Способ получения (1r,4-5)-4-ацилокси-1-гидроксициклопент-2- енов

 

Использование: способ получения (1R, 45}-4-ацилокси-1-гидроксициклопент-2-енов, которые могут служить в качестве исходного материала для синтеза производных простагландинов, применяемых в медицине . Сущность изобретения: (1R, 45)-4-ацилокси-1-гмдроксициклопент-2-ен получают ацилированием цис-1.4-дигидроксициклопент-2-ена виниловым эфиром карбоновой кислоты в присутствии панкреазы свиньи, Реакцию проводят в присутствии безводного органического растворителя или безводного основания, или в присутствии их смеси. Целевой продукт получают с выходом 60% при очень высоком энантиомерном избытке . 1 з.п. ф-лы. ( С

союз сОВетских

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ.

М

»»

»»

»»

»»

О Ri с

В о

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4872133/13 (22) 29.06.90 (31) WP С 12 Р/338 345-6 (32) 02.03.90 (33) DD

;,. (46) 30.07.92. Бюл. М 28 (71) Центральный институт органической химии. АН ГДР (DD), Всесоюзный эндокринологический научный центр АМН СССР (SU) и ФЕБ Йенафарм (DD) (72) Тайль Фритц (DD), Шик Ганс (ОО), М.А.Лапицкая, К.К.Пивницкий (SU), Шварц

Зигфрид (00) (56) Патент ГДР М 226644770077,, кклл, С 12 P 7!62, 1989. (54) СПОСОб ПОЛУЧЕНИЯ (1В,4S)-4-АЦИ-

ЛОКСИ-1-ГИДРОКСИЦИКЛОПЕНТ-2-ЕНОВ

Изобретение относится к методу получения (1R, 4R)-4-ацилокси-1-гидроксициклопент-2-енов общей формулы в которой Ri -низший алкил, Этот тип производных является исходным материалом для синтеза оптически активных простагландинов и их производных, которые можно использовать для предотвращения и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, для диагностики в акушерстве, для предотвращения и лечения желудочных и кишечных язв в медицине человека, а так„„SU,, 1751173 А1 (я)л С 07 С 35/06, С 12 P 31/00 (57) Использование: способ получения (1R, 4S)-4-ацилокси-1-гидроксициклопент-2-ен— ов, которые могут служить в качестве исходного материала для синтеза производных простагландинов, применяемых в медицине. Сущность изобретения: (1R, 4Я)-4-ацилокси-1-гидроксициклопент-2-ен получают ацилированием цис-1,4-дигидроксициклопент-2-ена виниловым эфиром карбоновой кислоты в присутствии панкреазы свиньи, Реакцию проводят в присутствии безводного органического растворителя или безводного основания, или в присутствии их смеси.

Целевой продукт получают с выходом 60% при очень высоком энантиомерном избытке. 1 з, и. ф-л ы. же для синхронизации родов и охоты в жи- ° вотноводстве. 4

Катализируемая энзимами переэтери- д фи кация цис-1,4-дигидроксициклопент-2ена со сложными эфирами карбоновых

° вам кислот, в особенности 2,2,2-трихлорэтилацетатом, в безводном органическом раство- Ч рителе в присутствии основания и липазы Сд при 0-80 С хотя и ведет к образованию целевого соединения с высоким энантиомерным избытком (95%), но с выходом ниже 50%.

Цель изобретения — ускорение процесса и повышение выхода целевого продукта при сохранении высокой стереоселективности реакции.

Поставленная цель достигается тем, что мезо-соединенив цис-1,4-дигидроксицикло1751173

20

Ф о..я, с

II о

55 пент-2-ен реагирует с виниловыми эфирами карбоновых кислог общей формулы

ФО

" 1; ((!)

О-си=сН где R1-низший алкил, в безводном органическом растворителе таком, как диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или толуол, предпочтительно тетрагидрофуран, в присутствии основания такого, как пиридин. триэтиламин, 4-N,N-диметиламинопиридин или имидазол, предпочтительно триэтиламин, или без добавления основания, и в присутствии липазы сырой панкреазы свйньи в виде препарата панкреатина, предпочтительно без органического растворителя в присутствии основания вышеназванного типа при 25 С.

При этом получаются (1й. 4S)-4-ацилокси-1-гидроксициклопент-2-ены формулы (1) с удовлетворительными химическими выходами (60%) при очень высоком.энантиомерном избытке (е.е. 99 ). Одновременно выбором реакционных условий реакция получения целевого продукта становится технически более простой, Пример 1, К раствору 1,0 г (10 ммоль) цис-1,4-дигидроксициклопент-2-ена (11), 6,02 r (70 ммоль) винилацетата и 0,71 г (7,0 ммоль) абсолютного триэтиламина в 25 Mll абсолютного тетрагидрофурана при 25 С добавляют 5 г сырой панкреазы свиньи в виде препарата панкреатина и перемешивают 2,5 ч при 25 С. Затем суспензию фильтруют и остаток на фильтре промывают этилацетатом, Растворители упаривают в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией, Получают 0,921 г (65 ) (1R, 4S)-4ацетокси-1-гидроксициклопент-2-ена {1) в. виде бесцветных кристаллов, т.пл. 46-48 С, ПМР-спектр (д м.д., СОСlз): 1,58 (дт, 1Н, J15 и 4Гц, Н ); 1,86 (с, 1Н, ОН : 1,99 (с.

