Способ получения производных бензопирана или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей

 

Изобретение касается производства замещенных бензопирана, в частности получения соединений общей ф-лы I CH°CR1-CH CH-C C-CR6R5-chr -CR3R2-0 , Изобретение касается способа получения новых бензопирановых производных общей формулы где RI Н, галоид, СРз. N02, CN, низшие алкил, алкоксикарбонил, алканоил, бензоил (он м.б. замещен галогеном, МО2)или карбамоил; R2 Н, низший алкил или фенил; Рз Н или низший алкил; R4 RS Н, или R4 - ОН и RS Н, или R4 и RS (вместе) углерод-углеродная связь; Re-пиримидинил, хинолил, изохинолил или пиридил (они м.б. замещены галогеном, ОН, аминогруппой С1-С4-алкилом, NH2. фенилом С1-С4-алкилфенилом, С1-С4-алкоксикарбонилом или фенил-С-|-С4- алкоксигруппой и содержать в положении 2 N-оксидную группу), или их фармацевтически приемлемых солей (аддитивных), обладающих гипотензивным действием. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут окислением соединения ф-лы I, где вместо Re имеется группа R пиримидинил, хинолил, изохинолил или пиридил и все радикалы, указанные для Re, кроме оксидного азота в положении 2. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде нужной соли. Новые вещества имеют более длительное, чем известные, гипотензивное действие. 2 табл. где RI - атом водорода или галогена, трифторметил, нитроили циано-группа, низший алкил. низший алкоксикарбонил, низший алканоил, бензоил, замещенный атомом галогена или нитрогруппой. или карбамоил; R2 - атом водорода, низший алкил или фенил; R3 - атом водорода или низший алкил; R4 и RS - атом водорода или R4 - гидроксил, a RS - атом водорода, или R4 и RS VJ сл X 4 О О СО

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК. (19) (11) (я)5 С 07 D 405/04 // А 61 К 31/35, 31/435 госудАРственйый комитет

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР . !у -„ :;.„-,, ° т!т

:..Д с

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

I»

l ьл ! еи Д

Изобретение касается способа получе-. где R1 — атом водорода или галогена, трифния новых бензопирановых производных "- - торметил, нитро- или циано-группа, низший общей формулы алкил, низший алкоксикарбонил, низший алканоил, бенэоил, замещенный атомом га6 логена или нитрогруппой, или карбамоил;

Ц1 Rz — атом водорода, низший алкил или фенил;

О Вз — атом водорода или низший алкил;

R4 u Rg — атом водорода или R4 — гидроксил, à Rq — атом водорода, или R4 и Rs 5

Rg

Цз 2

1 2 (21) 4356220/04 ....::.. где R1 = Н, галоид, СРз, ВОЙ Сй, низшие (22) 05.07,88 алкил, алкоксикарбонил, алканоил, бензоил (31) 8715839; 8810212.4 .: (он м.б. эамещен галогеном, й02) или карба(32) 06.07.87; 29.04;88, .:;; моил; Rz = Н, низший алкил или фенил; йз = (33) GB .:. - Н или низший алкил; R4= ЯБ=H, или R4= ОН (46) 23,08.92, Бюл. М 31 : . ::.::.: и Rg = Н, или R4 и ЯБ (вместе) углерод-угле (71) Ф.Хоффманн — Ля Рош Аг(СН) родная связь; Rg-пиримидинил, хинолил, (72) Михаел Ричард Эттвуд; Филип Стефен изохинолил или пиридил (они м.б. замещеДжоунс и Салли Редшов {GB) . -:.:., ны галогеном, ОН, аминогруппой С1-С4-ал(56) EP М 76075, кл. С 07 Р 405/04, опублик. килом, NHg, фенилом С1-С4-алкилфенилом, 1982.:; С1-С4-алкоксикарбонилом или фенил-С1-С4Авторское свидетельство СССР . алкоксигруппой и содержать в положении

1ч 1151209. кл. С 07 D 311/04, 1982, "2" N-оксидную группу), или их фармацевтиEP N 218373, кл. С 07 0 311/58, опуб- чески приемлемых солей (аддитивных), об: лик. 1986.::: ладающих гипотензивным"действием. Цель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОД- . — создание новь1х более активных веществ

НЫХ БЕНЗОПИРАНА ИЛИ ИХ ФАРМА- указанного классаь Синтез ведутокислениЦЕ ВТИЧ ЕСКИ П Р И ЕМЛ ЕМ ЫХ ем соединения ф лы I, где вместо йеимеется

АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ .:. - группа нт = пиримидинил, хинолил, изохи(57) Изобретение касается производства за- нолил или пиридил и все радикалы, указанмещенных бензойирана, в частности пол- нйе для Rs кроме оксидного азота в учения соединений общей ф-лы I . положении и2". Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде нужной соли.

CH сд,-cH=CH-c=C-сдает-сноь-сдает-о, Новме вещества имеют более длительное, чем известные; гипотейзивное действие. 2 табл. (л

1757466 вместе представляют собой углерод-углеродную связь;

Вэ пиримидил, хинолил, изохинолил или пиридил, незамещенные или замещенные атомом галогена, гидроксигруппой, аминогруппой, С1-С4 алкилом, фенилом, С1С4-алкилфенилом, С1-С4-алкоксикарбонилом или фенил — C>-С4-алкоксигруппой, и содержащие Й-оксидную группу в положении 2, или их солей, которые обладают гипотензивным действием.

Известны производные бензопирана, например кромаколин, обладающие гипотензивным действием.

Однако эти соединения не показывают достаточно высокую продолжительность действия.

Цель изобретения — получение новых производных бензопирана, обладающих гипотензивной активностью с более длительным действием.

Соединение формулы (б) получают окислением соединения формулы где Rl — Rg имеют указанные значения;

Й61 пиридил, хинолил, изохинолил или пиридил, незамещенные или замещенные атомом галогена, гидроксигруппой, аминогруппой, С1-С4-алкилом, фенилом, Cl-C4-алкилфенилом, С 1-С4-алкоксикарбонилом или фенил-С1-Са-алкоксигруппой, имеющей атом азота в положении 2 и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой аддитивной соли.

Пример 1. 130 мг 3,4-ди гидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил}-2Н-1-бензопирана растворялись в 10 мл дихлорметана при комнатной температуре и добавлялось 93 мг м-хлорнадбензойной кислоты, Через 2 ч тонкослойная хроматография указывала на наличие некоторого количества исходного вещества, после чего добавлялось добавочное (количество) м-хлорпербензойной кислоты до тех пор, пока реакция не завершится, Смесь последовательно промывалась раствором бисульфита натрия, раствором бикарбоната натрия и водой, сушилась над сульфатом натрия и упаривалась, давая 105 мг й-окиси-2-(3,4дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензоп иран-4-илпиридина в виде масла.

ЯМР(300 МГц, СДСбз): 8,36-8,30(1Н, м), 7,21-7,04 (4Н, м.) 6,89-6,76 (ЗН, м), 5,36 — 5,25 (1H. м.), 2,46(1 Н, д.д., 14 Гц, 6,5 Гц), 1,75(1б-б, широкий т., 14 Гц), 1,44(3H, с.), 1,40(Зб-б, с.), МС (Е б); 255 (M+, 238/M+ — ОН).

3,4-Ди гидро-2,2-ди метил-4-(2-пи ридил)

-2Н-1-бензопиран, используемый в качестве

5 исходного вещества, приготавливался сле. дующим образом, А) 43,84 г 1-бром-2-метилпроп-1-ена в

150 мл тетрагидрофурана добавлялись по каплям к 9,8 r магния в 50 мл тетрагидрофурана при нагревании смеси с обратным холодильником. Через 1 ч смесь оставлялась

10 охлаждаться до комнатной температуры, после чего медленно добавлялись 47,7 r 2метоксифенил-2-пиридилкетона в 200 мл тетрагидрофурана, После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре добавлялось 200 мл насыщенного хлористого аммония, и смесь экстрагировалась этилацетатом. Органический экстракт сушился над сульфатом натрия и упаривался. Остаток хроматографировался на силикагеле с

20 использсванием смеси этилацетат/петролейный эфир {1:6) с последующим испольэованием для элюирования смеси этилацетат/петролейный эфир (1:4), давая

36,6 r 1-(2-метоксифенил)-3-метил-1-(2-пиридил)-2-бутен-1-ола в виде масла.

В) 36,6 r 1-(2-метоксифенил)-3-метил-1(2-пиридил)-2-бутен-1-ола нагревались при

70 С в 200 мл диметилформэмида с 28,6 г метантиолятэ натрия. Через 10 ч смеси да-. вали возможность охладиться до комнатной температуры, смесь выливалась в разбавленную соляную кислоту и экстрагировалась этилацетэтом. Органический экстракт сушился над сульфатом натрия и упариваля. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием этилацетата для элюирования, давая 28,5 r (1-(2-гидроксифенил)-3-метил-1-(2-и иридил)-2-бутен-1-ола в виде масла, С) 4,42 г 1-(2-гидроксифенил)-3-метил-1(2-пиридил)-2-бутен-1-ола растворялись в 70

45 мл диэтиленгликоль-диметилового эфира и нагревались при 1500С в течение 2 ч. Смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры, растэоритель удалялся с помощью упаривания, и остаток распреде50 лялся между этилацетатом и раствором хлористого натрия. Органическая фаза сушилась над сульфатом натрия и упарилась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием смеси

55 этилацетат/петролейный эфир (1:4) для элюирования, давая 2,4 г 2,2-диметил-4-(2-пири= дил)-2Н-1-бензопирана с т.пл. 80-82 С.

Д) 6;95 г 2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2б-б1-бензопирана растворялись в 100 мл этано-. ла и встряхивались при комнатной температуре с 10;/. пэллэдием на угле в

1757466 ро-2,2-диметил-4-(2-п и ридил)-2Н-1-бензопирана растворялись в 20 мл дихлорметана при комнатной температуре и добавлялось

250 мг м-хлорпербензойной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 дней смесь промывалась последовательно раствором бисульфита натрия, раствором бикарбоната натрия и водой, сушилась над сульфатом натрия и упаривалась, Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием для элю50

55 атмосфере водорода. После того, KBK поглощался требуемый объем водорода, катализатор отфильтровывался, фильтрат упаривался, а остаток перекристаллизовывался из н-гексана, давая 5,07 r 3,4-дигидро- 5

2,2-диметил-4-(2-и и ридил)-2 Н- -бе нэопирана с т.пл. 99 — 101 С.

П р и м е.р 2. 242 мг 3,4-дигидро-2,2-диметил-6-нитро-4-(2-пиридил)-2 Н-1-бензепирана растворялись в 5 мл дихлорметана при 10 комнатной температуре и добавлялись 149 мг м-хлорнадбензойной кислоты. После пе ( ремешивания при комнатной температуре в течение 3 дней добавлялась еще м-хлорнадбензойная кислота до тех пор, пока исход- 15 ный материал больше не мог обнаруживаться с помощью тонкослойной хроматографии. Смесь промывалась последовательно раствором бисульфита натрия, раствором бикарбоната натрия и раствором 20 хлористого натрия; сушилась над сульфатом натрия и упаривалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием

4 (объем/объем) смеси этанол-дихлорметан для элюирования„и получающаяся в ре- 25 зультате пена растиралась с н-гексаном, давая 80 мг 2-(3,4-дигидро-2,2-диметил-6нитро-2 Н-1-бен за и и ран-4-ил)п и риди í-N-оксида с т.пл. 116-119 С.

3,4-Дигидро-2,2-диметил-6-нитро-4-{2- 30 пиридил)-2Н-1-бензопиран, используемый в качестве исходного вещества, приготавливался следующим образом, 1,32 г 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бенэопирана растворялись в 35

20 мл ацетонитрила и при комнатной температуре добавлялось 0,73 r тетрафторбората нитрония. Через 1 ч смесь выливалась в воду и экстрагировалась этилацетатом. 0р. ганический экстракт промывался раствором 40 хлористого натрия, сушился над сульфатом натрия и упаривался, давая масло. Данное масло хроматографировалось на силикагеле с использованием смеси этилацетат/петролейный эфир (1:4) для элюирования. 45

Получалось 245 мг 3,4-дигидро-2,2-диметил6-нитро-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопирана в виде масла.

Пример 3. 261 мг 6-ацетил-3,4-дигидирования смеси 2-5 (объем/объем) метанол/хлороформ, Полученная в результате пена обрабатывалась метилциклогексаном и полученное твердое вещество перекристаллизовывалось трет-бутилметиловым эфиром, давая 20 мг N-оксид -2 6-ацетил3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бенэопиран-4-ил)пиридина с т.пл. 132-133 С.

Используемый в качестве исходного материала а 6-а цетил-3,4-ди гидро-2,2-диметил4-(2-и и ридил)-2 Н-1-бензоп ира нприготавливался следующим образом.

1,56 г 3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1бензопиран-4-ил-пиридина растворялось в

20 мл нитрометана при комнатной температуре, Добавлялось 1,67 r алюминийхлорида и 1,11 г ацетилхлорида, и смесь перемешивалась при 50 С в течение 1 ч. К смеси добавлялся разбавленный . раствор гидроокиси натрия, и смесь экстрагировалась этилацетатом. Органический экстракт промывался раствором хлористого натрия, сушился над сульфатом натрия и упаривался.

Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием для элюирования смеси этилацетат /петролейный эфир (1;2) и затем этилацетат/петролейный эфир (1:1). Остаток обрабатывался н-гексаном, давая твердое вещество, которое после перекристаллизации из трет-бутилметилового эфира давало 261 мг

6-а цетил-3,4-ди гидро-2,2-диметил-4-(2-п иридил)-2Н-1-бензопирана с т.пл. 102-105 С.

Пример 4. 101 мг 6-ацетил-3,4-дигидро-2,2-ди метил-4-(3-метил)-2-пиридил-(2 Н-1бензопирана растворялись в 5 мл дихлорметана при комнатной температуре и добавлялось 91 мг м-хлорпербензойной кислоты. Через 1 ч смесь промывалась последовательно раствором бисульфита натрия, раствором бикарбоната натрия и водой. Органический экстракт сушился над сульфатом натрия и упаривался, давая масло. Масло обрабатывалось трет-бутилметиловым эфиром, давая твердое вещество, которое после перекристаллизации из смеси этилацетат/трет-бутилметиловый эфир давало 28 мг N-оксида 2-{6-ацетил-3,4-дигидро-2,2-ди метил-2Н-1-бенэоп и ран-4-ил}3- метил пиридина с т. пл, 154-156 С.

Используемый в качестве исходного вещества 6-ааетил-3,4-дигидро-2,2-диметил4-(З- метил-2-пиридил ) -2Н-1-бензопиран приготавливался следующим образом.

А) 35,5 r о-броманизола добавлялись по каплям к 5,71 r магниевой стружки, покрытым 50 мл тетрагидрофурана, при нагревании с обратным холодильником. Через 15 мин после завершения добавления добавлялись 14,93 r 2-циано-3-метилпиридина в

150 мл тетрагидрофурана по каплям без

1757466 дальнейшего нагревания. По истечении 1 ч при комнатной температуре добавлялись разбавленная соляная кислота и зтилацетат с йоследующим разбавлением раствором гидроокиси натрия до рН 14. Смесь экстрагировалась этилацетатом, органический экстракт сушился над сульфатом натрия и затем упаривался. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием для элюирования смеси зтилацетат/петролейный эфир (1:2). При этом получено 9,81 г

2-метоксифенил-3-метил-2-пиридилкетона в форме твердого вещества с т, пл. 98-100 С.

В) 9,23 г 1-бром-2-метилпроп-1-ена добавлялись по каплям при нагревании к 2,5 г магниевых стружек, залитых тетрагидрофураном. При нагревании до температуры дефлегмации добавлялось: 7,76 r

2-метоксифенил-3-метил-2-пиридил кетона.

Через 4 ч смесь оставлялась охлаждаться до комнатной температуры. Добавлялся насыщенный раствор хлористого аммония, и полученная в результате смесь экстрагировалась диэтиловым эфиром. Органический экстракт сушился над сульфатом натрия и упаривлся. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованйем для элюирования смеси этилацетат/петролейный эфир (1:4). При этом получалось 5,75 г 1-(2метоксифенил)-3-метил-1- (3-метил-2-пиридил)-2-бутен-1-ола в виде масла, С) 7,13 г 1-(2-метоксифенил)-3-метил-1(3-метил-2-пиридил)-2-бутен-1-ола растворялись в 100 мл диметилформамида при комнатной температуре и добавлялось 5,29

r метантиолята натрия. После перемешивания при 120 С в течение 2 ч смечь оставлялась охлаждаться до комнатной температуры и затем упаривалась. Добавлялись вода и этилацетат, органическая фаза отделялась, сушилась над сульфатом натрия и упаривалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием смеси этилацетат!петролейный эфир (1:4) для элюирования. При этом получалось 4,53 r

1-(2-гидроксифенил)-4-метил-1-(3-метил-2пиридил)-2-бутен-1-опа в виде масла;Д) 4,5 г 1-(2-гидроксифенил)-3-метил-1(3-метил-2-пиридил)-2-бутен-1-ола растворялись в 50 мл диметилового эфира диэтиленгликоля и нагревались при температуре дефлегмации в течение 1 ч. Смесь оставлялась охлаждаться до комнатной температуры и затем упаривалась. Остаток хроматографировался йа силикагеле с

° использованием для элюирования смеси этилацетат/петролейный эфир (1:2), при этом получалось 2,97 r 2,2-диметил-4-(З-метил-2-пиридил)-2Н-1-бензопирана в виде масла.

10

Е) 2,97 г 2,2-диметил-4-(3-метил-2-пиридил)-2М-1-бензопирана растворялись в 50 мл этанола, и смесь встряхивалась при комнатной температуре в атмосфере водорода с 10;(палладием на угле в присутствии 0.5 мл уксусной кислоты, Через 24 ч катализатор отфильтровывался, и фильтрат упаривался, Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием для элюирования смеси зтилацетат/петролейный эфир (1:4). При этом получался 3,4-ди гидро-2,2-ди метил-4-(3-метил-2-пиридил)-2Н-1 бензопиран(1,4 г) совместно с перемешанными фракциями, содержащими это вещество и исходный мате15 риал. Описанная методика выполнялась с использованием упомянутых смешанных фракций; при этом получалось 675 мг 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(З-метил-2-пиридил)-2Н1-бензопирана, который перекристаллизовы20 вался из трет-бутилметилового эфира и затем плавился при 100 — 1020С.. F) 7 i2 мг 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(3метил-2-пиридил)-2Н-1-бензопирана суспендировались в 100 мл нитрометана при

25 комнатной температуре. Добавлялось к смеси 750 мг хлористого алюминия и затем 500 мг ацетилхлорида. Через 1 ч при комнатной температуре добавлялся раствор гидроокиси натрия, и смесь экстрагировалась этила30 цетатом. Органический экстракт сушился над сульфатом натрия и упаривался. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/петролейный эфир (1:1). Получен35 ное в результате масло обрабатывалось н-гексаном, давая твердое вещество, которое после перекристаллизации из циклогексана давало 165 мг 6-ацетил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(3-метил-2-пиридил)..2H-1-бенза пира на с т.пл. 87-88 С, Пример 5. 248 мг 3,4-дигидро-2,2-диметил -4-(3 -метил и и ридил )-6-н итро-2 Н-1-бензопирана растворялись в 20 мл дихлорметана при комнатной температуре, и добавлялось 222 мг м-хлорнадбензойной кислоты.

После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи раствор промывался последовательно раствором бисульфита натрия, раствором бикарбоната натрия и водой. Органическая фаза сушилась над сульфатом натрия и упаривалась. Получающееся в результате твердое вещество растиралось сдиэтиловым эфиром, отфильтровывалось и перекристаллизовывалось из ацетонитрила, давая 133 мг 2-(3,4-дигидро-2,2-диметил6-нитро-2Н-1-бензопиран-4-ил)-3-метил-пиридин N-оксида с т,пл, 218 — 220 С.

3,4-Дигидро-2,2-диметил-4-(3-метил-2пиридил)-6-нитро-2Н-1-бензопиран. ис1757466

9 пользуемый в качестве исходного вещества, течение 5 ч. После охлаждения смесь упари. приготавливалсяследующимобразом. валась, Остаток хроматографировался на

685 мг 3,4-дигидро-2,2-диметил-4(3-ме- силикагеле с использованием смеси этилатил-2-пиридил)-2Н-1-бензопирана раство- цетата и петролейного,эфира(1:2), этилацерялисьв20млацетонитрилапри комнатной 5 тата и петролейного эфира (1:1) и температуре, и добавлялось 360 мг тетраф- этилацетата для элюирования. Получалось торбората нитрония, Через 30 мин раство- 6,5 r 2,2-диметил-4(2-.пиридил)-2Н-1-бензоритель удалялся с помощью выпаривания и пиран-6-карбонитрила с т.пл. 106-108ОC подобавлялись этйлацетат и вода. Органичв- сле перекристаллизаций из циклогексана. ская фаза сушилась над сульфатом натрия и 10 В) 280 мг N-оксида 2-(6-циано-3,4-дигид.упаривалась. Остаток хроматографировал- ро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)пирся на силикагеле c использованием смеси идина нагревались при 120 С в 3 мл уксусэтилацетат/петролейный эфир (1:4) для " ного ангидрида втеченйе 24ч. Послеохлажэлюирования. Получалось 374 мг3,4-дйгид- дения смесь упаривалась, и остаток . ро-2,2-диметил-4-(3-метил-2-пиридил)-6-ни- 15 распределялся между этилацетатом и вод тро-2Н-1-бензопирана в виде твердого ве- . ным раствором бикарбоната натрия. Оргаществаст.пл.164-165 Спослеперекристал- . ническая фаза сушилась над сульфатом лизации из трет-бутилметилового эфира. - - . натрия и упаривалась.. Остаток перекриПример 6, 406 мгм-хлорнадбензой- сталлизовывался из циклогексана, давая ной кислоты добавлялись к раствору 524 мг 20 181 мг 2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бен. 2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2 Н-1-бензопир- зопиран-б-карбонитрила, который испольан-6-карбонитрила в 15 мл дихлорметана зовался бездальнейшей очистки. при комнатной температуре. После переме- Пример 7. 406 мг м-хлорнадбензойшивания при комнатной температуре-в ie- ной кислоты добавлялись к раствору 528 мг чение 17 ч раствор паромывался раствором 25 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Нбикарбоната натрия. Органическая фаза су- 1-бензопиран-6-карбонитрила в 15 мл дих. шилась над сульфатом натрия и упарива- лорметана при комнатной температуре. Че-. лась. Остаток хроматографировался на рез 2 ч при комнатной температуре смесь силикателе с использованием смеси мата- промывалась раствором бикарбоната нанола и этилацетата (1:4) для элюирования . 30 трия, и органическая фаза сушилась над

Получалось 240 мг. N-окиси 2-(6-циано-2,2- сульфатом натрия и упаривалась. Остаток диметил-2Н-1)бензопиран-4-ил-пиридина c: кристаллизовался из трет-бутилметилового т,пл. 187-189 С после перекристаллизации эфира и перекристаллйзовывэлся из толуоиз этилацетата.:: - --:. ла, давая 360 мг N- îêèñè-2-(б-циано-3,4-ди2,2-Диметил -4-(2-пиридил)-2Н-1-бензо- 35 гидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)пиран-6-карбонитрйл, используемый в каче- пиоидина с т,пл. 158-160ОС. стае исходного материала, приготавливался 3,4-Дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)- .. в соответствии с методикой А или В следу- -2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил, испольющим образом. зуемый в качестве исходного материала, А) 53 мг иодистой меди (l), 293 мг трифе- 40 приготавливался следуЮщим образом. нилфосфийа и 99 мг хлористого палладия (П) 2,96 г 2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1растворялись в 320 мл диэтиламина. Добав- бензопиран-6-карбонитрила растворялись лялось 10,4 г 4-(1,4-диметил-2-пропинилок- в 100 мл этанола и добавлялись при комнатси)бенэонитрила и 11,5 r 2-иодпиридина, и ной температуре к 100 мг 10% палладия на смесь перемешивалась при комнатной тем- 45 древесном угле. Смесь встряхивалась при пературе в атмосфере азота в течение 3 сут. комнатной температуре в атмосфере азота

Добавлялись вода и этилацетат, и органиче- в течение 2 ч. Катализатор затем удалялся с ская фаза отделялась, сушилась над сульфа- помощью фильтрования, и фильтрат упаритом натрия и упаривалась. Остаток вался. Остаток хроматографировался на сихроматографировался на силикагеле с ис- 50 лика геле с использованием смеси пользованием смеси этилацетата и йетро- этилацетата и петролеййого эфира(1:2) для лейного эфира (1:3), а затем смеси элюирования, Получалось 2,44 г 3.4-дигидэтилацетата и петролейного эфира (1:2) для ро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопЭлюирования, давая 12,98 r 4-(1,1-диметил:- иран-6-карбонитрила с т.пл. 114-115 С.

3-(2-пиридил)-2-пропинолокси)бензонйтри- 55 Пример 8. t,61 г 2,2-диметил-4(2-пила в виде масла,::-. : . ридил)-2Н-1-бензопирана растворялось в 10

12,98 r 4(1,1-диметил-3-(2-пиридйл) -2- мл дихлорметана при комнатной температу пропинилокси)бензонитрила растворялись ре, и добавлялось 2,0 r м-хлорнадбензойной в 50 мл 1,2-дихлорбензола и нагревались кислоты. Через 1 ч смесь промывалась рас.при кипении с обратным холодильником в твором бисульфита натрия, раствором би12

11 1757466 карбоната натрия и водой, Оргайическая Пример 10.402 мг метил 2,2-димефаза сушилась над сульфатом натрия и упа- тил-4-(2-пиридил}-2Н-1-бензопиран-6-карбривалась, Остаток хроматографировался на оксилата растворялись в 15 мл дихлорметасиликагеле с использованием смеси этила- на при комнатной температуре, и добавляцетата, этанола и муравьиной кислоты 5. лось 330 мг м-хлорнадбензойной кислоты. (40:4;1) для элюирования. Получался про- После перемешивания при комнатной тем-: дукт в виде масла, которое затвердевало пературе втечение ночи смесь промывалась при растирании с диэтиловым эфиром. Пе- раствором бисульфата натрия и раствором рекристаллизация из толуола давала 0,034 г бикарбоната натрия, сушилась над сульфа. N-окиси 2(2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4- 10 том натрия и упаривалась. Остаток хромаил)пиридина с т.пл. 148 — 150ОC. -" ::- тографировался- на сйликагеле с .

