Способ получения производных 2-(2-тиенил)-имидазо/4,5- @ /пиридина или их фармацевтически пригодных аддитивных солей с кислотами

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 2-(3-метокси-5-метилтио- : 2-тиенил)-1Н-имидазо (4,5-с) пиридина и 2-(3-метокси-5-метилсульфинил- 2-тиенил)1Н-имидазо (4,5-с) пиридина или их фармацевтически пригодных аддитивных солей с кислотами, которые могут использоваться в медицине для лечения сердечных заболеваний. Цель изобретения - разработка нового способа получения новых производных указанного класса, обладающих кардиотонической активностью. -Получение целевых соединений ведут из соответствующих производных тиофенкарбоновой кислоты и хлорангидрида неорганической кислоты (хлористого тионила) при 0°С, Полученньй хлорангидрид тиофенилкарбоновой кислоты вводят во взаимодействие с диаминопиридином (в пиридине при добавлении тризтиламина) при комнатной температуре с получением смеси соответствующих изомеров, которые переводятв их гидрохлориды.. Последние диклизуют при комнатной тe шepaтype в присутствии 1,5-3-кратного молярного избытка хлорокиси фосфора с вьщелением целевого продукта или с обработкой органической надкислотой

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4028328/23-04 (22) 08 . 10.86 (31) А 2919/85 (32) 09 ° 10.85 (33) АТ (46) 30.08.88. Бюл. Р 32 (71) Хеми Линц АГ (АТ) (72) Дитер Биндер и Франц Ровенски (АТ) (53) 547. 781. 785.07(088.8) (56) Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединения, т. У. М.: Изд-во И.Л., 1954, с. 217. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2— (2-ТИЕНИЛ) -ИМИДАЗО/4,5-с) ПИРИДИНА ИЛИ

ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИГОДНЫХ АДЦИТИВ:НЫХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 2-(3-метокси-5-метилтио2-тиенил)-IH-имидазо (4,5:с) пиридина и 2-(3-метокси-5-метилсульфинил2-тиенил)-III-имидазо (4,5-с) пиридина или их фармацевтически пригодных аддитивных солей с кислотами, которые могут использоваться в медицине для лечения сердечных заболеваний. Цель изобретения — разработка нового способа получения новых производных укаЛ „ 1421259 А 5 (51) 4 С 07 D 487/04//A 61,К 31 занного класса, обладающих кардиотонической активностью. Получение целевых соединений ведут из соответствующих производных тиофенкарбоновой кислоты и хлорангидрида неорганической кислоты (хлористого тионила) при 0 С. Получeííûé хлорангидрид тиофенилкарбоновой кислоты вводят во взаимодействие с диаминопиридином (в пиридине при добавлении триэтиламина) при комнатной температуре с получением смеси соответствующих изомеров, которые переводят- в их гидрохлориды. Последние циклизуют при комнатной температуре в присутствии 1,5-3-кратного молярного избытка хлорокиси фосфора с выделением целевого продукта или с обработкой органической надкислотой (3-хлорнадбензойной кислотой) или перекисью водорода (ЗОБ-ным раствором). Процесс ведут в среде хлороформа при — 10 С или в ледяной уксусной кислоте при комнатной температуре с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически пригодной аддитивной соли под действием неорганической или органической кислоты. 4 з.п ф-лы.

1421259

Изобретение относится к способу получения новых производных 2-(2-тиенил)-имидазо(4,5-с) пиридина, оказывающих сильное положительное инотропное действие на сердце, которые бла-. годаря наличию у них кардиотонических свойств могут найти применение в медицине для лечения и профилактики сердечных заболеваний и нарушений 10 кровообращения.

Цель изобретения — синтез новых производных 2-(.2-тиенил)-имидазо(4,5-с) пиридина, по своей активности превосходящих структурный аналог, обладаю-, щий тем же видом активности.

Il p и м е р 1. 2-(3-Метокси-5метилтио-2-тиенил) -1Н-имидазо(4,5-с)пиридин.

4, 0 r (19.,6 ммоль) 3-метокси-5- 20 метилтио-2-тиофенкарбоновой кислоты вводили при температуре 0 С в 40 мп хлористого тионила, смесь перемешивали 20 мин, после чего избыток растворителя отгоняли в вакууме при ком- 25 натной температуре.

Неочищенный хлорангидрид кислоты (4,3 г, т. пл. 98-101 С, диизопропи-: ловый эфир) растворяли в 25 мл сухого бензола, а затем раствор прибавляли по каплям в течение 10 мин при 20 С к смеси, состоящей из 2, 1 r (19,6 ммоль) 3,4-диаминопиридина, 14 мл абсолютного пиридина и 10 мп триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали 90 мин при комнатной температуре. После этого реакционную смесь полностью упаривали, остаток разбавляли прибавлением 50 мп воды, производили подкисление po pH 4 при 40 бавлением 2 н. раствора соляной кислоты, прибавлением кислого углекислого натрия значение рН доводили до

7, после чего три раза производили экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты, причем суммарно применяли 200 мл последнего. Объединенные органические растворы сушили над сернокислым натрием, фильтровали и упаривали до 50 мл. В оставшийся ра.— о створ при температуре ниже 30 С пропускали до насыщения газообразный хлористый водород, а затем его смешивали с 250 мл сухого диэтилового эфира. Выделившееся в осадок маслообразное вещество отделяли декантацией, затем два раза промывали его дополнительно диэтиловым эфиром, причем каждый раз применяли по 100 мл последнего, а затем освобождали от остатков эфира в вакууме.