ЗН, ОАс); 2,74 (дт, 1Н, J15 и 8Гц, Н ) > 4,65 (м, I Н, Н ), 5.42 (м. 1Н. Н ), 5,88 и 6,03 (yay. д (каткдыи) 2Н,06(ц. НС-CH). (a) 0 — 65.1 (с 1.00. СНС)з). Энантиомерный избыток > 99% (F — ЯМР спектр (+) — эфиров Мошера). Кроме того получают

0,588 г (32%) цис-1,4-диацетоксициклопент-2-ена.

Пример 2. К раствору 0,8 r (8 ммоль) цис-1,4-дигидроксициклопент-2-ена (tl), 6,32 г (55 ммоль) винилбутирата и 0,58 г (5,7 ммоль) абсолютного триэтиламина в 25 мл абсолютного тетрагидрофурана при 25 С добавляют 4 r сырой панкреазы свиньи в виде препарата панкреатина и перемешивают 2,5 ч при 25 С. Потом суспензию фильтруют и остаток на фильтре промывают этилацетатом. Растворители упаривают в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией. Получают 0,747 г (55,%) (1R, 4S)-4-бутаноилокси-1-гидроксициклопент -2-ена (t), т.кип, 140 С/ 15 Па (Kugelrohr).

ПМР-спектр (д м.д.. СОС1з): 0,84 (т.ЗН,,37Гц, СНз); 1,36 — 1,81 (м.ЗН. Н + СН2): 2,04 (с. 1Н, ОН ; 2,74(дт, 1Н, J15 и 8Гц, Н ); 4,64 (м. 1Н, Н "); 5,44 (м, 1 Н, Н ): 5,85 и 6,02 (уш.д (каждый), 2Н, 6Гц, НС-СН). (а) о56,7 (с 1,00, СНС1з).

Энантиомерный избыток 93 (F-ЯМР спектр (+)-эфиров Мошера).

Кроме того получают 0,613 г (32%) цис1,4-дибутаноилоксициклопент-2-ена, Пример 3. К смеси 1.0 г (10 ммоль) цис-1,4-дигидроксициклопент-2-ена (1 t), 13,0 r (350 ммоль) винилацетата и 0,71 г (7,0 ммоль) триэтиламина при 25"С добавляют

5 г сырой панк еазь(свиньи в виде препарата панкреатина и перемешивают 2,5 ч при

25 С. После обработки, аналогичной описанной в примере 1. получают 0,807 г(57 ) (1R, 4S)-4-ацетокси-1-гидроксициклопен-2ена (1). (а)2 п64,4 (с 1,00, СНС!з). Энантиомерный избыток > 99% (F-ЯМР спектр(+)эфиров Мошера).

Кроме того получают 0,745 r (40%) цис1,4-див цетоксициклопент-2-ена.

Пример 4, К раствору 1,0 г (10 ммоль) цис-1,4-дигидроксициклопент-2-ена (11) и

6,02 г(70 ммоль) винилацетата в 25 мл абсолютного тетрагидрофурана при 25 С добавляют 5 г сырой панкреазы свиньи в виде препарата памкреатина и перемешивают

2,5 ч при 25 С, После обработки, аналогичной описанной в примере 1, получают 0,849

r (60%) (1R, 4S)-4-ацетокси-1-гидроксициклопент-2-ена (t).(а) о -64,6 (с 1,00, СНС1з).

Энантиомерный избыток > 99% (F19

ЯМР спектр (+)-эфиров Мошера), Кроме того получают 0,563 г (31%) цис. 1,4-диацетоксициклопент-2-ена.

Формула изобретения

1. Способ получения (1R, 4S)-4-ацилокси-1-гидроксициклопент-2-енов общей формулы где R)-низший алкил, включа)ощий реакцию цис-1,4-дигидроксициклопент-2-ена со сложным эфиром карбо1751173

Составитель О.Коморов

Редактор Н.Киштулинец Техред М.Моргентал Корректор О,Ципле

Заказ 2663 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 новой кислоты в присутствии панкреазы свиньи, отл ич вещий с ятем,что, с целью ускорения процесса и повышения выхода целевого продукта при сохранении высокой стереоселективности реакции, в качестве сложного эфира карбоновой кислоты используют виииловый эфир общей формулы

RI — C00CH= СН2, где В1 — низший алкил.

2, Способ по и 1, о т л и ч à ю шийся тем, что процесс проводят в присутствии

5 безводного органического растворителя, или безводного основания, или их смеси,