Способ получения твердой лекарственной формы противовоспалительного средства
Использование: в химико-фармацевтической промышленности. Цель - повышение стабильности гранул. Сущность изобретения: раздельно гранулируют ацетилсалициловую кислоту, димедрол, аскорбиновую кислоту смешением с 8-10% этанольного раствора щеллака с добавлением касторового масла, 16-20% от массы полимера, сушкой при , сухим гранулированием , опудриванием аэросилом в количестве 4-6% от массы ингредиентов, смешивают полученные гранулы и кальция лактат Положительный эффект: срок годности увеличивается в 2 раза по сравнению с гранулами , полученными известным способом. 5 табл
СОЮЗ СОВГТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧГ СКИХ
РЕСПУБЛИК
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ ПРИ ГКНТ СССР ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ ;i i4. (21) 4761660/14 (22) 21,11.89 (46) 23,07.92, Бюл, ¹ 27 (71) Пятигорский фармацевтический институт (72) И.А.Муравьев, Н.В,Музалева, Т,Н.Закржевская и А.Н,Стачинский (56) USA N 4844907. кл. А 61 К 9/20, 1989. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТВЕРДОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО СРЕДСТВА (57) Использование: в химико-фармацевтической промышленности, Цель — повышеИзобретение относится к медицинской промышленности и может быть использовано для получения стабильных составов, включающих в себя ацетилсалициловую кислоту, димедрол, аскорбиновую кислоту, кальция лэктат применяемых совместно в сложной лекарственной форме. Пропись применяется как симптоматическое лекарственное средство при простудных заболеваниях, но поскольку входящие в состав препараты проявляют физико-химическую несовместимость, то его изготовляют экспериментально в аптечных учреждениях и срок хранения смеси не более 6-8 дней. Известны различные способы получения стабильных составов, включающих фармацевтические несовместимости, в том числе раздельным гранулированием, Например, для получения солизимэ и а-амилазы проводили раздельное гранулирование с помощью поливинилпирролидона, Для получения гранул применяют различные гранулирующие агенты. которые,, Ы„, 1748822 Al ние стабильности гранул. Сущность изобретения: раздельно гранулируют ацетилсалициловую кислоту, димедрол, аскорбиновую кислоту смешением с 8 — 10 ь этанольного раствора щеллака с добавлением касторового масла, 16-207; от массы полимера, сушкой при 37 — 40 С, сухим гранулированием, опудриванием аэросилом в количестве 4-6% от массы ингредиентов, смешивают полученные гранулы и кальция лактат. Положительный эффект: срок годности увеличивается в 2 раза по сравнению с гранулами, полученными известным способом, 5 табл. Ф\ I» подбираются с учетом физико-химических свойств как самого агента, так и гранулируемого препарата. Отдельные компоненты удавалось стабилизировать гранулированием, например; с лаковой камедью (аскорбиновая кислота— гранулированное и таблетированное ядро с последующим послойным нанесением хлоргидрат папаверина, этоксаза рутина. Делалась попытка использовать описанные способы с применением различных пленкообразователей, Однако они не обеспечивают получения стабильной смеси веществ. Та же камедь не обеспечивала стабильного состояния: при хранении гранулы отсыревали, так как по всей видимости гигроскопичность не уменьшалась, взаимодействие не исключалось, сама пленка водорастворимая и поглощала влагу. Не дали результата и другие покрытия (МЦ, МаКМЦ. ПВС, АФЦ, ПВП). Применение водонерастворимого покрытия — этилцеллюлозы — пролонгировало действие, что не 1748822 желательно для разрабатываемой лекарственной формы. Известен способ получения таблеток, обладающих противовоспалительным действием с использованием раздельного гранупирования наркотического анэпьгетика и нестероидного противовоспалительного средства в том числе аспирина. При этом для получения гранул активное вещество смешиваЮт со связующим веществом, выбранным из группы: целлюлоза. крахмал, камедь, ПВП, желатин, а также с плэстификатором и скользящим — аэросилом, смесь увлэжняют, гранулируют и сушат. В нашей работе было использовано раздельное грэнупирование каждого ингредиента 8-10 -ным этанольным раствором, включающего пластификатор — касторовое масло. В отличие от известного способа каждый