Способ получения 3-пиперидинил-индазола или его фармацевтически приемлемой кислой соли присоединения
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 3-пиперидинил-индазола ф-лы Ri Аи Q-Alk-N те () где , Ci-Ce - алкил, фенил, замещенный одним атомом галогена, Ci-Ce-алк ил кар бон ил, Ci-Сб-алкилоксикарбонил или фенилкарбонил, в котором фенил замещен одним атомом галогена; Ra - Н, галоь„ или Ci-Ce-алкилокси; Alk - Ci-d-алканди ил; Q - бициклический гетероциклический радикал ф-лы, где Ш - Ci -С4 -- алкил; Z - -S-; -CRs CRe-, -СИ г 5 и Re - каждый независимо Н или Ci-Сб-элкил; А - бивалентный радикал - (СН2)2-; (СН2}з-, -СН-СН- или, когда Z - CRs CRe-, тогда А может быть -0-, или его фармацевтически приемлемой кислой соли присоединения, котсрые являются антагонистами нейротрансмиттеров. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут из соответствующего пиперидина и алкилирующего агента в реакционно-инертном растворителе в присутствии основания и иодида щелочного металла при нагревании с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислой соли, или в случае, когда Рз - Н, полученное соединение обрабатывают алкилирующим агентом ф-лы Ra+a - W2, где R2+a - Ci-Ce- алкил, фенил, замещенный одним атомом галогена, Ci-Ce-алкилкарбонил, Ci-Ce- алкилоксикарбонил или фенилкарбонил, где фенил, замещен одним атомом галогена; W2 - отщепляющаяся руппа, с выделением соединения ф-лы (I), где R2 указано выше, кроме Н 5 -.5л. ч| Ю 2 00 о 00
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
1 (2)) 4742322/04 (22) 29.08.89 (31) 239915 (32) 02.09,88 (зз) U$ (46) 15.03.92. Бюл. hh 10 (71) Жансен Фармасетика Н.В, (BE) (72) Ян Ванденберк, Людо Эдмон Жозефин
Кеннис, Альбертус Хендрикус Мария Терезия Ван Хартум (BE) (53) 547.779.07 (088.8) (56) Патент СССР hL 1041034, кл. С 07 0 401/06, опублик. 1983.
Патент СССР йв 1468419, гл, С 07 О 417/04, опублик 27. 1985. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ПИПЕРИДИНИЛ-ИНДАЗОЛА ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ КИСЛОЙ СОЛИ
ПРИСОЕДИНЕНИЯ (57) Изобретение относится к. гетероциклическим соединениям, в частности к получеwe 3-пиперидинил-индазола ф-лы
1 И
«-а«-« i. Rs < < где R1 — Н; R2-Н, С1-Сб — алкил, фенил, замещенный одним атомом галогена, С1 — Сб-алк илка р бо н ил, С1-Сб-алкилоксикарбонил или фенилкарбонил, в котором фенил замещен одним атомом галогена; йз — Н, галок.:: или С1-Сб-алкилокси; Alk — C>-C4-алканди
Изобретение относится к способам пол учения новых производных 3-пиперидинь:/<индазола формулы,,. Ж„, 1720489 А3
D 401/14, 211:00, 231:56, 239:70 ) ил; Q — бициклический гетероциклический радикал ф-лы, М О «4 У < «/< <ОСК < 4«©. 1 < 4 О гдЕ R — СГ-Сд — алкил; Z — — $ —: — Сйб = Сйб —, -СН2 :-.; и Кб — каждый независимо Н или С1 — Сб-алкил; А — бивалентный радикал— (СН2)2 —, — (СН2)з —, — CH.-CH — или, когда Z— Сйб = Сйб —, тогда А может быть — 0 —, или его фармацевтически приемлемой кислой соли присоединения, котсрые являются антагонистами нейротрансмиттеров. Цель — разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут из соответствующего пиперидина и алкилирующего агента в реакционно-инертном растворителе в присутствии основания и иодида щелочного металла при нагревании с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислой соли, или в случае, когда R2 — Н, полученное соединение обрабатывают алкилирующим агентом ф-лы 82+а — N/2, где R2+a — С1 — Сбалкил, фенил, замещенный одним атомом галогена, С>-Сб-алкилкарбонил, С1-Сбалкилоксикарбонил или фенилкарбонил, где фенил, замещен одним атомом галогена; /Ч2 — отщепляющаяся руппа, с выделением соединения ф-лы (I), где R2 указано выше, кроме Н. 5 .