота и затем высокоплавкий полиморф отфильтровывают, промывают
500 мл ксилола, за которым следует
3.200 мл диэтилового эфира. После сушо ки при 60 С в вакууме до постоянного веса получают 476,5 r полиморфной формы буспирон HCl Р203 (95,37 извлечение). Т.пл. 201 — 202 С, ДСК 10 град/
/мин, начало 199,7 С.
Найдено, 7: С 59,73; Н 7,59; N
fo,45; Cl 8,40.
С „Н „1 1,0, НС1, Вычислено, 7: С 59 77; Н 7 65; N
16,60; Cl 8,40.
ИК-спектр и IIMP-спектр соответствуют структуре.
Примечания.
Исходным материалом может служить лишь Р188.
2. При этом добавлении температура в колбе снижается до 130 С.
3. Прозрачный раствор получается при 136 — 137 С за 20 - 30 мин.
4. Образец взят и высушен для определения точки плавления.
При капиллярном методе определения точки плавления в бане, нагретой до
190 С, никакого плавления не наблюдается. Это показывает полноту превращения в высокоплавкую полиморфную форму, что подтверждено дифференциальной сканирующей калориметрией.
Получают форму буспирон гидрохлорида Р188.
Пример 7. Превращение формы буспирон НС1 Р203 в Р188 в изопропаноле.
Суспензию 5 r полиморфной формы буспирон HCI Р203 (0,118 моль) в 17 мл изопропанола нагревают при 40 — 43 С в течение 20 ч. Суспензию охлаждают до температуры окружающей среды, твердый продукт отфильтровывают, промывают несколькими порциями безводного эфира и сушат под пониженным давлением при 50 С, получая 4 r полио морфной формы буспиран НС1 Р188, т,, пл. 190 — 192 С (не испр.)..
Найдено, 7: С 59,87; Н 7,49; N
16,56; Cl 8,17.
С Н, N O НС1, Вычислено, 7: С 59, 77; Н 7,65; N
16,60; Сl 8,40.
ИК-спектр (KBr) и ПИР-спектр (CDC1>) соответствуют структуре.
20 ДСК образец 3,03 мг, 10 град/мин, начало 189,6 С.
Пример 8. Превращение формы буспирон.НС1 Р203 в Р188 в ацетонитриле.
25 Суспензию 5 r (0,0118 моль) формы буспирон НС1 Р203 в 25 мл ацетонитрила нагревают при кипячении с обратным холодильником до полного растворения.
Раствору дают охладиться до 60 С и при этой температуре происходит кристаллизация. Реакционную смесь перемешивают 22 ч при 60 С и затем охлаждают до 25,5ОС. Твердый продукт отфильтровывают и промывают ТГФ. После сушки при пониженном давлении при
35 о
50 С получают 3,8 r полиморфной формы буспирон. НС1 Р188, т.пл .. 189 — 191 С.
Найдено, 7.: С 59,50; Н 7,46; N
16 60 Cl 8,25.
40 С, 1 1N О КС1
Вычислено, 7.: С 59, 77; Н 7 65; N
16,60; С1 8,40.
ИК-спектр (KBr) и ПИР-спектр (СЭС1з) соответствуют структуре.
ДСК образец 6,55 мг, 10 град/мин, начало 190 С.
Пример 9. Превращение формы буспирон НС1 Р203 в Р188 в метилэтилкетоне.
Суспензию 5 r (0,0118 моль) полиморфной формы буспирон, НС1 P203 в
25 мл метилэтилкетона нагревают до кипения за 1 ч. Твердый продукт не растворяется. Cycr.ензию охлаждают до о
60 С и перемешивают при этой темпера55 туре 25 ч. В течение этого времени твердый продукт растворяется, После охлащпения до температуры окружающей среды твердый. продукт фильтруют, проВыход: 16,86 кг, 91Х буспирон гидрохлорида Р188.
Таким образом, предлагаемый способ
5 позволяет получать устойчивые кристаллические формы. буспирон гидрохлорида, способствующие в условиях промышленного производства сохранению их специфическим характеристик при хранении, 1О что важно для фармакологии.
Формула изобретения
2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве органического растворителя используют ксилол, бутанол или ксилол/циклогексанон
30 для получения высокоплавкой формы и изопропанол, ацетонитрил или метилэтилкетон для получения низкоплавкой полиморфной кристаллической формы буспирон гидрохлорида.
Составитель Г.Коннова
Техред Корректор В.Гирняк
Редактор М.Бандура
Заказ 1519 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óàãîðîä, ул. Гагарина,101
7. 173105 мывают несколькими порциями безводного .эфира и сушат при пониженном давлении при 505С, получая 2,5 r полиморфной формы буспирона Р188, т.пл.
189 190 С.
Найдено, %: С 59,61; Н 7,62; N 16 24; Cl 8,30.
С,Н N,о Нсl, Вычислено, Х: С 59,77; Н 7,65; N
16,60; Cl 8,40.
ИК-спектр (КВг) и ПМР-спектр (CDC1>) соответствуют структуре.
ДСК образец 3,81, 10 град/мин, начало 189,3 С. 15
Пример 10. Крупномасштабное получение формы буспирон гидрохлорида Р188.
В 30-галлонный (113 6 л) стеклянный, реактор загружают 47,6 кг изопропило- 2О вого спирта, 17,0 кг буспирона (сво-. бодное основание) и 4,4 кг 37Х-ной соляной кислоты при постоянном перемешивании. Смесь нагревают до кипения и прибавляют 0,85 кг Dargo + 0-60.
Полученную горячую смесь фильтруют через фильтр со вспомогательным слоем частиц и промывают 8,0 кг горячего изопропилового спирта..Полученный раствор медленно охлаждают и перемешивают 24 ч приблизительно при 25 С.
° Полученную пастообразную смесь затем охлаждают до 5 С, отделяют белый твер-: дый продукт и сушат при 60 С при по
d ниженном давлении.
1. Способ превращения одной полиморфной кристаллической формы буспирон гидрохлорнда в другую его полиморфную кристаллическую форму, о т л и ч а юшийся тем, что растворяют исходную форму буспирон гндрохлорида в органическом растворителе и подвергают перекристаллизации при 118 — 155 С для получения высокоплавкой полиморфной формы или при 60 С для получения низкоплавкой полиморфной формы.