ингредиент первоначально увлажняли раствором шеллакэ, проводили влажное гранулирование, а затем уже полученный сухой гранулят, прошедший через вторично е с ухое гранулирование, опудривали азросилом. Исследования, проведенные по стабильности и срокам годности гранупированной смеси показали, что срок годности увеличивается в 2 раза по сравнению с известным способом гранулирования. Это связано с тем, что в прототипе используются в качестве связующих водные о растворы веществ, а здесь используют 96 " спиртовые растворы. В прописи, содержащей кислоту ацетилсалициловую и кислоту аскорбиновую в присутствии влаги, не говоря уже о водных растворах связующих, возможны их гидролиз и разложение. Поэтому присутствие какой-либо влаги не желательно, Проведенные исследования показали, что при применении водных растворов перечисленных связующих резко увеличивается содержание салициловой кислоты как продукта гидролиза аспирина и продуктов разложения аскорбиновой кислоты — дигидроаскорбиновой кислоты и дикетогулоновой кислоты и дальнейшем. Поэтому использовали спиртовый раствор связующего. Кроме того, в отличие от прототипа в качестве связующего агента использовали 8-10%-ный этэнольный раствор шеллака. Шеллак практически не обладает влагопоглощающими свойствами, пленки его паронепроницаемы, Примене ие данного раствора связующего позволило увеличить срок годности в 2 раза в отличие от известного, В прототипе аэросил добавляют перед гранупированием, В отличие от этого первоначально проводили влажное гранулирование, затем сушили гранулят, Следующая 5 стадия — вторичное сухое гранулирование до определенной остаточной влажности и затем добавление аэросила к каждому грэнуляту отдельно, Объясняется это тем, что аэросил обра10 зует на поверхности сухих гранул дополнительный слой, предохраняющий от взаимодействия между собой лекарственных веществ и в какой-то мере адсорбирует влагу, 15 Добавление аэросипа, кроме того, улучшает сыпучесть гранулята. Цель изобретения — повышение стабильности гранул. Поставленная цель достигается тем, что 20 раздельное гранулирование ацетилсалли циловой кислоты, димедрола, аскорбиновой кислоты проводится 8-10 -ным этанольным раствором шеллака с добавлением кас" торового масла в количестве 16 — 20 от 25 массы полимера, сушка гранулята осуществляется при+37-40 С с последующей обработкой гранулята аэросилом в количестве 4-6 Д от массы ингредиентов, а к смеси гранулятов добавляется кальция лактат, 30 Таким образом, физико-химическая несовместимость устраняется. Стабилизированный сложный состав можно таблетировать, добавляя антифрикционные вещества и наполнители для улучшения тех35 нологии таблетирования, кроме того, полученные гранулы с аэросилом можно помещать в твердые капсулы, Пример 1, В качестве сложного состава, включающего физико-химическую 40 несовместимость был взят следующий состав, r: ацетилсалициловая кислота 0,25; димедрол 0,02; кальция лактат 0,05; аскорбиновая кислота 0,15. Гранулирование ацетилсалициловой кислоты, димедро45 ла, аскорбиновой кислоты проводили раздельно на лабораторном грануляторе. Из расчета на 200 доз готовили гранулят: 18;7 мл 8 -ного этанольного раствора шеллака, содержащего 16 касторового50 масла от массы пленкообразователя, использовали дпя гранулирования 50 г ацетилсалициловой. кислоты, получали 51,5 r гранулята с диаметром гранул 1,5 мм, Затем 1,5 мл 8 /-кого этанольного раствора шел55 лака, содержащего 16 g, пластификатора от массы полимера, использовали для гранули. рования 4 r димедрола, получили 4,12 г гранулята с диаметром гранул 1,5 мм. 13,1 мп 8 -ного этанольного раствора шеллака, содержащего 16 пластификато 1748822 Пример 3, 15 мл 10%-ного этанольного раствора шеллакэ, содержащего 20% пластификатора — касторового масла — от массы полимера, использовали для гранулирования 50 г ацетилсалициловой кислоты. получали 51,5 г гранулята. 1,2 мл пленкообразователя использовали для грэнулирова55 ра, использовали для гранулирования 35 г аскорбиновой кислоты. Получили 36,05 г гранулята аскорбиновой кислоты. Влажный гранулят сушили при 370С в сушильном шкафу до достижения остаточ- 5 ной влажности гранулята 1.5 + 0,5. Затем гранулят подвергали- повторному гранулированию через гранулятор диаметром 1 мм и сушили до остаточной влажности 1,5% и 0,5. Общая масса грэнулятэ 91,67 г. К гото- 10 вому грануляту добавляли.