-.,бл. 17204"..1 где R> — водород; Rz — водород, C>-Cg-алкил, фенил, замещенный одним атомом галогена, С1-Св-апкилкарбонил, С1-Cs-алкилоксикарбонил или фенилкарбонил. в котором фенил заме- 5 щен одним атомом галогена; Йз водород, галоид или С1 С6-елкилокси; АИ вЂ” С 1-С4-алкандиил; Q — бициклический радикал формулы 10 Н М МО 14 („ Я (isa).:, © (юж© (йи О 15 где R4 — С1 — Св-алкил; Z — -$-, -CR5=ÑR6-, -CHz-; Вв u Rs — каждый независимо водород или С>--Св-алкил; 20 А — бивалентный радикал -(СН2)2-,(СН2)з-, -СН=СН- или, когда Z — -CR5=CR6-, тогда А мажет быть -0-, или его фармацевтически приемлемой кислой соли присоединения. 25 Соединения формулы (I), фармацевтически пригодные кислые соли присоединения, являются потенциальными антагонистами нейротрансмиттеров, в частности медиаторов серотонина и допамина. Антагонизиро- 30 ванием указанных медиаторов подавляется или облегчается целый ряд симптомов, связанных с явлениями, вызванными освобождением этих медиаторов. Антагонисты сератонина являются эффективными в 35 борьбе с психозами, агрессивным поведе. нием, беспокойством, депрессией и мигренями. Комбинированные антагонисты серотонина-допамина облегчают симптомы шизофрении. Терапевтически они применя- 40 ются в качестве противопоносных средсгв, ингибиторов обратного тока пищевода желудка и противорвотных средств, например, у раковых больных, получающих химиотерапию и радиационное лечение. Серотонин 45 также является потенциальным бронхо- и, сосудосужающим средством, Таким образом, данные антагонисты могут быть использованы при лечении гепертонии и сосудистых нарушений. Кроме того, антаго- 50 нисты серотонина способны подавлять аппетит и ускорять потери веса, поэтому эффективны в борьбе с ожирением, а также облегчают удаление симптомов в наркоманов, алкоголиков и курящих. Предлагаемые 55 соединения при использовании в качестве противогипертонических агентов способны значительно. подавлять как систолическое, так и диастолическое давление крови у теплокровных животных. 8- противоположность большинству структурно родственных 3 пиперидинилбензазолам, соединения формулы (I) не проявляют значительной ак ян< сти на центральную нервную систему, с орел действуют периферически, ! ель изобретения — синтез новых производны .. 3-пиперидинилиндаэола, являющихся эффективными периферийными ан гагонистами серотонина. Приготовление интермедиатов. Пример 1. К перемешиваемой смеси ,5,8 мас ч, 0 -ной дисперсии гидрида натрия и 660 мас,ч, диметилсульфоксида добавляют по >циями 78,4 мас.ч. 1-ацетил-4-(6- ф . р- 2 Н-индазол-3-ил)пипер» идина в ать;ос, ере азота. После полного добавления. неремешивание продолжают в те и ниа 1 ч при комнатной температуре 12 мас,ч. хлорметилбензола добавляют по каплям в течение 45 мин, После;,эвершения добавления, переме-, шивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре, Реакционную смесь выливают в раздробленный лед, Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографированием на колонке (HPLC) над силикагелем, используя в качестве элюента смесь метилбензола и метанола (90:10 по объему). Первую фракцию собирают и элюент выпаривают. Получают 91 мас.ч. (86,3 ) 1-ацетил-4(6-фтор-2-(фен илметил)-2 Н-индазол-3-ил)пиперидина в качестве остатка (интермедиат 1), Смесь 8 мас.