Пример 9. 330 мг 6-бром-3,4-дигйд- использованием 10 (объем/объем) смеси ро-2;2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензоп- метайол/этилацетат для элюирования. Проирана растворялись в 10 мл дихлорметана дукт перекристаллиэовывался из трет-бупри комнатной температуре, и добавлялось 15 тил-метилового эфира, давая 65 мг N-окиси

280 мг м-хлорнадбензойной кислоты. После 2 (6(метоксикарбонил)2,2-диметил-2Н 1перемешивания при комнатной температу- бензопиран-4-ил)пиридина с т,пл. 155ре в течение 3 дней смесь промйвалась рас- 157ОС. твором бисульфита натрия, затем . Метил 2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1раствором бикарбоната натрия и наконец 20 бензопиран-б-карбоксилат,используемыйв водой. Органическая фаза суШйлась над:: качестве исхОдного Материала, приготавлгисульфатом натрия и упаривалась. Остаток валсяслодующьим образом. хроматографировался на силикагеле с ис- . . A) 2,2 r 2,2-диметил-4-12-пиридил)-2Н-1пользованием 4 ) (объем/объем) см/есь б бензопиран-6-карбонитрила суспендироваметанол/этилацетат для элюирования, да- 25 лись в 40 мл 0,5 M раствора гидроокиси . вая 250 мг й-окиси 2-(6-бром-3,4-дигидро- . натрия и йагревались до кипения с обрат2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)пириди- " ным холодильником s течение 18 ч. Смеси на в виде пены,::: -: " давали возможность охладиться до комнатяМр (300 МГц, СДСЬ): 8 35-8,30(1 Н, м ), ной температуры, и затем она экстрагирова7,26-7,15(ЗН,м.),7,13-7,05(1H,м. ),6,95(1Н, 30 лась, этилацетатом., Водная фаза широкий с.), 6,75 (1Н, д., 9 Гц), 5,28 (1Н, подкисляласьдорН6спомощьюлимонной широкий с.), 2,42 (1H, д.л., 13 Гц, 8 Гц), 1,7 кислоты, после чето выкристаллиэовыва(1Н, широкий с.), 142 ЗН, с.). 1,37 ЗН, с.}, лось твердое вещество. Данное твердое веMC (E1): 338 (M+/В ), 333 (Н+/В е), 318: щество. отфильтровывалось, промывалось (м+(В ) — 0H). 316(M (В в)-Он. 38 диэтилоаым эфиром и перекристаллиэовы6-Бром-3,4-дигидро-2 ° 2-диметил-4- валось из этанола, давая 1,27 r 2,2-диметил(2-пиридил)-2Н-1-бвнзопиран, используе- . 4-(2-пиридил) 2Н-1-бензопиран-6-карбономый в качестве исходного материала, приго- вой кислоты с т;пл. 238-240 C. тавливался следующйм образом.. В) 0,65 r 2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н0.5 r 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пири- 40 1-бензопиран-6-карбоновой кислоты расдил)-24-1-бензопирайа растворялись s 10 творялось в 10 мл тионилхлорида и

Мл-четыреххлористого углерода при комнат- перемешивалось rlpM комнатной температуной температуре, и добавлялось 0,25 мл йи- ре в течение 1 ч. Смесь упаривалась, добавридина и 0,12 мл брома, Смесь лялось 5 мл метанола, и смесь снова перемешивалась при комнатной температу- 45 упаривалась. Остаток распределялся между ревтечение1ч,затем при35 Свтечение1 диэтиловым эфиром и водным раствором ч, и наконец при 65 С в течение 1 ч. После гидроокиси натрия. Органическая фаза отохлаждения смесь промывалась раствором делялась. сушилась над сульфатом натрия и бикарбоната натрия. водные riðoìûâíèå упаривалась. Остаток хроматографировалжидкости экстрагировались дихлормета- 50 ся на силикагеле с использованием смеси ном, и объединенные органические фазы этилацетата и петролейного эфира(1:1)для промывались водой, сушились над сульфа- элюирования. Продукт перекристаллизовытом натрия и упаривались. Остаток хрома- вался йз циклогексана, давая 345 мг метил то графи ро вал с я на с ил и к а геле с 2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопир-использованием 27 (объем/объем) смеси 55 ан-6-карбоксилата с точкой плавления 94 метанол/дихлорметан для элюирования. 95 С.

Продукт перекристаллизовывался из трет-: Пример 11. 313 мг метил 3,4-дигидбутилметилового эфира, давая 230 мг 6- ро-2,2-диметил-4 2-пиридил)-2Н-1-бензопибром-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пириди- ран 6-карбоксилата растворялось в 10 мл л)-2Н-1-бензопирана с т.пл. 134-136 С, дихлорметана при комнатной температуре, 1

1757466

14

35

45 и добавлялось 283 мг м-хлорнадбензойной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов смесь промывалась раствором бисульфита натрия и раствором бикарбоната натрия. Органиче- 5 ская фаза сушилась над сульфатом натрия и упаривалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием сначала

20, (объем/обьем) смеси метанол-этилацетат, и в конце 5% (объем/объем) смеси ме- .10 танол/этилацетат для элюирования.

Получалось 250 мг й-окиси 2/3,4-дигидро-6(метоксикарбонил)-2,2-ди метил-2 Н-1-бензойиран-4-ил)пиридина в виде масла, которое затвердевало при растирании с диэтиловым эфиром. После перекристаллизации из толуола продукт плавился при 128130 С.

Метил 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-.1-бензопиран-б-карбоксилат, испол ьзуемый в качестве исходного материала, приготавливался следующим образом.

А) 2,44 r 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2и иридил)-2 H-1-,бензоп и ран-6-ка рбонитрила суспендировалось в 100 мл 0,37 M раствора гидроокиси натрия и нагревалось при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Получающийся в результате раствор экстрагировался этилацетатом, и воДная 30 фаза подкислялась лимонной кислотой. Вы- . павшее в осадок твердое вещество отфиль- тровывалось и промывалось водой и диэтиловым "эфиром. Получалось 1,6 г 3,4 ди гидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2 Н-1-бензопиран-6-карбоновой кислоты с точкой плавления 207 — 208 С.

В) О, 8 r 3,4-дигидро-2,2-диметйл-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопиран-6-карбоновой кйс -. лоты перемешивалось при комнатной температуре в 10 мл тионилхлорида. Реакция сопровождалась тонкослойной хроматографией на силикагеле с использованием

Смеси зтилацетата, этанола и муравьиной кислоты (40:4:1) для элюирования. После завершения реакции смесь упаривалась, добавлялСя толуол, смесь снова упаривалась, снова добавлялся толуол, и смесь снова упаривалась. Остаток распределялся между диэтиловым эфиром и раствором бикарбоната натрия. Органическая ф аза сушилась -:Нбд сульфатом натрия иупаривалась. Реакционная смесь хроматографировалась на силикагеле с использованием смеси этилацетата и петролейного эфира (1:1) для элюирования, давая 430 мг метил-3,4-ригидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопиран 6-карбоксилата, который после перекристаллизации из циклогексана плавился при 113115оС

Пример 12, 564 мг 3,4-дигидро-2,2диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопиран-6карбоксамида растворялось в 20 мл дихлорметана при комнатной температуре, и добавлялось 540 мг м-хлорналбензойной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь промывалась раствором бисульфата натрия, раствором бикарбоната натрия и водой, Органическая фаза сушилась над сульфатом натрия и упаривалась, давая твердое вещество, которое перекристаллизовывалось из изопропанола, давая 164 мг N-окиси 2-(6карбам оил-3,4-ди гидро-2,2-диметил-2Н-1бензопиран-4-ил)пиридина с т.пл. 248250 С.

3,4-Ди гидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)

-2Н-1-бензопиран+карбоксамид, используемый в качестве иска@ного материала, приготавливался следующим образом;

803 мг 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бенэопиран-6-карбоновой кислоты растворялось в 10 мл тионилхлорида и перемешивалось при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь упаривалась, остаток растворялся в толуоле, и раствор снова упаривался. остаток обрабатывался 0,88 аммиака, и смесь распределялась между этилацетатом и раствором бикарбоната натрия, Органическая фаза промывалась водой и раствором хлористого натрия, сушилась над сульфатом натрия и упаривалась. Остаток перекристаллизовывался из этанола, давая 400 мг 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-и иридил)-2Н+бензо пиран-6-ка рбоксамида с т,пл. 225-227 С.

Пример 13, Аналогично способу, описанному в примере 9, из б-хлор-3,4-дигидро-2,2-ди метил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопирана получалась й-окись-2-(б-хлор-3,4дигидро-2,2-диметил-2Н+бен зопиран-4-ил)пиридина в виде пены.

ЯМР(ЗООМГц, СДОз) д; 8,36-8,30(IH, м.), 7,26 — 7,18 (2 Н, м,), 7,14-7,05 (2Н, м.), 6,846,75 (2Н, м.), 5,29 (IH, широкий с.), 2,42 (IH, д,д., 12,5 Гц. 6 Гц), 1,76 (!Н, широкий с.), 1,44 . (3H, c). 1,39 (ЗН, с.).

MC(EI): 289 (M (О )), 272(M (С1 5)-ОН)..

6-Хлор-3,4-ди гидро-2,2-ди метил-4(2-пиридил)-2Н-1-бензопиран, используемый в качестве исходного вещества, приготавли- вался следующим образом, 1г 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопирана растворялся в 20 мл четыреххлористого углерода при комнатной температуре и добавляют 0,25 мл пиридина и 10 мл 0,42 М раствора хлора в четырехxлористом углероде. Через 30 мин смесь промывалась раствором бикарбоната натрия, органическая фаза отделялась, сушилась

1757466 над сульфатом натрия и упаривалась. Остаток хроматографировался на силикагеле с использованием 1 (объем/объем) смеси метанола и дихлорметана. а затем 2 (объем/объем) смеси метанола и дйхлорметана для элюирования. Продукт перекристаллизовывался из трет-бутилметилового эфира, давая 200 мг 6-хлор-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2НФбензопирана с т.пл, 124-125 С.

Пример 14. По способу аналогично описанному в первом абзаце примера 9, из

4-(2-пиридил)-2,2,6-триметил-2Н-1-бензопирана получался 2-(2,2,6-триметил-2Н-1бензопиран-4-ил)пиридин N-оксид с т.пл.

f89" 191 С после перекристаллизации из этилацетата.

4-(2-Пиридил}-2,2,6-триметил-2Н-1-бензопиран, используемый в качестве исходного материала, приготавливался из 2-бром-4метиланизола и 2-цианопиридина по способу, аналогично описанному в примере

4А — Д, Пример 15. По способу, ойисанньму . в первом абзаце примера 6, из 2,2-диметил4(2-и иридил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензопирана получалась й-окись 2-(6-(трифторме- тил)-2,2-диметил-2 Н-1-бенэопиран-4-ил)пйридина с т, пл. 149-152 С пОсле перекристаллизации иэ циклогексана, 2,2-Диметил-4-(2-пиридил)-6-трифторметил-2Н-1-бензопиран, используемый в качестве исходного материала, приготавливался следующим образом.

А) 1,62 г 4-(трифторметил)фенола, 1> 53 г

2-хлор-2-метил -3-бутика и 10 r карбоната калия нагревались при кипении с обратным холодильником в 50 мл ацетона. Через 18. — 42 и 66 ч добавлялись дополнительные порции 1,53 r 2-хлор-2-метил-3-бутина. Через 72 ч после последнего добавления смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры, и смесь распределялась между диэтиловым эфиром и водой. Органическая фаза промывалась водным раствором гидроокиси натрия, сушилась над сульфатом натрия и упаривалась. Остаток хрома. тографировался на силикагеле с использованием 5% (объем/объем) смеси этилацетата и петролейного эфира для элюирования. Получалось 1,8 r 4(1,1-диметил-2пропинилокси)-трифторметилбензола в виде желтого масла.

8) 4-(1,1-Диметил-2-пропинилокси)трифторметилбензол превращался в 2,2диметил-4-(1-пиридил)-6-трифторметил-2Н1-бензопиран по способу, аналогичнно описанному в примере 6 А.

Пример 16. По способу аналогичному способу, описанному в первом абзаце при45 ную смесь разбавили диэтиловым эфиром и промыли раствором гидроксида натрия. Органическую фазу осушили с помощью сульфата натрия и выпарили, Остаток пропустили через хроматографическую ко50 лонку с силйкагелем, используя для элюирования смесь этилацетата и петролейного эфира (2:3), в результате чего получили 94 мг

6-бе нэоил-3,4-ди гидро-2,2-ди метил-4-(2-пиридил)-2H-1-бензопирана, 55 П ример 18.