ээросил в количестве 4 от общей массы .»каждого гранулята — всего аэросила 3,67 r, Затем добавляли кальция к грануляту в количестве 10 г.и Смешивалй,до однородности . 15 Вйешний вйд полученной. смеси: желто ватого цвета грэнулы размером 1 мм с относительной влажностью 1,5% + 0.5, сыпучестью 5,6=г/см с, углом откоса 33, срок хранения 2 года при .относительной 20 влажности воздуха не более 60% и температуре 19-.20»-. ф П р. и м е р 2, 16,6 мл этанольного раствора шеллака (9%. раствор) содержа;цего 18% касторового масла от массы полимера 25 использовали для гранулирования 50 r ацетилСа 1ициловой кислоты, получали 51,5 г гранулята . 1,3 мл пленкообразователя ис пользовали для гранулирования 4 г димедррла, получали 4. 12 г гранулята, 1,16 мл 30 йлейкообразователя использовали для гранулирования 35 г аскорбиновой кислоты, получалй 36,05 г гранулята. . Влажный гранулят сушили при темпера,.туре. 380- в сушильном шкафу до остаточной 35 влажностй .15 0,5. Затем его подверга(ли повторному гранулированию через гра- нулятор диаметром 1 мм и сушили .до остаточной влажности 1,5% + 0,5. К готовым гранулятэм добавляли к каж- 40 дому аэросил в количестве 5% от массы, всего 3,67 г. Опудренные аэросилом грануляты перемешивали до однородности и добавляли кальция лактат в количестве 10 г, Внешний вид полученной смеси: гранулы 45 . слабого желтого цвета размером 1 мм с относительной влажностью 1,5% -0,5, сыпучестью 5,8 г/см .с, угол откоса 32, срок хранения 2 года 1,5 мес при относительной влажности воздуха не выше 60% и темпера- 50 туре 19-20, . ния 4 г димедрола, получали 4,12 г гранулята, 10,5 мл пленкообрэзователя использовали для грануляции 35 r аскорбиновой кислоты, получили 36,05 г гранулята. -Влажный гранулятсушили притемпературе 40 в сушильном шкафу до остаточной влажности 1,5 + 0,5. затем подвергали повторному гранулированию через гранулятор диаметром 1 мм и сушили до остаточной влажности 1,5% +. 0,5. г К каждому грануляту добавляли аэросил в.количестве 6%. всего 3,67 r, Смешивали грануляты до однородности и добавляли кальция лактат 10 г, смешивали. Внешний вид полученной смеси: слабо желтого цвета с размером гранул 1 мм с относительной влажностью 1,5 +. 0,5. сыпучестью 5,9 г/см2 с, углом откоса 310, срок хранения 2 года 2 месяца при относительной влажности воздуха не выше 60% и температуре 19-200. Количественное определение ингредиентов лекарственной смеси проводили тит-. риметрическими методами. Сумму кислот и димедрола титровали раствором едкого натра, аскорбиновую кислоту определяли йодометрическим методом и димедрол, после окисления аскорбиновой кислоты — аргентометрически. Ацетилсалициловую кислоту рассчитывали по разнице объемов едкого нэтра, раствора иода и нитрата серебра. Статистически обработанные данные семи параллельных определений свидетельствуют о том, что относительная погрешность находится в интервале 0,7 - 1,4%. Зависимость срока хранения от содержания шеллака в этанольном растворе приведена в табл. 1. Зависимость качества гранул от содержания пластификатора приведена в табл, 2. Зависимость качества гранул от температуры высушивания приведена в табл. 3. Зависимость качества гранул от их остаточной влажности (без аэросила) приведена в табл. 4, Проведены фармакологические исследования противовоспалительной активности, подтверждающие сохранение ее после грануляции лекарственной смеси. Изучение противовоспалительной активности гранулировэнной смеси проводили методом влияния íэ воспалительный отек лапки у крыс. Опыты проводили на взрослых беспородных белых крысах-самках весом 200-250 г. Отек передней лапы крысы вызывали субплантарно — введением взвеси каолина в дистиллированной воде, 1748822 В процессе исследования были подобраны три группы крыс по 14 штук для большей достоверности: 1 группа крыс — вводили зондом в желудок крахмальную взвесь грэнулированной смеси; 2 группа крыс — вводили зондом в желудок взвесь порошка, исследуемого состава в крахмальном клейстере без каких-либо вспомогательных веществ; 10 . 3 группа крыс — являлась контрольной, им вводили зондом в желудок по 2 мл дистиллированной воды с крахмалом. Взвесь каолина вводили подкожно в дорсальную поверхность передней лапки крыс. Увеличение объема лапки крыс, т.