ч. 1-ацетил-4-(6-фтор-2-(фенилметил)-2Н-индазол-3-ил)пиперидина и 70 мас.ч. 6 н, раствора соляной кислоты перемешивают в течение 6 ч при капячении с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают. Маслянистый остаток кристаллиэуют из 2-пропанола, Продукт отфильтровывают и высушивают. Получают 2 мас.ч. (25,1® 6-фтор-2(фенил метил)-З-(4-пиперидинил).-2 Н-индазол моногидрохлорида, т.пл,э300 С (интермедиат 2). Пример 2. Смесь 50 мас.ч. 5-метил-3изоксазоламина, 70 мас.ч. Ç-ацетил-4,5-дигидро-2(ЗН)-фуранона, 435 мас.ч. метилбензола и 16 мас.ч. полифосфорной кислоты перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, используя водный сепаратор. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Получают 99 мас.ч. (95,1 Д) 4,5-дигидро3-Я1-(5-метил-3-изокса зол ил)и мино)этил)-2 (ЗН)-фуранона в виде маслянистого остатка (интермедиат 3). К перемешиваемой смеси 98 мас,ч. 4,5дигидро-3-((1-(5-метил-3-изо кса зол ил)и м и1720489 но)атил)-2(ЗН)-фуранона, 348 мас,ч. метилбензола и 300 мас.ч.: трихлорметана добавляют по каплям 150 мас.ч. треххлориСтого фосфора. После полного добавления перемешивание продолжают в течение 3 ч при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрируют до половины ее объема и остаток выливают в раздробленный лед. Все это обрабатывают раствором гидроксидэ аммония и продукт 10 перемешивают в течение 6.ч при температуре кипения с обратным холодильником. floсле охлаждения реакционную смесь фильтруют. Осадок перемешивают с водой и фильтруют снова. Высадившийся продукт 50 очищают хроматографированием на колонке через силикагель, используя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола (90:.10 по объему). Очищенные фракции собирают вместе и элюент выпаривают, Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт экстрагируют дважды 240 мас,ч. 4-метил-2пентанона. Собранные вместе экстракты сушат, фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в трихлорметане, фильтруют через силикагель, фильтрат концент- 15 рируют в вакууме, остаток кристаллизуют из смеси метилбензола и 2,2-оксибиспропана. Получают 96 мас.ч. (88,2%) 6-(2-хлорэтил)2,5-диметил 7Н-изоксазоло(2,3-а)пиримидин-7-она, т.пл. 165ОС (интермедиат 4)., 20 Приготовление целевых соединений. Пример 3. Смесь 4 мас.ч, 3-(2-хлорэтил)-2,4(1Н, ÇH)-хиназолиндиона, 4,4 мас,ч, 6-фтор-1-метил-3-(4-пиперидинил)-1 Н-индазол моногидрохлорида, 10 мас.ч. карбона- 25 та натрия, 0,1 мас.ч. иодида калия и 144 части 4-метил-2-пентанона перемешивают в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь выливают в воду, 30 Отделившийся органический слой сушат, фильтруют и выпаривают, Остаток очищают хроматизированием на колонке через силикагель, используя в качестве злюента смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему). 35 Очищенные фракции собирают вместе и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и высушивают, Получают 4 мас.ч. (59,3%) 3-{2-(4-(6- 40 фтор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперидинил)-этил}-2,4-(1Н, ЗН)хинэзолиндиона, т.пл. 250,1 С (соединение 1). Пример 4. Смесь 4,4 мас,ч. 6-(2-бромэтил)-2,3-дигидро-7-метил-5Н-тиэзоло-(3, 45 2-а)пиримидин-5-она моногидробромида, 3,7 мас.ч. 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1Н-индазол дигидрохлорида, 4,25 мас.ч. карбонатэ натрия и 120 tviac.ч. 4-метил-2-пентанона отфиль ровывк: и выьу ык г. получая 2,5 частей (48,3%) 6-{2-(4-Ж-ф к р-1Н-индазол-3-ил)-и ип е риди нил)этил, 2,3-ди гидро-7 -метил-5Н-тиазол(3,2-а)пиримидин-5-она, т.