134 мг 3,4-дигидро-2,2-диметил-6-(4нитробензоил)-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопи- . рана растворили в 15 мл дихлорметана и добавили 72 мг м-хлорнадбензойной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной

40 мера 3, иэ 6-(трет-бутил)-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-и и ридил)-2 Н -1-6е н зо и и ра на получалась й-окись 2-(6-(трет-бутил)-3,4-ди- . гидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензоп иран-4-ил|пиридина в виде белого твердого вещества с т.пл. 128-130 С после перекристаллизации из циклогексана.

6-(трет-Бутил)-3,4-ди гидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Й-1-бензопйран,йспользуемый в качестве исходного материала, приготавливался nq способу,. аналогично описанному в последнем абзаце примера 3, но с использованием пивалоилхлорида вместо ацетилхлорида.

П р и и е р 17. 94 мг 6-бензоил-.3,4-ди- гидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопирана и 52 мг м-хлорнадбенэойной кислоты перемааивали в 15 мл дихлорметана при комнатной температуре до тех пор, пока по результатам тонкослойной хроматографии. не установили окончания реакции

Смесь последовательно промыли раствором бисульфита натрия и раствором бикар- боната натрия, затем осушили над сульфатом натрия и выпарили. Остаток подвергли хроматографической очистке на силикагеле, используя для элюирования смесь метанол/этилацетат 10 о/о. После растирания остатка с диэтиловым эфиром получили 20 мг 2-(6-бензоил-3,4-дигидро2,2-диметил-2Н-1-бенэопиран-4-ил) пири-: дин N-оксида с т.пл. 134-1360С, Используемый в качестве исходного соединения 6-бензоил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-и иридил)-2 Н-1-бен зо пи ра и получали следующим образом, 264 мг хлорида алюминия добавляли к охлажденному на льду раствору 237 мг

3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2 Н1-бензопирана в 6 Mfl нитрометана, Смесь перемешивали в течение 5 мин, добавляли

349 мг хлористого бензоила и перемешивание продолжали при 0 С в течение 30 мин и при комнатной температуре 16 ч. Реакцион17

1757466

18 . комнатной температуре добавили 120 мг

25 хлорида алюминия и смесь перемешивали при 100 С в течение 45 мин. После разбавления диэтиловым эфиром и промывания раствором гидроксида натрия органиче30 скую фазу осушили сульфатом натрия и выпарили. Остаток перекристаллизовали и обработали диэтиловым эфиром, в результате чего получили 150 мг 3,4-дигидро-2,2диметил-6-(4-нитробензоил)4-(2-пир35 идил)-2Н-1-бензопирана

Пример 19. 207 мг 3,4-дигидро-2,2диметил-6-(2-иодобензоил)-4-(2-пиридил)2Н-1-бензопирана перемешивали в 15 мл дихлорметана с 76 мг м-хлорнадбензойной кислоты в течение 3 ч, Смесь последователь40 но промыли раствором бисульфита натрия и раствором бикарбоната натрия, органическую фазу осушили сульфатом натрия и выпарили. Остаток подвергли хроматографической очистке на силикагеле, 45 используя для элюирования 13 -ную (о/о) смесь метанол/этилацетат, в результате чего после перекристаллизации из диэтилового эфира .получили 15 . мг

2-(3,4-ди гидро-2,2-диметил-б-(2-иодобензоил)-2Н-1-бензопиран-4-ил)пиридин N-окси. да c тT.пл. 114-120 С.

Используемый в качестве исходного соединения 3,4-дигидро-2,2-диметил-б-(2иодобензоил)-4-(2-пиридил)-2 Н-1-бейзопиран получали следующим образом, 25, мг 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопирана растворили s 10 мл нитрометана и охладили на ледяной бане под атмосферой азота, Добавили 280 мгтон50

55 температуре втечение ночи. После последовательного промывания раствором бисульфита натрия и раствором бикарбоната натрия органическую фазу осушили сульфатом натрия и выпарили. Остаток подвергли 5 хроматографической очистке на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетата и метанола (4:1), Остаток перекристаллизовали из изопропанола, в результате чего получили 50 мг 2(3,4-дигидро-2,2-диме-, 10 тил-6-{4-нитробензоил)-2Н-1-бензоп иран-4-

- -ил ) - пиридин M- оксида с т. пл. 209-211 С;

Используемый в качестве исходного соединения 3,4-дигидро-2,2-диметил-б-(4-нитробензоил)-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопиран 15 получили следующим образом.

200 мг 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2пиридил)-2Н-1-б- ензопиран растворили в

10 мг нитрометана и раствор охладили до

0 С под атмосферой азота. Добавили 240 мг 20 тонкодисперсного порошкообразного хлорида алюминия и после перемешивания в течение 5 мин при 0 С добавили 388 мг

4-нитробензоилхлорида. Через 16 ч при кодисперсного порошкообразного хлорида алюминия, а затем через 5 мин 700 мг 2-иодбензоилхлорида. После перемешивания в течение 30 мин при 0 С и s течение 1 ч при комнатной температуре смесь разбавили диэтиловым эфиром и промыли раствором гидроксида натрия. Ограническую фазу осушили сульфатом натрия и выпарили. Остаток подвергли хроматографической очистке на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетат/петролейный эфир (1:2), в результате чего получили 230 мг 3,4-дигидро-2,2-ди метил-б-(2-иодбен зоил)-4-(2-пиридил)-2 Н-1-бензопи рана.

Пример 20. Аналогично тому, как описано в примере 19, из 3,4-дигидро-2,2диметил-6-{3-иодбен зоил)-4-(2-пиридил)-2 Н

-1-бензопирана получили 2-t3,4-дигидро2,2-диметил-б-(3-иодбензоил)-2Н-1-бензопиран-4-ил)пиридин N-оксид с т,пл. 128—

130 С (из смеси циклогексан/этилацетат).

Используемый в качестве исходного соединения 3,4-дигидро-2,2-диметил-б (3-иодбе н зоил)-4-(2-и и ридил)-2 Н-1-бен зо пи ра н получили аналогично тому, как описано в последнем абзаце примера 19, используя вместо 2-иодбензоилхлорида 3-иодбензоилхлорид.

Пример 21, Аналогично тому, как описано в первом абзаце примера 19, из

3,4-дигидро-2,2-диметил-б-(4-иодбензоил)4-(2-пиридил)-2 Н-1-бензопирана получили

2 (3,4-дигидро-2,2-диметил-б-{4-иодбензоил)-2К-1-бензопиран-4-ил)пиридин N-ogc p с т,пл. 171 — 173 С (из.этилацетата).

Используемые в качестве исходного соединения 3,4-дигидро-2,2-диметил-б-(4-.иодбензоил)-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопиран получали аналогично тому, как описано в последнем абзаце примера 19, используя вместо 2-иодбензоилхлорида 4-иодбензоилхлорид, Пример 22. Аналогично тому, как описано в первом абзаце примера 6, из 2этил-2-метил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила получали 2-{6-циано-2этил-2-метил-2 Н-1-бензо пира н-4-ил) и иридин N-оксид с точкой плавления 129-131ОС (из смеси этилацетат/петролейный эфир).

Используемый в качестве исходного соединения 2-этил-2-метил-4-(2-пиридил)-2Н1-бензопиран-6-карбонитрил получали следующим образом, А) 17,46 r 2-хлор-2-метилпент-1-ена добавили к смеси 11,9 r 4-цианофенола, 6,0 r гидроксида натрия, 15 мл 40 -ного метанол ьного раствора бензилтриметиламмоний гидроксида в 85 мл воды и 85 мл дихлорметана и перемешивали в течение

4-х дней, Органическую фазу отделили, про1757466

20 мыли 2М раствором гидроксида натрия, осушили сульфатом натрия и выпарили. Остаток.подвергли хроматографической очистке на силикагеле, используя для элюировзния смесь этилацетат/петролейный эфир (1:9), в результате чего получили 10,1 г 4-(1-атил-1метил-2-пропинилокси) бензонитрилз.

В} 4-(1-атил-1-метил-2-пропинилокси)бензонитрил превратили в 2-атил-2-метил-4-(2-п и ридил)-2 Н-бе нзоп иран-6-карбонитрил аналогично тому, как описано в примере 6 А, Пример 23. Аналогично тому, как описано в первом абзаце примера 4, из 6ацетил-2-метил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопирана получили 2-(6-ацетил-2-метил-2Н-1бензопиран-4-ил) пиридин N-оксид с т пл.

170 — 1720C (из толуола}.

Используемый в качестве исходного соединения 6-ацетил-2-метил-4-(2-пиридил)2Н-1-бензопиран получали из

1-бром-2-метилпроп-1-ена и 2-метоксифе- нил-2-пиридил кетона аналогично тому, как описано в примере 1 А — Д.

Пример 24, 152 мг 4-(6-хлор-2-пиридил)-3,4-дигидро-2,2- диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрилз и 136 мг м-хлорнздбензойной кислоты кипятили (e колбе с обратным холодильником) в 15 мл хлороформа. Через 10 и 20 ч добавили со. ответственно 80 и 50 мг м-хлорнадбензойной кислоты. Через 30 ч смесь охладили до комнатной температуры. последовательно промыли раствором бисульфита натрия и раствором бикарбоната натрия, огушили сульфатом натрия и выпарили. Остаток подвергли хромато-,рзфической очистке на силикагеле, используя для элюирования этилацетат, в результате чего получили после растирания с н-гексаном твердый остаток, который перекристаллизовали из ацетонитрила. Таким образом получили 33 мг 2-хлор-б-(6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)пиридин N-оксида с т,пл. 195 — 196 С, Используемый в качестве исходного соединения 4-(6-хлор-2-пиридил)-3,4-дигидро2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбонит. рил получали следующим образом.

1 г 2-(б-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил2 Н-1-бензопиран-4-ил)пиридин N-оксида растворили в 15 мл оксихлорида фосфора, нагревали при 80 С в течение 2 ч, а затем в течение ночи охлаждали до комнатной температуры. Оксихлорид фосфора удалили под вакуумом, з остаток обработали раствором бикарбоната натрия и этилацетатом, Водную фазу несколько раз проэкстрагировали этилзцетзтом, и обьединенные этилацетатные растворы осушили сульфатом натрия и выпарили. Остаток пропустили через хромзтографическую колонну с силикагелем. В результате элюирования смесью этилацетат/петролейный эфир (1:4) получили 271 мг 4(б-хлор-2-пиридил)-3,4-дигидро2,2-ди метил-2 Н-1-бе н за пира н-6-ка рбон итрила, а после элюирования смесью этилацетат/петролейный эфир (1:2) получили 170 мг

4-(4-хлор-2-пиридил)-3,4-ди гидро-2,2-диме10 тил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрилз, Пример 25. 79 мг 4-(4-хлор-2-пиридил)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопирак-6-карбонитрила растиворили в 10 мм дихлорметана и добавили 70 мг м-хлорнад15 бензойной кислоты. Смесь перемешивали . при комнатной температуре в течение трех дней, затем последовательно промыли раствором бисульфита натрия, раствором би20

55 кзрбоната натрия и водой, осушили сульфатом натрия и выпарили. Остаток подвергли хроматографической очистке на силикагеле, используя для элюировзния

1 - ye (о/о) смесь метанол/этилацетат, в результате чего после обработки диэтиловым эфиром получили остаток, который перекристаллизовали из этилацетат/петролейного эфира. Таким.образом было получено 20 мг 4-хлор-2-(6-циано-3,4-дигидро-2,2-ди метил-2Н-1-бен зо пиран-4-ил)пиридин N-оксида с т.пл. 173174ОС.

Пример 26. 406 мг м-хлорнадбензойной кислоты добавили к раствору 554 мг

4-(6-а мино-2-и и ридил)-2,2-ди метил-2 Н-1-5ензопиран-6-карбонитрила в t0 мл хлорметана и смесь перемешивали в течение 3 ч.

Затем смесь промыли раствором бикарбоната натрия, осушили сульфатом натрия и выпарили. Остаток пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем, используя для элюирования смесь метанол/этилацетат (1;4), в результате чего получили твердый остаток, который обработали дихлорметаном и перекристаллизовали из изопропанола, Таким образом получили 130 мг 2-змино-6-(5-циано-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)пиридин N-оксида с т.пл. 241-242 С.

Используемый в качестве исходного соединения 4(б-амино-2-пиридил)-2,2-диметил-2 Н-1-6ен зо пи ра н-6-кар бо н итрил пблучили из 4-(1,1-диметил-2-пропинилокси)бензонитрила и 2-амино-6-иодпиридина аналогично тому, как описано в примере 6

А, Пример 27. Аналогично тому, как описано в первом абзаце примера 8, из 4-(6амин о-2-пи ридил)-3,4-ди гидро-2,2-ди м етил2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила получили

2-амин о-6-(6-ци а но-3,4-ди < идро-2,2-д и м ет

1757466

22 ил-2Н-1-бензопиран-4-ил)пиридин N-оксид с т,пл. 210-212 С (из изопропанола).

Используемый в качестве исходного соединения 4-(б-амино-2-пиридил)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопи ран-б-карбо-" нитрил получили из 4-(б-амино-2-пиридил)2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-б-карбонитрила аналогично тому, как описано в последнем абзаце примера 7.