е. на.растание отека регистрировали в динамике на протяжении 5-24 ч, каждый час с момента введения раздражителя воспаления, Противовоспалительную активность : препаратов учитывали нэ максимуме развития соответствующего отека в контроле. Обьем лапки измеряли каждый час на приборе, основанном на вытеснении опре- 25 деленного обьема жидкости из сосуда. Антиэксудативные- свойства исследуемых лекарственных форм, процент ингибиции отека высчитывали по Тринусу, Результаты исследований противовос- 30 палительной активности отражены в табл, 5. По результатам проведенных исследований изучаемого состава в виде сложного порошка и в виде грэнулированной смеси влияние на противовоспалительную актив- 35 ность нами сделан вывод, что противовос-палительная активность гранулированного состава не изменяется в сравнении с противовоспалительной активностью порошка, содержащего те же активные вещества без . 4p каких-либо вспомогательных веществ, а даже несколько превосходит е о. Для объяснения этого явления необходимо дальнейшее сложное фармакологическое исследование. По сравнению с контролем противовос- 45 палительный эффект явно выражен у изучаемых нами лекарственных форм грэнулированной смеси лекарственных препаратов и аналогичного порошка. Проведены исследования по определе- 5р нию острой токсичности по методу Кербера на белых мышах и белых крысах гранулированного состава, Препарат вводили перорально, Испытано 7 доз препарата, включая дозу, не вызывающую гибель ни одного жи- 55 вотного в группе, и дозу, вызывающую гибель всех животных группы. В каждой группе было по 6 животных. Величину стандартной ошибки рассчитывали по формуле Гэддама. В наших опытах LD-50 для мышей составляла 2666,7 + 342,8 мг/кг, для крыс 3166,7 405,6 мг/кг. По классификацииК,К.Сидорова препарат — противовоспалительная гранулированная смесь исследуемого состава — малотоксичен (наличие димедрола). Исследования, проведенные по стабильности и срокам годности гранулированной смеси, показали, что срок годности увеличивается в 2 раза по сравнению с известным способом гранулирования. Положительным является то, что пленкообразователь доступен, сравнительно дешев, позволяет получать стабильный состав гранулированный им, предохраняет от взаимодействия, За счет аэросила на поверхности гранул образуется дополнительный слой, предохраняющий от взаимодействия и в какой-то мере адсорбирующий влагу, Добавление аэросила улучшает сыпучесть гранулята, Стабилизация сложного состава. включающего ацетилсалициловую кислоту, димедрол, кальция лактат и аскорбиновую кислоту, обладающего большим терапевтическим эффектом позволит использовать его в качестве как профилактического средства, так и при лечении ОРЗ и гриппа, что в свою очередь может способствовать улучшению медикаментозного обслуживания населения, Формула изобретейия Способ получения твердой лекарственной формы противовоспалительного средства путем смешения каждого из активных веществ со связующим, пластификатором с последующим влажным гранул ированием полученной смеси, сушки и смешения гранулятов, отличающийся тем, что, с целью повышения стабильности гранул, в качестве активных веществ используют ацетилсалициловую кислоту, димедрол, аскорбиновую кислоту, в качестве связующего — 8-10 ьный этанольный раствор шеллака, в качестве пластификатора — касторовое масло в количестве 16-20 j от массы полимера, сушку осуществляют при 37-40 С, после сушки проводят сухое гранулирование и опудривание аэросилом в количестве 4-6 от массы ингредиентов, к полученной смеси гранулятов добавляют лактат кальция. 1748822 Таблица 1 Содержание шеллака. Ож Срок хранения гранулята Показания 4-7 мес Таблица 2 Таблица 3 Таблица 4 ри легком соприкосновении стеклянной палочкой распадаются, б 8 8-10 мес 14 мес 2г 2 г1,5 мес 2 г2мес Отсыревание и слипание гранулята в период хранения То же Гранулы без изменений То же и Исключается возможность получения гранул ввиду вязкости раствора пленкообразователя и слипания мате иала 1748822 12 Таблица 5 Составитель T. Блинова Техред М.Моргентал Корректор Э, Лончакова Редактор M. Бланар Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород ул.Гагарина, 101 Заказ 2543 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-,35. Раушская наб„4/5