пл. 207,6 С (соединение 2), Пример5. 0,7мас.ч,50% нойдисперсии гидрида натрия в минеральном масле суспендируют в петролейном эфире в атмосфере азота. Рэстворитель декантируют и добавляют 55 мас.ч. диметилсульфоксида, 6 мас.ч. 6-{2-(4-(6-фтор-1 Н-индазол-3-ил)-1пиперидинил)этил -2,3-дигидро-7метил-5Н-тиазол(3.2-а)пиримидин-5-она добавляют порциями при перемешивании при комнатной температуре, После полного добавления перемешивание продолжают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем по каплям добавляют 2,6 мас,ч. 1хлор-метил-4-метоксибензола, реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, Всю смесь выливают в воду и продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографированием на колонке (силикагель: СНС!з и СНзОН 95:5). Элюент необходимой фракции выпаривают и остаток кристаллизуют из 2-пропанола, Продукт отфильтровывают и высушивают. Получают 2,4 мас.ч. (30,0%) 6-(2-/4-{6фтор-1-((4-метоксифенил)метил)-1Н-индазол-3-ил -1-пиперидинил/этил)-2,3-дигидро-7-метил-5Н-тиазол (3,2-а)п и римидин-5-она, т,пл. 145,8 С (соединение 30), Пример 6. Смесь 3,2 мас.ч. 3-{2-(4-(6фтор-1 Н-индазол-З-ил)-1-пиперидинил)зтил)-2,,9-диметил-4Н-пи ридо(1,2-а)пи римиди н-4-она. 27 мас.ч. уксусного ангидрида и 15,7 мас.ч. уксусной кислоты перемешивают в течение 2 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают и остаток выливают в 100 мас.ч. воды. После подщелачивания с помощью NH 2-пропанола. Получают 3,3 мас.ч. (95,3%) 3"{2 (4 (1ацетил-6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперидин ил)атил}-2,9-ди метил-4Н-пи ридо(1,2-а) пиримидин-4-она, т.пл, 210,3 С(соединение 46), Предлагаемые соединения приведены в табл. 1 — 3. Фармакологические примеры. Активность рассматриваемых соединений как антагонистов нейротрансмиттеров доказывается экспериментальными данными, полученными по одной из двух различных тестовых методик, з именно.. 1720489 сочетанием апоморфин-, триптамин- и норадреналинтестов на мышах и апоморфинового теста на собаках. Зкспериментальные данные тестов сведены в табл. 4. Данные экспериментов на противогипертоническое действие предлагаемых соединений сведены в табл. 5. Пример 7, Комбинированный апоморфин-, триптамин- и норадреналин тест на крысах. В эксперименте использовали взрослых самцов крыс Вистар (массой 240+10 r). После ночного голодания животным вводили подкожно или орально под наблюлением водный раствор соединения (1 мл/100 r массы тела) и помещали в изолированные клетки для наблюдения. Через 30 мин после этого внутривенно вводили 1,25 мг/кг гидрохлорида апоморфина (АПО). За крысами наблюдали в течение 1 ч на присутствие или отсутствие следующих вызванных апоморфином явлений: беспокойство и бессознательное повторение жевательных движений. В конце этого одночасового периода, т.е. через 90 мин после начала теста, животным внутривенно вводили 40 мг/кг триптамина (ТРИ) и отмечали присутствие типичных вызванных триптамином двухсторонним тонических приступов и гиперимии ушей, Через 2 ч после предварительной обработки животных контрольно заражали внутривенно 1,25 мг/кг норадреналином (HOP) и наблюдают за возможной смертностью в течение последующих 60 мин. В табл. 4 даны значения доз предлагаемых соединений, которые защищают 507, животных от явлений, вызванных апоморфином, триптэмином или норадреналином (EPso); Апоморфиновый тест на собаках (АПОсобака). Соединения, перечисленные втабл. 