Пример 28. 406 мг м-хлорнадбензой- 10 ной кислоты добавили к раствору 552 мг

2,2-диметил-4-(4-метил-2-пи ридил)-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила в 20 мл дихлорметана и смесь перемешивали в течение 1 ч.

Последовательно смесь промыли раствором бикарбоната натрия, осушили сульфатом . натрия и выпарили, Остаток пропустилй через хроматографическую колонку с Силикагелем, используя для элюирования смесь метанол/этилацетат (1;4). После перекри. сталлизации из этилацетата получили 140 мг

2-(б-циано-2,2-диметил-2H-1-бензопиран-4-ил)-4-метилпиридин й-оксида с т.пл. 199201 С.

Исподьзуемый в качестве исходного со- 25 единения 2,2-диметил-4-(4-метил-2-пиридил)-2Н-1-бензопиран-б-карбонитрил получили из 2-иод-4-метилпиридина и 4(1,1-диметил-2-пропинилокси) бензонитрила аналогично тому, как описано в примере

6А, ....;.—. ЗО . fl р и м е р 29. Аналогично тому, как описано в первом абзаце примера 7 из 3,4дйгидро-2,2-диметил-4-(4-метил-2-пиридил)2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила получили 2-(б-циано-3,4-дигидро-2,2-диметйл-2Н- 35

1-бензопи ран-4-ил)-4-метил и иридин

M-оксид с т.пл. 156 — 159 С (из диэтилового эфира), Используемый в качестве исходногО соединения 3;4-дигидро-2,2-диметил-4-(4-ме- 4{j тил-2-пиридил)-2Н-1-бензопиран-6-карбон-: итрил получили из 2,2-диметил-4-(4-метил-2пиридил)-2Н-1-бензопиран-б-карбонитрила аналогичйо тому, как описано в йоследнем. абзаце примерз 7. -:: 45 . Пример 30. 1 г 2,2-диметил-4-(5-метил-2-пиридил)-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила и 0,62 r м-хлорнадбензойной кислоты растворили в 30 мл дихлормета на и смесь - перемешивали при комнатной температуре 5 в течение 3 ч. Смесь промыли раствором бикарбоната натрия, осушили сульфатом натрия и выпарили. Остаток пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем, используя для элюирования 207-ную (о/о) смесь метанол/этилацетат, в результате 55 чего после перекристалл иза ции из этилацетата получили 280 мг 2-(б-циано-2,2-диметил2Н-1-бензопиран-4-ил)-5-метилпиридин йоксида с т,пл. 151 — 154 С.

Используемый с качестве исходного соединения 2,2-диметил-4-(5-метил-2-пиридил)2Н-1-бен зопиран-6-карбонитрил получали из 2-иод-5-метилпиридина и 4-(1,1-диметил2-пропинилакси)бензойитрила аналогично тому, как описано в прймере 6 А.

Пример 31. Аналогично тому, как описано в первом абзаце примера 7, иэ 3,4ди гидро-2,2-диметил-4ф-метил-2-пиридил)2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила получили

2-(б-циа но-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бе нзопиран-4-ил)-5-метилпиридин й-оксид с т.пл. 151 — 153 С (из этилацетата и циклогексана).

Используемый в качестве исходного соединения 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(5-мети л2-пиридил)-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил получали из 2,2-диметил-4-(5-метил-2-пиридил)-2Н-1-бензопирзн-6-карбонитрила ана- логично тому, кзк ойисано в йоследнем : абзаце примера 7.

Пример 32. 237 мг метил 6-(6-циано3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)3-пиридинкарбоксилата растворили в .

30 мл дихлорметана и добавили 180 мг мхлорнадбензойной кйслоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем поСледовательйо промыли раствором бисульфита натрия, бикарбоната натрия и водой, осушили сульфатом натрия и выпарили. Образовавшийся маслянистый остаток обработали диэтиловым эфиром и получили твердое вещество, которое пе рекристаллизовзлй из т-бутилметилового эфира. Таким образом получили 60 мг

2-(б-циано-3,4-ди гидро-2,2-диметил-2Н.-1-6ензоп иран-4-ил)-5-(метоксикарбонил)пиридин N-оксида с т.пл. 135-137 С.

Используемый:в качестве исходного соединения 6-(б-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н 1-бензопиран-4-ил)-3-пиридинкарбоксилат получали следующим образом.

А) 11 r 2-иодпйридин-5-карбоновьй кислоты суспендировали в 300 мл дихлорметана и добавили 4 8 гбеизилового спирта, 10

r дициклогексилкарбодиимида и 100 мг 4диметиламинопиридина. Смесь перемешивали йри комнатной температуре и через 2 ч отфильтровали. Фильтрат выпарили, а остаток пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем; используя для злюирования сначала смесь этилацетат/петролейный эфир (1:9), а затем смесь этилацетат/петролейный эфир (1:6), Таким образом, получили 12,2 r бензил 2-иодпиридин-5-карбоксилата, который использовали без дальнейшей очистки.

24

1757466

В) 12,2 r бензил 2-иодпиридин-5-карбок- активированном угле. Смесь отфильтровали силат и 5,64 г 4(1,1-диметил-2-пропинилок; и фильтрат выпарили. Таким образом полси)бензонитрила перемешивали с 32 мг учили 680 мг 6-(6-циано-3,4-дигидро-2,2-дииодидв меди (/), 162 мг трифенилфосфина и метил-2Н-1-бензопиран-4-ил)З-пиридинк-.

180 мг хлорида палладия (П) в 280 мл диэти- 5: арбоновой кислоты, которую использовали ламина при комнатной температуре в тече- без дополнительной очистки. ние 7 дней под атмосферой азота. Смесь F) 300 мг 6-(6-циано-3,4-дигидро-2,2-дивыпарили и остаток обработали этилацета- метил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-3-пиридинктом. и водой. Органический слой отделили, арбоновой кислоты в 10 мл метанола обра-. осушили сульфатом натрия и выпарили. Ос- 0 ботали эфирным раствором диазометана до таток пропустили через хроматографиче- появления желтого окрашивания. Желтый . скую колонку с силикагелем, используя для . цвет исчез при добавлении по каплям укэлюирования смесь этилацетат/петролей-: - сусной кислоты, после:этого смесь выпариный эфир(1:4). Таким образом получили 9,04 ли; Остаток растворили в этилацетате и г бензил 2-.(3-(4-цианофенокси)-3-метил-1- 15 раствор промыли раствором бикарбонатв бутил-1-ил)пиридин-5-карбоксилвта, кото- натрия, осувйли сульфатом натрия и выпарый испольэовали без дополнительной рили.врезультатечегопослеперекристал. очистки.: . .:, лизации из т-бутилметилового эфира

С) 9 r бензил 2-(3-(4-цианофенокси)-3- получили270мгметил 6(6-циано-3,4-дигидметил-1-бутин-1-ил) пиридин-5-кэрбоксила- jp" ро-2,2-дйметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-З-riта растворили в 300 мл 1,2-дихлорбенэола и иридинкврбоксилата с т.пл. 131 — 133 С. раствор по каплям в течениебч приливали: П ример 33.1 г4-(5-амино-2-пиридил)к 100 мл кипящего 1,2-дихлорбензола. Еще:2,2-диме1:ил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитчерез2 ч смесйдвли охладиться до комнат-: рила растворили в 15 мл дихлорметвна и ной.температуры, а затем выпарилй, Оста- 25 добавили 1 r м-хлорнадбензойной кйслоты. ток пропустили через хромвтографическую После. перемеаивеиия при комнатной тем- колойку с силикагелем, используя для злю- пературе в течение 1 ч добавили еще 0,5 r ирования этилацетат/петролейный эфир м-хлорнадбензойной кислоты, После пере(1:9), (1:6) и(1;4). Таким образом получили 5,5 мешивания при комнатной температуре в

r бензил 6-(6-циано-2,2-диметил-2НФбен- 30 течение ночи смесь промыли последовазопиран-4-ил)-3-пиридин кврбоксилата. ко- тельно раствором бисульфита натрия, рас- торый использовали без дополнительной твором бикарбонатв натрия и водой; очистки.: осушили сульфатом натрия и выпарили. ОсО) 5.06 г бензил:6-(6-циано-2,2-диметил- твтак прогнали через хроматографическую

2Н-1-бензопиран.4-ил}-З-пиридинкарбокси- 35 ко4онку с силикагелем, используя для элюлата нагревали при 100 С с 7,8 мл трибути- . ирования сначала 10, ь-ную. смесь (о/о) ме. ламина, 244 мг 10 палладия нв вктивира- танол/этилацетат, s затем 20 -ную смесь вайном угле и 0,9 мл муравьиной кислоты. (о/о) метанол/этилацетат 5-амино-2-(6-циаЧерез 12 ч добавили еще 7,8 мл трибутила- но-2,2-диметил-2Н-1-6ензопиран-4-ил)-пимена и 10 мл муравьиной кислоты. Через 24 40 ридин конвертировали в срль хлЬристоводоч добавили еще 2 мл трибутиламина и:3 мл .: родной кислогы, которую перекристаллизомуравьиной кислоты, Через 26 ч добавили вали из изопропанола. Таким образом еще 170 мг 10 g,-ного палладия на активно- получили 238 мг 5-Амино-2-(6-циано-2,2-диванном угле, 2 мл трибутиламина и 3 мл метил-2Н-1-бензопиран-4-ил)пиридин N-окмуравьиной кислоты. Через 28 ч смесь упа- 45 сид гидрохлорида с т.пл. 235 — 237 С. рили и профильтровали. Фильтрат выпари-, Используемый в качестве исходного соли и полученный остаток пропустили через едйнения 4 (5-амино-2-пиридил)-2;2-димехроматографическую колонку с силикаге- тил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил лем,-используя для элюйрования смесь эти-; получали следующим образом. лацетат/петролейный эфир (1;2) и 50 . А) 2,2-диметил-4-(5-нитро-2-пиридил)этилацетат. Таким образом получили 1,4 г 21+1-бензопиран 6-карбонитрил получали

6-(6-циано-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4, из 4-(1,1-диметил-2-пропинилокси)бензо-ил)-3- пиридинкарбоновой кислоты, кото- " нитрила и 2-иод-5-нитропиридина аналогич рую использовали без дополнительной очи- . но тому; как описано в примере 6 А, стки, : 55 В) 1,91 г 2,2-дйметил-4-(5-нитро-2-пириE) 1,4 r 6-(6-циано-2,2-диметил-2Н-1-: дил)-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила расбензопиран-4-ил)-3-пиридинкарбоновой творили в 25 мл уксусной кислоты и кислотй растворили в 200 мл этилацетата и добавили 25 мл воды и 1,3 г порошкообразвтечение ночи встряхивали под атмосферой ного железа, После перемешивания при водорода со 103 мг 107-ного палладия на 100 С в течение 1 ч смесь вылили в 2 M

1757466

26 раствор гидроксида натрия и образовавшуюся смесь проэкстрагировали этилацетатом..Органическую-фазу отфильтровали и фильтрат осушили сульфатом натрия, выпа- рили и получили после растирания с диэти- 5 ловым эфиром 600 мг

4-(5-амино-2-пиридил)-2,2-диметил-2 Н-1-6. ензопиран-б-карбонитрила, который использовали без дополнительной очистки.

Пример 34. Аналогично тому, как

10 описано в первом абзаце примера 7 из 4-(5а мино-2-и иридил)-3,4-ди гидро-2,2-диметил2Н-1-бенэопиран-6-карбонитоила получили

5-амино-2-(6-циано-3,4-дигидро-2,2 диметил-2Н-1-бенэопиран-4-ил)пиридин N-оксид с т.пл. 218-220 С (из ацетонитрила).

Используемый в качестве исходного соединения 4-(5-амино-2-пиридил)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензоп иран-6-карбонитрил получали из 2,2-диметил-4-(5-нитро2-пиридил)-2Н-1-бензопиран-6-кэрбонитрила аналогично тому, как описано в последнем абзаце примера 7.

Пример 35. 400 мг 4-(5-окси-2-пири20 дил)-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-б-карбо- 25 нитрила и 350 мгм-хлорнэдбензойной кислоты в течение ночи перемешивали в 100 мл дихлорметана. Смесь промыли последовательно раствором бисульфита натрия, раствором бикарбоната натрия и водой, 30 осушили сульфатом натрия и выпарили. Остаток пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем, используя для алюминирования 10%-ную (о/о) смесь мета35 нол/этилацетат. Таким образом получили

30 мг 2-(6-циано-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-5-оксипиридин N-оксида с точкой плавления 260-262 С (из зтэнола).

Используемый в качестве исходного соединения 4-(5-окси-2-пиридил)-2,2-диметил40 ли, остаток обработали диэтиловым эфиром и водой, отделили органическую фазу и промыли водой, осушили сульфатом натрия и выпарили. Остаток пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем, используя для элюирования смесь

2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил получали следующим образом.