4, применяли подкожно или орально коротконогим гончим собакам в различных дозах. Через 1 ч после этого животных заражали стандартной дозой (СД) апоморфина (0,31 мг/кг). Пример 8. Явление понижения кровяного давления при спонтанной гипертонии крыс. Взрослых крыс со спонтанной гипертонией (в возрасте 6 мес) энестизировали ингаляцией эфира. Бедренную артерию рассекли и ввели кэнюлю. Катетер присоединили к тензометрическому датчику кровяного давления. Когда животные полностью проснулись, их удерживали и непрерывно записывали систолическое и диастолическое артериальное давление крови, Введению тестового соединения предшествовал период наблюдения 30 мин. Все испытываемые соединения растворяли в 20 -ном пропиленгликоле и вводили внутрибрюшинно. После приема испытываемого лекарства систолическое и диастолическое артериаль5 ное давление крови и число ударов сердца записывали в течение 120 мин, Среднее давление крови и число ударов сердца рассчитывали из результатов, полученных для различных временных интервалов после 10 приема испытываемого лекарства. В табл. 5 иллюстрируется понижение систолического и диастолического давления крови, Все предлагаемые соединения являют15 ся периферийными антагонистами серотонина, что подтверждается низкими значениями ЕДво для предотвращения гиперемии у крыс, обработанных триптамином. Специфическое применение соединений 20 формулы (I) и двух известных соединений зависит, в частности, от их относительной активности против других нейротрансмиттерных систем. Так рисперидон проявляет заметные допаминэргические свойства, что 25 обьясняет его применение в качестве антипсихотического средства. Предлагаемые соединения такими центральными допаминэргическими свойствами не обладают. Соединение кентасерин ЗО проявляет s:àäðåíýðãè÷åñêóþ (HOP) и центральнуюю се ротс ни накти в ность (ТРИ-сокращения) при сравнимых значениях Ega, Соединения (!) являются более сильными в(адранэргическими веществами, чем кента35 серин. Как следствие, предлагаемые соединения являются гипертензивами, т.е. центральные эффекты, вызываемые серотонином, обычно менее выражены. Предварительные тесты на токсичность 40 соединений формулы (I) показывают, что эти соединения имеют низкую токсичность. Внутрибрюшинное введение крысам разовой дозы испытуемых соединений в 40 мг/кг веса (живой массы) не дало эффектов. 45 Формула изобретения Способ получения 3-пиперидинил-индазола общей формулы (I) 50 где R> — водород; R2 — водород, С1 — C6-алкил, фенил, замещенный одним атомом галогена, С>-Св-алк ил ка рбон ил, С1 — Ce-алкилоксикарбонил или фенилкарбонил, в котором фенил эамещен одним атомом галогена; Вз — водород, галоид или С1 — C6-алкилокси; 1720489 10 30 Таблица Н N О (N-CH — СН -N 2 2 Соеди- йрннение мер Физические величины 3 3 4-F-C Hq F НС1/т. пл.291, 5 С 4 3 Н Р Т.пл. 278,9ОС S 3 СН<-С -Н F Т,пл. 223,5 С 53 3 Н 0CHg 2HC1/Н., " т. пл. 244, 3 С Alk — C>-C4-алкандиил; 0 — бициклический гетероциклический радикал общей формулы И ИОДЛЯ, Q Y, «ii,); CoO « «ий;(о» «ol«« И И о 0 о где R4 — С -Св-алкил; Z — -$-, -СЯ5=СЯ6, -CH2- Я5 И Rg — КЭЖдый независимо водород или C> — Св-алкил; А — бивалентный радикал -(CHz)z-;(CHr)з-,-CH=CH- или. когда Z — -CR5-СЯ6-, тогда А может быть -0-, или его фармацевти- .1 5 «; чески приемлемой кислотой соли присоединения, отличающийся тем, что пиперидин общей формулы где Я1 — ЯЗ имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с алкилирую- 25 щим агентом общей формулы где Р/1 — отщепляемая группа; Q u Alk имеют указанные значения, в реакционно-инертном растворителе в присутствии основания и иодида щелочного металла при нагревании с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислой соли, или в случае, когда Яг — водород, полученное соединение общей формулы где R>, Яз, 0; Alk имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с алкилирующим или ацилирующим агентом общей формулы Ягз — Р/г, где R2a — С1-С5-алкил, фенил, замещенный одним атомом галогена, С>-С6-алкилкарбонил, С1 — С5-алкилоксикарбонил или фенилкарбонил, в котором фенил замещен одним атомом галогена; Юг — отщепляющаяся группа, с выделением соединения формулы (!), где Яг принимает указанные значения, кроме водорода, в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения, 1720489 Та бли ца2 Т. пл. С 259, 7 Со не 4-Г-С Н4 12 СН,-С,Н 14. СН 162, 1 232,4 190, 1 ""z СвН 4-F-с н 17 F 139,9 Р 127,6 F 165,0 СНЗ СН -С Н4-F-С@Н и СН 19 F 170,0 F 232,4 F 141,1 F 180,0 F 157,6 22 (3) 23 СН -С,Н, 2-СН -С Н 6 сн„ 25 Соеди- Прмнение мер 3 -СН=СН-СН=СН3 -СН=СН-CH--СН3 — СН=rH-СН=СН3 -СН=СН-СН-.СН3 -(сн ) з -(сн,),— з — (сн,), —. 3 — S-СН=СН3 - S-СН= СН3 -$-СН=СН 3 -S-СН=СН-s-сн=с(сн,)— с(СНЗ) -$-СН=С(СН )з 8- = (СН )-s-(сн ) Сну 143, 8 СН, (Н 98,3 Таблица3 F 147,5 F 259,5 Р 149,8 F 131,4 F 236,2 F 168,1 1720489 П р о д о л ж е к л е табл,3 F 150,2 F l 75,2 F 213,1 F 139 F 145,8 F 136,1 F 139,2 СН -С614 2-СН;С,Н н / 30 32 ОСН 2 10, 0 ОСН 183, H 196,4 F 151,2 н СН, 136 -сн сн,он -сн сн он -СН,C« OEI 39 40 н 5 н 43 -сн,сн он О сн 46 сосн С0 (4-С1-С6 EI5) COOc Н5 н 50 сосн, сосн, сося 51 52 н 149,3 н 3 -S-(CH ), 3 -s- (сн ) 3 -C (CH ) =СН-CH-CH3 С (СН ) =CEI-CH=CH5 -я (сн )а 3 -сн с(сн,)-о-. 4 -s-сн=с(сн,),3 -с(сн )=сн-сн=сн3 3 -s-сн=сн3 -s-сн=сн5 .-(сн,)„3 -с(сн,)=сн-сн=.сн .3 -(сн,) 3 - S- (CEIL)g— 3 с(сн,)=сн=сн-сн 3 -сн=с(сн,)-о3 -(сн,)„3 -s-сн=сн5 —,(сн )„3 -S-GH -СН 2 2 6 -С (СН1)=СН-СН=СН -с (сн,)=сн-сп=сн6 -с(сн )=сн-сн=сн3 -s-сн -сн— 2 Я -с (сн, ) =сн-сн=сн-(сн,) --s-сй -сн(Е ) "2- бутендиоа т «« 1/2Н 0 1/2(E)-2-бутендиоат/Н о "+ 2НС1 (E)-2-бутендиоат (1:1) сн,с,н, сн - (4-осн,с, н,,) сн -с 1с сн — (4-г-сн ) н F 176,0 F 140,1 F 165,6 Н 180,2 F 157,7 Н l88,1 F 197,2 F 179,4 Н 210,3 )&1 F ":83,1 н н 160,7 1720489 а Таблица4 Исследование фармакологической а ктивности соединений формулы (I) Комбинированный тест на крысах, Соединение Ф AllO TPN" конТРИ-гилеремин вульсии 0,005 0,08 Ов31 0,002 «10 0,08 О, 005 0,12 «10 0,02 0,08 0,015 0,31 :«1 О =10 2,0 0,004 0,03 17 1,25 1,25 «10 0,005 0,08 0,2 «10 «10 0,08 0,12 1,25 0,005 0,31 0,31 «10 1,25 0Ä01 =-О, 16 0,08 1,25 «10 1,25 0,02 0,31 «10 31 1,25 «0,01 1„25 «10 «10 КентасеР Н" Риспери oH " 0,о8 о, 08 0,16 Кентасерин О 31 1,125 5 (Рисперидон Ql О, 008 О, 00031 ЕД мгlкг АПО-тест на собаке, HOP ЕД„,мгlкг. «О, О!5 0,004 .О, 63 «0,63 1720489 Таблица5 Понижение кровяного давления при спонтанной гк ертонии крыс Соединение Кровяное давление мм рт.ст. систоли:н. ское диастелическое 2 -140 9 -40 1 1 "130 13 -120 18 90 25 -170 28 -140 29 30 30 "70 31 -80 34 -20 46 -100 47 -90 48 -110 53 -60 -100 -30 -90 -80 -90 -100 -30 -55 -60 -1О -65 -60 -85 -45 Составитель А, Свиридова Редактор Л. Пчолинская Техред М.Моргентал Корректор М, Максимишинец Производственно-издательский комбин "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 Заказ 779 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5