1,62 г 4-(5-амино-2-пиридил)-2,2-диметил.-2Н-1-бензопиран-б-кэрбонитрилэ суспендировали в 12 мл концентрированной 45 соляной кислоты, 30 г льда и 18 мл N-метилпирролидона. Смесь охлаждали до -5 С и по каплям добавляли 0,44 r нитрита натрия в 5 мл воды, поддерживая при этом температуру ниже 0 С. После окончания введения ре- 50 актантов смеси дали нагреться до комнатной температуры, а затем нагревали ее при 40 С в течение 1 ч. Смесь проэкстрагировали этилацетатом и экстракт выпариэтилацетат/петролейный эфир (1:1) и этилацетат, в результате чего получили 270 мг

4{5-хл о р-2-и и ридил)-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-6-карбонитрил и 254 мг 4-{5-окси-2пиридил)-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6карбонитрила.

Пример 36. Аналогично тому, как описано в первом абзаце примера 35, иэ

4-(5-хлор-2-и иридил)-2,2- диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила получили 5-хлор-2(б-циано-2,2-диметил-2Н-1-бензоп иран-4ил)пиридин M-оксид в виде масла.

ЯМ Р (300 МГц, СДС! з) д; 8,30 {IH, уши- ренн ы и с.); 7,35 (IH, д.д. 10 Гц, 2 Гц); 7,29 (IH, д.д„9 Гц, 2 Гц); 7,22 (IH, д., 10 Гц); 6,8T{1Н, д., 2 Гц); 6,83 (1Н, д., 10 Гц); 5,82 (1 Н, с.); 1,47 (6К. с,), MS (EI): 3.12 (H (CI )).

Пример 37. Аналогично тому, как описано в первом абзаце примера 35, из

4-(5-хлор-2-пи риди л)-3,4-ди гидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрилэ получили 5-хлор-2-{6-циэно-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-4-ил)пиридин

N-оксид с т.пл. 159-161 С {из этанола), Используемый в качестве исходного соединения 4-(5-хлор-2-пиридил)-3.4-дигидро2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-б-карбонитрил получали кэталитическим гидрированием

2,2-ди метил-4-(5-нитро-2-пиридил)-2Н-1-бензопирэн-6-карбонитрила аналогично таму, как описано в последнем абзаце примера 7, а затем обработкой образовавшегося 4-(5-амино-2-пир идил}-3,4-ди гидро-2,2-диметил-2 Н-1бензопиран-6-карбонитрила flo методике, описанной в последнем абзаце примера 35.

Пример 38. Аналогично тому, как описано в первом абзаце примера 6, из 2,2ди метил-4-(5-ф е н и л-2-п и ридил)-2 Н-1-бен эопиран-6-кэрбонитрила получили 2-(6-циано- .

2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-5-фенилпиридин N-оксид с тлл. 173 — 175 С (из этилацетата), Используемый в качестве исходного соединения 2,2-диметил-4-(5-фенил-2-пиридил)-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил получали следующим образом.

А) 15,98 г 2-хлор-5-фенилпиридина растворили в 150 мл 55%-ной водной иодистоводородной кислоты и раствор кипятили в течение 2 ч. При охлаждении выпал осадок, который отфильтровали,и промыли водой, Остаток обработали диэтиловым эфиром и

2М раствором гидроксида натрия, органическую фазу осушили сульфатом натрия и выпарили, в результате чего получили t5,87 г

2-иод-5-фенилпиридина, который использовали без дополнительной очистки.

В) Аналогично тому, как описано в примере 6 А и В, из 2-иод-5-фенилпиридина и

1757466

4-(1,1-диметил-2-пропинилокси)бензонитрила получили 2,2-диметил-4-(5-фенил-2-пиридил}-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил, Пример 39, Аналогично тому, как описано в первом абзаце примера 7, из 3,4- 5 дигидро-2,2-диметил-4-(5-фенил-2-пиридил)2Н -1 - бензопиран -6-карбонитрила получили

2-(6-циа но-3,4-ди гидро-2,2-ди метил-2 Н-1-6ензопиран-4-ил}-5-фенилпиридин М-оксид с т.пл. 174 — 176 С (из этилацетата). 10

Используемый в качестве исходного соединения 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(5-фен ил-2-пиридил)-2 Н-1-бензопи ран-6-карбо- нитрил получали каталитическим гидрированием 2,2-диметил-4-(5-фенил-2-пиридил)- 15

2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила аналогично тому, как описано в последнем абзаце примера 7.

Пример 40, Аналогично тому, как описано в первом абзаце примера 3, из 6- 20 ацетил-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2 Н-1-бензопирана получили 2-(6-ацетил-2,2-диметил2Н-1-бензопиран-4-ил)пиридин оксид с т.пл. 165 — 167 С (из диэтилового эфира).

Используемый в качестве исходного со- 25 единения 6-ацетил-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопиран получали из

2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопирана аналогично тому, как описано в послед- . нем абзаце примера 3. 30

Пример 41, Аналогично тому, как описано в первом. абзаце примера 6, из 6бром-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2 Н-1-бензопирана получили 2-(6-бром-2,2-диметил-.

2Н-1-бензопиран-4-ил)пиридин Й-оксид с 35 т,пл. 146-148 С (из этилацетата).

Используемый в качестве исходного соединения б-бром-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопиран получали следующим образом. 40

А) 69,2 r и-бромфенола и 33,6 r 2-метил-" бут-3-ин-2-ола растворили в 600 мл дихлорметана и добавили 75 мл диэтилазодикарбоксилата. В несколько приемов добавили 126 r трифенилфосфинг 45 и смесь перемешивали в течение ночи;

Смесь промыли разбавленной соляной кислотой и 2М раствором гидроксида натрия,. осушили сульфатом натрия и выпарили, Остаток пропустили через хроматографиче- 50 скую колонку с силикагелем, используя для элюирования смесь этилацетат/петролейный эфир (1:10), Таким образом, получили маслянистый остаток, который перегнали и получили в результате 14,4 r 4-(1,1-диметил2-пропинилокси)бромбензола с т.кип. 96106 С/1 мм рт.ст.

8) Аналогично тому, как описано в примере 6 А, из 4-(1,1-диметил-2-пропинилокси)бромбензола и 2-иодпиридина получили

6-бром-2,2-ди метил-4(2-пи ридил)-2 H-1--6eнзопиран.

Пример 42, Аналогично тому, как описано в первом абзаце примера 6, из 4-t5(4-метил фен ил)-2-пи ридил)-2,2-ди метил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила получили 2(б-циано-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4ил)-5-(4-метилфенил)пиридин N-оксид с т,пл. 173 — 175 С с разложением (из зтилацетата).

Используемый в качестве исходного соединения 4-(5-(4-метилфенил)-2-пиридин)2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-б-карбонитрил получали следующим образом.

А) 9,5 г 4-(5-амина-2-пиридил)-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила растворили в 150 мл уксусной кислоты и 100 мл воды. 3,16 г гидрита натрия в 10 мл воды вводилй в реакционную смесь с такой скоростью, чтобы температура не превышала

5 С, Через 15 мин добавили 23 r иодида калия в 20 мл воды и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, Затем смесь вылили в 1 л 2М раствора гидроксида натрия и проэкстрагировали этилацетатом. Органический экстракт осушили сульфатом натрия и выпарили. Остаток пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем, используя для элюирования смесь этилацетат/петролейный эфир (1;4), в результате чего получили 4,78 r

4-(5-иод-2-пиридил)-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила, который использовали без дополнительной очистки.

В) 440 мг 4-(5-иод-2-пиридил)-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила, 386 мг п-толилтриметилолова, 114 мг хлорида лития и 16 мг бис(трифенилфосфин)палладий дихлорида в 4 мл диметилформамида нагревали при 100 С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавили 10 Д-ный водный аммлак и этилацетат, фазы разделили и водную фазу вновь проэкстрагировали этилацетатом. Объеди- . ненные органические фазы осушили сульфатом натрия и выпарили. Остаток пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем, используя для элюирования смесь этилацетат петролейный эфир (1:4), в результате чего получили 286 мг 4-(5-(4-метилфенил)-2-пиридил)-2,2-диметил-2 Н-1-бе нзопиран-6-карбонитрила, который использовали без дополнительной очистки.

Пример 43, Аналогично тому, как описано в первом абзаце примера 4, из 6эцетил-2-метил-2-фен ил-4-(2-пи ридил)-2Н1-бензопирана получили 2-(6-ацетил-2-метил-2-фен ил-2Н-1-6е н зо и и ра н-4-ил) и и ридин й-оксид с т,пл. 192-194 С (из ацетонитрил а), 29

1757466

Используемый в качестве исходного со- (+3,4-дигидро-2,2-диметил-4(2-пиридил)единения 6-ацетил-2-метил-2-фенил-4-(2- 2Н-1-бензопиран-б-карбонитрила, который пиридил)-2Н-1-бензопиран получали из . использовали беэ дополнительной очистки, 2-метоксифенил-Я-пиридилкетонаи1-бром- Пример 45. Аналогично тому, как

2-фенил-1-пропена аналогично тому, как 5 описано в первом абзаце примера 7, из (+)описано в примере 4  — 0 и Е. 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-.(2-пиридил)-2НПример 44. Аналогично тому, как: 1-бензопиран-6-карбонитрила получили (+)описано в первом абзаце примера 7, из (+ 2(6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-б3,3-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-". ензопиран-4-ил)пиридин N-оксид с точкой

1=бензопиран-6-карбонитрила получили (+ 10 плавления 143-144 С (иэ диэтилового эфи2-(6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-б- ра}. ензопиран-4-ил)пиридин N-оксид с т.пл.: ( =+ 78 8>(с = 1,001 в этаноле). .142 144 Cgwa йиегикового еФapa) .. огспользуеинй в качестве исходного cot a)as = -76,8" (C = 0,997 в этаноле). единения (+)-3.4 дигидро-2 2 диметил-4-рИспользУемый в качестве исходного со- 15 пиридил) 2Н 1-бензопиран 6 карбонитфил единения (-)-3,4-дигидро-2,2-диметил-4 (2 получили из маточных растворов хинина, пиридил)-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил . описанных в примере 44 А. Свободную кисПолУчалиследу1ощимo5Pa30M . лоту получали аналогичным способом, 401

A) 36 15 3, дигидро 2,2-диметил 4 (г г г этой кислоты растворили в 90 мл ацетона

" пиРидил)-2Н-1-бензопиРан-6-каРбоновоЙ 20 и добавили 2 42 „Д ()1(1 нафтил)этила кислоты и 41,39 г хинина растворили в 650 мин, Образовался кристаллический осадок, мл этилаЦетата M оставили кРисталлизовать- который отфильтровали и перекристаллизося. 16,5.г твердого осадка отфильтровали и вали из диоксана. кристаллы Растворили в растворили в 250 мл этилацетата и 150 мл этилацетате и 2% (м/о) лимонной кислоте.

2М уксусной кислоты. Органическую Фазу 25 Объединенные водные экстракты вновь пРомь1ли 2М Уксусной кислоть Обьединен- проэкстрагировали этипацетатом, органиные воДные фазы пРомыли этилацетатом, а . ческие фазы объединили",промыли водой, органическую фазу промыли 25 мл 2/-Horo осушили сульфатом натрия и выпарили, в (м/о) РаствоРа лимонной кислоты. ОРган" результате чего получили 1,41 r (+)-3,4-дические Фазы объединили, пРомыли водой, 30 гидро 2,2-диметил 4-(2 пиридил}2Н 1-бен» осУшили сульфатом натРиЯ и выпаРили,.е зопиран-á-карбоновойкислоты.Зтукислоту результате чего получили 7,2 г (-)-3,4-дигид- конвертировали в (+} 3 4-диги ро-2,2-димеРо-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензоп-: тил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопиран-6-карбиран-6-карбоновой кислоты.; онитрил аналогично тому, как описано в

В) 7,2 г (-)-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2- 35 примере 44 В и пиРиДил)-2Н-1-бензопиРан-6-карбоновОЙ Д р M м е р 46 224г5бензилокси2 г3 кислоты нагревали при температуре 70 С в (4-цианофенокси)-3-метил-1-бутенил)пирир оксид g TeqeHMe 12 часа и смесь затем вы арили. Остаток Рас- . 8фС с 45 мл толуола. растворитель выпари . творили в толуоле и раствор выпарили, что- 40 ли, а остаток пропустили врез хроматогра. бы Удалить следы хлористого тионила.. Фическуюколонкуссиликагелем,используя

Остаток растворили в 100 мл дихлорметана для злюирования смесь диэтиловый и добавили 50 мл концентРиРованного вОд- эфир/метанол (9 5:2 5) в результате чего ного аммиака ПРи пеРемешивании. Затем получили 0,45 г 5-бензилокси-2-(6-цианоперемешиванием осуществглЯли его в тече- 3,4-дигидро)-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран45 ние 15 мин. ОРганический слой отделили, -4 ил)пиридий N оксид g виде белого кри

ПРомыли водой; осУшили сУльфатом натРиЯ сталлического вещества с точкой плавления и выпарили, в результате чего получили 7,1

r (+3,4-дигидро-2,2-диме™n-4-(2-пиридил)- . Используемый в качестве исходного со2Н-1-бензопиран-б-карбоксамида, котоРый единения 5-бензилокси-2-(3 (4 цианофенок50 использовали без дополнительной очистки. си)-3-метил-1-бутенил)пиридин N-оксид

C) 7,19 г (-)-3,4-дигидро-2,2-диметил-4- получали следующим образом. (2-пиридил)-2Н-1-бензопиран-6-карбоксам д) 23 Я r 4 цианофенола в 150 мл диме ида в течение 30 мин нагревали при темпе- тилформамида по каплям, при перемешиваРатУРе 80 С в 25 мл оксихлоРида фосфора нии прилили к суспензии 6 г 80$ ного о 55

Затем смесь охладили и выпарили. Остаток тидрида натрия в 100 Мл диметилформамиРастворили в дихлорметане и 2М Растворе да и смесь затем перемешивали еще втечекаРбоната натРиЯ. ОРганический слой отДе- н ие 1 ч г1 о Ka >>>> прилили 39 лили; осУшили Сульфатом натРиЯ и выпари этилбромизобутирата и смесь в течение 76 ли, в результате чего получили 6,65 г

1757466

32.4 нагревали при 100 С. Растворители выпа- смесь диэтиловый эфир/метанол (9;1), в ре, рили, а остаток обработали диэтиловым зультате чего получили 0,89 г 5-бензилоксиэфиром и водой. Органический слой после- 2(3-(4-цианофенокси)-3-метил-2(метилсульдовательно промыли 2М раствором гидро- фонилокси)бутил)пиридин N-оксида в виде ксида натрия и раствором хлорида натрия.а 5 вещества кремового цвета с т.пл. 142 С позатем выпарили, в результате чего получили сле перекристаллизации из этилацетата.

9,4 r этил-2(4-цианофенокси)-2-метилпро- . Е) 1,69 r 5-бензилокси-2-(3-(4-цианофе- .. пионата в виде бесцветной вязкой жидкости нокси)-3-метил-2-(метилсульфонилокси)бус точкой кипения 115-1170С/0,05 мм рт.ст. тил)пиридин й-оксида добавили к раствору

8) 5 мл 1,2 М раствора бутиллития в 10 0,14 г 30; -ного гидрида йатрия в 15 мл н-гексане добавилй к раствору 0,6 г диизоп- - изопропанола и раствор перемешивали при ропиламина в 10 мл тетрагидрофурана при 200С s течение 16 ч. Затем растворитесь перемешивании, при температуре -78 С выпарили, а остаток обработали этилацетапод атмосферой азота. Раствор перемеши- том и раствором хлорида натрия, Органичевалиещевтечение15мин,ззатемдобавили 15 ский слой промыли раствором хлорида к нему 1,07 г 5-бензилокси-2-метилпиридин . натрия, а затем выпарили, в результате чего .N-оксида в 10 мл тетрагидрофурана. Смеси получили 1,64 г 5-бензйлокси-2-(3-(4-циано. дали нагреться до 20 С, перемешивали в фенокси)-3-метил-1-бутил)пиридин N-окси течение 30 мин, а затем охладили до -78 С, да в виде бледно-кремового вещества с т.пл. . Добавили 1,16 r этил-2-(4-цианофенокси)-2- 20 1250С после перекристаллиэации из этила. метилпропионата, затем смеси дали на- цетата, греться до 20 С и перемешйвали ее в П р и.м е р 47, Аналогично тому, как течение 16 ч. Смесь разбавили 50 мл этила- описано в первом абзаце примера 7, из раццетата и последовательно промыли водой и - транс-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-4-(2 раствором хлорида натрия. Огранический 25 -пиридил)-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрислой выпарили и остаток прОпустили через ла получили рац-транс-2-(6-циано-3,4-дихроматографическую колонку с сйликаге- гидро- 3-окси-2,2-дйметил-2Н-1-бензопиралем, используя для элюирования смесь дих- . н-4-ил)-пиридин N-оксидс точкой плавления лорметан/метанол (94;4}. в результате чего 222-224 С (из ацетонитрила}. получили 0,46 r 5-бензйлокси-2-(3(4-qmно- 30 Рац-транс-3,4-дигидро-3-окси-2,2-димефенокси)-3-метил-2-оксобутил)пири@ин Й- тил-4-(2-пиридил}-2Н-1-бензопиран-б-карб-, оксида в виде блвдно-желтого онитрил, используемый в качестве исходнокристаллического вещества с т.пл. 134- го соединения, получали следующим обра136 С (из диэтилового эфира). зом.

C) 0,46 г боргидрида натрия добавили к 35: А) 3 г 2.2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1перемешиваеюому раствору 4,53 r 5-бензи- бензопиран-6-карбонитрила и 420 мг вольф-: локси-2-f3-(4-цианофенокси}-3-метил-2-окс- рамата натрия нагревали в 30 мл метанола обутил)пиридин N-оксида в 60 мл этанола. и 30 мл ацетонитрила при температуре 50

Через 2 ч раствор разбавили 200 мл воды и оО; а затем добавляли 12 мл 30 Д-ного (м/о) проэкстрагировали диэтиловым эфиром. 40 пероксида водорода. После нагревания в

Органическйй слой выйарили и получили течение ночи смесь выпарили, а остаток об3,67 г 5-бензилокси-2/3-(4"цианофенокси)- работали дихлорметаном и водой. Органи. - .2-окси-3-метилбутил)пиридин N-оксида с ческий слой отделйли, осушили сульфатом точкой плавления 1250С после перекристал- натрия и выпарили. Остаток пропустили челизации из этанола, . 45 рез хроматографическую колонку с силика0) 0,7 r метансульфонил хлорида доба- гелем, - используя для элюирования смесь вили к перемешиваемому раствору 2,3 г 5- этилацетат/петролейный эфир (1:3 и 1:2), в бензилокси-2 (3-(4-цианофенокси)-2-окси-3 результате, чего получили 440 мг ta, 7Ь-ди-метилбутил)пиридин N-оксида и 1 мл 2,6-лу- гидро-2,2-диметил-7Ь-(2-пиридил)-2Н-окси тидина в 10 мл дихлорметана. Смесь пере- 50 рено (с} (1)бензопиран-б-карбонитрила, комешивалй в течение 4,5 часов, а затем торый использовали без дополнительной добавили еще 1 мл 2,6-лутидина и 0,7 г ме- . очистки. тансульфонил хлорида и смесь перемешива- .. 8} 646 мг 1а, 7Ь-дигидро-2,2-диметил-7Ьли в течение 16 ч. Затем смесь разбавили 50 (2-пиридил}-2Н-оксирено (с} (I) бензопиранмл дихлорметанаипромылипоследователь- 55 6-карбонитрила растворили в 100 мл но 2М соляной кислотой, водой и 107-ным этанола-и добавили 100 мг 10 -ного паллараствором бикарбоната натрия. Органиче- дия на активированном угле, Смесь встряхиский раствор выпарили, а остаток пропусти- вали под атмосферой водорода в течение ли через хроматографическую колонку с ночи, а затем профильтровали. Фильтрат силикагелем, используя для элюирования выпарили,аоставшеесямаслянистоевеще33

1757466

34 ство дважды пропустили через хроматогра- Таким образом получили 580 мг 4- 1,1-димефическую колонку с силикагелем, элюируя тил-3-(2-пиримидинил)-2-пропинилокси)бесначала смесью этилацетат/петролейный нэонитрил в виде масла, эфир (1:3), а затем 1-2 (о/о) смесью мета- В) 580 мг 4-(1,1-диметил-3-(2-пиримидинол/дихлорметан. Таким образом получили > нил)-2-пропинилокси)бензонитрила в тече66 мг рац-цис-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диме- ние 3 ч кипятили в 20 мл дихлорбензола. тил-4-(2-пиридил)-2Н-1-бензопиран-6-карб- Раствору дали охладиться, а затем выпарионитрила с точкой плавления 186-188 С (из ли досуха, Остаток пропустили через хромаацетонитрила)и340мграц-транс-3,4-дигид- тографическую колонку с силикагелем, ро-3-окси-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-2Н-1- 1р используя для элюировайия смесь этилацебензопиран-6-карбонитрила с т.пл. 175.— тат/петролейный эфир (1:2), а затем смесь

176оС (иэ трет-бутилметилового эфира).- . этилацетат/петролейный эфир (1:1). Таким

Пример 48, Аналогично тому, как образом, получили 361 мг 2,2-диметил-4(2описано в первом абзаце примера 7, из рац- пиримидинил)-2Н-1-бензопиран-6-карбонтранс-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-4(2- 1> итрила, который после перекристаллизации

-пиридил)-2Н-1-бензопиран-6-карбонитри+ из трет-бутилметилового эфира плавился ла получили рац-цис-2-(б-циано-3,4-дигид- при 108-109,5 С, ро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4" С) 1,0 г 2,2-диметил-4(2-пиримидинил)-ил)пиридил N-оксид с т.пл. 215-216 С (из 2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила раствоацетонитрила). рили в I00 мл зтанола, прилили к 10 -ному

Пример 49. 242 мг 3,4-дигидро-2,2- палладию на активированном угле и встрядиметил-4-(2-пиримидинил)-2Н-1-бензопи-: хивали под атмосферой водорода при комран-6-карбонитрила растворили в 5 мл дих- натной температуре. Через 2 ч катализатор лорметана при комнатнойтемпературеидо- . отфильтровали, а фильтрат выпарили, Остабавили 450. мг м-хлорнадбензойной ток пропустили через хроматографическую кислоты. После перемешивания в течение колонку с силикагелем, используя для элюночи смесь промыли раствором бисульфита. ирования смесь этилацетат/петролейный натрйя и раствором бикарбоната натрия.. эфир(1;1),Продуктпервкристаллизовалииз

Органический слой осушили сульфатом на- циклогексана и получили 0,5 r 3,4-дигидротрия и выпарили. Остаток пропустили через 2,2-диметил-4-{2-пиримйдинил)-2Н-1-бензохроматографическую колонку с силикаге- З0 пиран-6-карбонитрила с точкой плавления лем, используя для элюирования смесь Эти-:: 109-111 С, . лацетат/эта нол/муравьиная кислота Пример 50, 450 мг м-хлорнадбензой(40:4:1). В результате получен продукт в ви- ной кислоты добавили при комнатной темде маслянистого вещества, который раство- пературе к раствору 624 мг рили в диэтиловом эфире и промыли jg 2,2-диметил-4-(2-хинолил)-2Н-1-бензопирараствором бикарбоната натрия. Органиче- н-6-карбонитрила в 20 мл дихлорметана. Поский слой осушили сульфатом натрия и вы-- сле перемешивания при комнатной темпепарили. Полученный маслянистый продукт ратуре в течение 6 ч смесь промыли перекристаллизовали из трет-бутилметило- раствором бикарбоната натрия и органиче- ., вого эфира и получили 25 мг 2-(6-циано-3,4- gp ский слой осушили сульфатом натрия и выдигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-и- и а р ил и, О с тато к и ро пустил и че pcs л)пиримидин I-оксида с т,пл. 98 — 100 С.. хроматографическую колонку с силикагеИспользуемый в качестве исходного со- лем, используя для элаирования смесь этиединения 3,4-дигидро-2.2-диметил-4(2-пи- лацетат/петролейный эфир (4:1), а затем римидилил)-2Н-1-бензопиран-6-карбонит- 4g вторично пропустили через хроматографи. рил-получали следующим образом.: ческую колонку с силикагелем, используя

А) 0,63 r 4-(1,1-диметил-2-пройинилок - для элюирования смесь метанол/этилацеси)бензонитрила, 0,75 г 2-иодпиримидина, тат (1;9). Продукт перекристаллизовали из

18 мг трифенилфосфина, 12 мг хлорида пал - толуола и получили 45 мг 2-(6-циано-2,2-диладия (II) и 3,5 мг иодида меди (I) перемеши- метил-2Н-1-бензопиран-4-ил)хинолин 1-оквали,в течение ночи в 20 мл триэтиламина сида с т,пл. 177 С. под атмосферой азота, Смесь выпаривали Используемый в качестве исходного содосуха, а затем добавили этилацетат и воду. единения 2,2-диметил-4-(2-хинолил)2Н-1Органический слой осушили сульфатом на- бензопиран-6-карбонитрил получали трия и выпарили. Остаток пропустили через следующим образом. хроматографическую колонку с силикаге- >> . А) 5,1 г 2-иодхинолина при комнатной лем, используя для элюирования смесь эти- температуре добавили к раствору 18 мг хлолацетат/петролейный эфир (1:3), à затем рида палладия (ll). 52 ìã òðèôåíèëôîñôaòa è смесь этилацетат/петролейный эфир (1:1). 38 мг иодида меди (I) в 100 мл диэтиламина.

Добавили 3,7 r 4{1,1-диметил-2-пропинилокси)бензонитрила. После перемешиванИя при комнатной температуре в течение 18 ч смесь выпарили, а остаток растворили в этилацетате и воде. Органический слой осушили сульфатом натрия и выпарили. Остаток пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем;используя для элюирования смесь зтилацетат/петролейный эфир (1:2), в результате чего получили 5,8 r -f1,1. диметйл-3-(2-хинолил)-2-пропинилоксиЯбензонитрила в виде желтой смолы.

В) 5,8 г 4-(1,1-диметил-З-(2-хинолил)-2пропинилокси)бензонитрила кипятили в течение 2 ч в 50 мл дихлорбензола. Смеси дали охладиться до комнатной температуры, а затем выпарилй досуха, Остаток пропустили через хроматографическую колонку с сйликагелем, используя для элюирования смесь этилацетат/петролейный эфир {1:3). Продукт перекристаллизовали из изопропанола и получили 2,1 r 2,2-диметил-4-(2-хинолил)2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила с точкой плавления 102-104 С.

Пример 51. 205 мг м-хлорнэдбензойной кислоты при комнатной температуредобавили к раствору 314 мг

3;4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-хийолил)-2 Н1-бензопиран-6-карбонитрила в 10 мл дихлорметана, После перемешивания в течение

2 ч смесь промыли раствором бисульфита натрия и раствором бикарбонатэ натрйл;

Органический слой осушили сульфатом натрия и выпарили. Остаток перекристаллизо вэли йз диэтилового эфира и получили 230 мг 2-(6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н1-бензопиран-4-ил)-хинолин 1-оксида с т.пл.

183-185" С., Используемый в качестве исходного соединения 3,4-ди гидро-2,2-диметил-4{2-хин on ил)-2 Н-1-бензопи ран-6-карбонитрил получали следующим образбм, 624 мг 2,2-диметил-4-(2-хинолил)-2Н-1бензопиран-6-карбонйтрйла при комнатной температуре встряхивали под атмосферой водорода в 25 мл этзнола с 50 мг 107,-ного палладия на активированном угле. Через 4 ч смеси профильтровали и фильтрат выпарили. Остаток пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем„используя для элюирования смесь этилацетат/петролейный эфир (1:2). Продукт перекристзллизовали из изопропанола и получили 410 мг

3,4-дигидро-2,2-диметил-4-{2-хинолил)-2Н1-бен1опиран-6-карбонитрила с т.пл. 174176 С;

Пример 52. 260 мг м-хлорпербензойной кислоты добавляют при комнатной температуре к раствору 400 мг

4-(З-изохинолил)-2,2-диметил-2 Н-1-бе нзо и1757466 36 иран-6-карбонитрила в 5 мл дихлорметана.

После 4 ч смесь промывают раствором бикарбонэта натрия, осушивают сульфатом нзтрия и выпаривают. Остаток пропускают

5 через хроматографическую колонку с силикагелем, используя для элюирования 5 об. смеси метанол/этилацетат, Получают 69 мг

3-(6-циано-2,2-диметил-2Н-1-бензопи ран-4

-ил)изохинолин 2-оксида.с т.лп. 229-2300С

10, (из изопропанола).

Используемый в качестве исходного соединейия 4-(З-йзохинолил)-2,2-диметил-2Н1-бензопиран-6-кэрбонитрил получают следующим образом.

15 А) 4,16 r Ç-бромизохинолина, 5,55 r 4. (1,1-диметил-2-пропинилокси)-бензон итри-;

:, ла, 45 мг хлорида палладия (Щ, 130 мг три- фенилфосфина и 95 мг иодида меди {l) перемешивают в 150 мл триэтиламинз -под

2О атмосферой азота при комнатной температуре. Через 5 дней смесь выпаривают и остаток.дс.бавлявт к смеСи этилацетата и .; воды. Органический слой осушйвают суль фатом натрия и выпаривают. Остаток пропу-

25 скают через хроматографическую колонку с силикагелем, используя для элюирования смесь этилацетат/петролейный эфир (2:3), в результате чего получают 810 мг 4ф (З-изо-, хинолил)-1,1-диметил-2-пропинилокси бензонитрилз в виде масла.

В) 0,8 r 4-|3-(3- изохинолил)1,1-диметил-. 2-пропинилокси)бензонитрила кипятят в те- . чение 2.5 ч в 40 мл 1,2-дихлорбензола. После охлаждения смесь выпаривают. Остаток пропускают через . хроматогрзфическую ко- ..

З5. лонку с силикагелем, используя для элюирования смесь этилацетат/петролейный эфир

{1 1), в результате чего получают 510 мг 4-(3изохинолил)-2,2-диметил 2Н-1-бензопиран-6-карбонитрйла с т.пл. 143-154 С {из изо-. п ропан ола)..

Пример 53. 793 мг 4-(5-иод-2-пиридил)-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила растворяют s 100 мл дихлорметана и добавляют 612 мг м-хлорпербензойной кислоты. Смесь перемешивают при,комнатной температуре в течение 12 ч, а затем добавляют еще 200 мг м-хлорпербензойной кислоты. Перемешивают еще 2 ч,, а затем смесь промывают раствором бисульфита

50 натрия, раствором тиосульфата натрия, раствором бикарбоната натрия и водой, Орга, нический слой осушивают сульфатом натрия и выпаривают. Остаток пропускают через хромэтографическую колонку с силикагелем, используя для элюирования смесь этилацетат/петролейный эфир (1:2), в результате чего получают 30 мг 2-{б-циэно-2,2диметил 2Н-1-бензопирэн-4-ил)-5-иодпиридин й-оксида в виде масла.

1757466

ЯМГ(300 Мгц, СДС!з): 8,53(IН, д.,2 Гц), 7,56(!Н, д.д„8 Гц,2 Гц),7,35(IH, д,д.,8,5 Гц, 2 Гц), 6,98 (! Н, д., 8 Гц), 6,87 (I H, д„2 Гц), 6,81 (! Н, д„8,5 Гц}, 5,81 (! Н, с.), 1,49 (6Н, с.).

MS (Е!): 404 (М ). 5

Пример 54, 352 мг 4-(5-(3-метилфенил)2-пиридил)-2,2-диметил-2Н-1-бензопи ран-6-карбонитрила растворяют в 10 мл дихлорметана и добавляют 243 мг м-хлорпербензойной кислоты. Смесь перемешива- 10 ют при комнатной температуре в течение 12 ч, а затем промывают раствором бикарбоната натрия, осушивают сульфатом натрия и выпаривают, Смесь пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем, 15 используя для элюирования смесь этилацетат/петролейный эфир (1;1) и этилацетат, в результате чего получают пену, которая затвердевает. при растирании с диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество от- 20 фильтровывают и перекристаллизовывают из метил-трет, бутилового эфира, давая 93 мг 2-(6-циано-2,2-диметил-2Н- t-бензопиран4-ил)-5-(3-метилфенил)пиридин 1-оксида с т.пл. 163-165 С. 25

4-(5-(З-Метилфенил)-2-пиридил)-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-б-карбонитрил, используемый в качестве исходного соединения, получают из 4-(5-иод-2-пиридил)-2,2-диметил2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила и м-толилт30 риметилолова по способу, описанному в примере 42 В, Соединения формулы и их соли обладают ярко выраженной активностью активиро-. вания калиевых протоков и могут использоваться в качестве медикаментов, З5 особенно при лечении и профилактике повышенного артериального давления, за- . стойной сердечной недостаточности, пекторальной ангины, заболевания периферических сосудов и сосудов головного мозга 40 и нарушений деятельности гладкой мышцы (например, желудочно-кишечных, дыхательных, маточных и мочевых трактов, как в слу- чае пептических язв, синдрома раздраженной толстой кишки (слизистого ко- 45 лита), дивертикулярного заболевания, обратимой непроходимости (обструкции) дыхательных путей, астмы, преждевремен, ных родов и недержания. Кроме того, они также, могут использоваться для восстанов- gp ления волос при облысении, Активность предлагаемых соединений, выражающаяся в активировании калиевых протоков, может быть продемонстрирована с помощью опыта.

У самцов крыс Sprague-Dawley удаляются печеночные воротные вены и суспендируются в ваннах из органа при начальном давлении 0,5 г для изометрической регистрации давления. Вены инкубируются в растворе Кребс а (состоящем иэ 118 мМ хлористого натрия, 25 мМ бикарбоната натрия, 10,5 мМ В-глюкозы, 4.,7 MM хлористого калия, 0,4 Мм cyr, ьфата магния, 1,2 мМ первичного кислого фосфата калия (КН2Р04) и 2,5 мМ хлористого кальция), через который пропускается 95 кислорода и 5о углекислого газа, и который выдерживается при 37 С, После инкубирования в течение 0,5 ч — 1 ч добавляется еще 20 мМ хлористого калия с последующим добавлением спустя 0,25 ч—

0,5 ч увеличивающихся концентраций испытуемого вещества. Активность испытуемого вещества выражается в виде величины ИК5о, которая представляет собой концентрацию испытуемого вещества, дающую половину максимального восстановления сокращений сердечной мышцы, вызываемых хлористым калием.

Данные испытаний представлены в таблице !.

Главное преимущество соединений формулы (I} заключается в увеличении длительности дейстивия, Представленные в табл. 2 данные показйвают активирующий канала калия эффект испытуемых известных соединений В,C,D (1,2,3), но они не показывают продолжительность их действия.

Сопоставление сравнительных данных достаточно доказывает, что соединения формулы (I) превосходят известные соедикения, что касается продолжительности их действия. В указанном сопоставлении данных показывается сравнение представителя соединений формулы (!) с представителем трех известных соединений относительно их понижающего кровяное давление эффекта у крыс с спонтанной гипертонией. Первое сравнительное соединение — кромаколин, который является самым важнь,м известным соединением и весьма близким по структуре к предложенным соединениям. Это соединение имеет тоже активирующий канала калия эффект и уже давно используется при лечении больных, Кромаколин представляет собой соединение, которое соответствует формуле !, где Я вЂ” циано, Rz и Вз каждый метил; R4- гидрокси, Rg — водород, а Rr — 2-оксо-пирролидинил, Известные соединения представляют собой dl-. с -токоферил 5-бутилпиколинат, и кроме того, транс-б-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(М,N-диметил-2-ацетамидо)-2Н-1-бензопиран-3-ол.

Формула изобретения

Способ получения производных бензопирана общей формулы !

39 6 5 1, 4

-й о р где R1 — атом водорода или галоге 1а, три торметил, нитро- или цианогруппа, ниэши элкил, нйзший алкоксикэрбонил, низши алканоил, бензоил, замещенный атомом г логена или нитрогруппой, или карбамоил;

Й2 — атом водорода, низший алкил ил фен ил ;

Яз — атом водорода или мизшйй алкил

R4 и Rs каждый означает атом водоро .или R4 гидроксигруппа и Й5- атом водор да или R4 и Ив вместе означают связь угл род-углерод; Re — пиримидинил, хиноли иэохинолил или пиридил. неэамещенн йли зэмещенные атомом галогена, гидр

KcMr pyïïoé, аминогруппой, С1-С4-алкило фенилом, С1-С4 àëêèëôåíèëîì, С1-С4-алко сикарбонилом или фенил-С1-С4-алкокси руппоМ, и содержащие N-оксидную группу

noiIîÌåíèè 2, или их фармацевтически rip емлейых аддитивных солей, о т л и ч а щ и"й с я тем, что соединение общей форм лыИ

1757466

40 6) 5

А4. йз где R1, Rz, Вз, R4 u Rs NMeet указанные значения; йв1 — пиримидинил, хинолил, изохинолил или пиридил, неэамещенные или замещенные атомом галогена, гидроксигруппой, аминогруппой. С1-С4-алкилом, фенилом, С1ф- С4-алкилфенилом, С1-С4-алкоксикарбонилом и или фенил-С1 С4-алкоксигруппой, имеющие и атом азота в положении 2, а- подвергают окислению и выделяют целевой, продукт в свободном виде или в виде его фари j g, мацевтически приемлемой аддативной соли.

Приорите по признакам:

06,07.87 прИ R1 — атОм вОдОрОда или да галогена, нитро- или цианогруппа, низший о-, алкил, низший алкоксикарбонил или карбае- 1g .Моил; л, Rz и йз — атом водорода или низший

ые . Элкил; о- 84 и Й5 - одинаковые — атом водорода; м,, Вв — атом водорода или R4 и йв вместе к- В Образую связь углерод-углерод:

r- .: Яе — пиримидил, хинолил, изохинолил в или пиридил, незамещенные или замещени- ныв атомом галогена, гидроксигруппой, ю- аминогруппой, С1-С4-алкилом, фенилом. с1у- д C4àëêèëôåíéëîì, С1-С4-алкоксикарбони, лом или фенил-С1 С4-алкоксикарбонилом, ., содержащие Й-оксидную группу в положе ние2, 29,04.88 при

R1 — трифторметил или бенэоил, замещенйый атомом галогена или нитрогруппой;

R2 — фенйл, R4 — гидроксигруппа; Rg —. атом водорода.. - 1757466

Таблица 1

ИК

П име

П име

ИК

0,28

Таблица 2

Составитель Г.Мосина

Техред M,Ìîðãåíòàë

Редактор Н.Гунько

Корректор М.Петраш

Заказ 3103 . Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

2

I 3

5 .6

8

11

12

13

14

16

17

18 .19

41 . 42

43

44 45

46

8,0

0,014

0,56

9,6

0,55

0,038

0,15

2,9

0,2

0,17

1,2

15 (кармабоил ) 0,49

0,78

0,017

2,6

0,74

2,5

0,65

0,65

0,064

0,78

0,075

0,22

21

22

23

24

26

27

28

29

31

32

33

34

36

37

38

39

48

49

51

52

53

0,47

0,019

0,48

0,42

0,88

0,064

0,51

0,7

0.46

0,18

0,71

0,96

0,16

0,18

1,7

0,06

0.57

0,015

0,057

0,048

1.,4 ..

2,0

0,26

2,1

0,42

0,023 . 0,42