Смесь амидов суспендировали в

50 мл абсолютного пиридина, после чего к суспензии в течение 5 мин при перемешивании и температуре

20 С прибавляли по каплям 5,76 г (37,6 ммоль) хлорокиси фосфора.

Реакционную смесь дополнительно перемешивали 50 мин при комнатной температуре. Непосредственно после этого реакционную cMecb полностью упаривали, после чего остаток распределяли между 50 мл насыщенного раствора кислого углекислого натрия и

50 мп этилового эфира уксусной кислоты. Водную фазу еще дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты, применяя каждый раз по

40 мп последнего, объединенные органические фазы сушили над сернокислым натрием и упаривали. Полученный остаток (2,8 г) растворяли в 150 мп метилового спирта, раствор смешивали с избытком метанольного раствора хлористого водорода, после прибавления активированного угля производили фильтрование в горячем состоянии, раствор упаривали приблизительно до

50 мл, охлаждали, выделившийся в осадок гидрохлорид, окрашенный в желтый цвет, отделяли фильтрованием с применением вакуума, продукт промывали небольшим количеством холодного метилового спирта и сушили в вакууме (1,6 r).

Для получения свободного основания

1,6 г (5, 10 ммоль) гидрохлорида суспендировали в 12 мл метилового спирта, приготовленную суспензию смешивали с избытком водного раствора аммиака, после чего производили осаждение прибавлением 40 мл воды.

Продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили при 60ОС и давлении 20 мбар.

Выход 1,27 ã.

Т. пл. 165-167ОС (2-бутанон/диэтиловый эфир в соотношении 3: 1).

Пример 2. 2-(3-Метокси-5-метилсульфинил-2-тиенил),-1Н-имидазо/4,5-с/-пиридин.

0,50 г (1,80 ммоль) 2-(3-метокси5-метилтио-2-тиенил)-1Н-имидазо -

/4,5-с/пиридина растворяли в 30 мп хлороформа, приготовленный раствор охлаждали до -10 С, после чего к нему в течение 10 мин при перемешивании и

50

55 з 14212 указанной температуре прибавляли по каплям раствор О, 40 г (1, 98 ммоль)

85 -ной 3-хлорнадбензойной кислоты в 10 мп хлороформа. Реакционную смесь дополнительно перемешивали 10 мин при температуре -10 С, затем два раза производили экстрагирование на" сыщенным раствором кислого углекислого натрия, причем каждый раз применяли по 8 мл указанного раствора, органическую фазу сушили над сернокислым натрием и унаривали.

Выход 0,46 r (87 ), Т, пл, 235 С (метиловый спирт)..

Пример 3. 2-(3-Метокси-5метилсульфинил-2-тиенил)-1Н-имидаэо/4,5-с/пиридин.

0,50 г (1,80 ммоль) 2-(3-метокси5-метилтио-2-тиенил)-iH-имидазо/4 5?О с)ниридина растворяли в 15 мп ледяной уксусной кислоты, после чего приготовленный раствор при 5-10 С медленно смешивали с раствором 219 мг (1,93 ммоль) 30 -ной перекиси водорода, в результате чего получался прозрачный раствор. его дополнительно перемешивали 25 мин при комнатной температуре, Непосредственно после этого раствор полностью упаривали, остаток разбавляли прибавлением 100мл воды, рН смеси доводили до 7 посредством прибавления кислого углекислого натрия, после чего три раза производили экстрагирование хлороформом, причем каждый раз применяли по 20 мл последнего. Объединенные органические растворы сушили над сернокислым натрием и упаривали. Полученный оста-. ток перекристаллизовывали иэ метилового спирта, Выход 0,40 г (76 ).

Т. пл. 233-235 С (метиловый спирт) .

Пример 4. Гидрохлорид 2-(3метокси-5-метилтио-2тиенил) -1Н-имида- 5 зо/4,5-с/пиридина.

t 0 r (3,6 ммоль) 2-(3-метокси5-метилтио-2-тиенил)-1Н-имидазо(4,5с)пиридина суспендировали в 25 мл метилового спирта, после чего суспензию смешивали с 7 мп 1 н. раствора хлористого водорода в метиловом спирте. Реакционную смесь упаривали, в вакууме досуха и остаток перекристаллизовывали из метилового спирта.

Выход 1,04 r (92 ).

Т. пл. 234-236 С (разл.; метило вый спирт).

Пример 5 ° Гидрохлорид 2-(3метокси-5-метилсульфинил-2-тиенил)1Н-имидазо/4,5-с/пиридина.

0,4 r (1,36 ммоль) 2-(3-метокси5-метилсульфинил-2-тиенил)-1Н-имидазо/4,5-с/пиридина суспендировали в

13 мл метилового спирта, после чего приготовленную суспензию смешивали с 3 мл 1. н. раствора хлористого водорода в метиловом спирте. Затем реакционную смесь упаривали досуха и полученный остаток перекристаллизовывали из смеси метилового спирта и ацетона °

Выход 0,37 r (83 ).

T. пл. 204-207 С (метиловый спирт/

/ацетон) .

Для установления фармакологических свойств предлагаемые соединения подвергали следующим испытаниям.

1) Положительное инотропное действие на изолированное предсердие морской свинки.

Исследовали действие -соединений общей формулы I на частоту и силу сокращений свежепрепарированных изолированных предсердий морских свинок.

Для этого примененные в тесте вещества испытывали в концентрациях от

10 7 до 3 ° 10 моль/л, причем в одних опытах применяли предсердия необработанных животных, а в других— предсердия животных, обработанных резерпином.

В этом стандартном тесте предлагаемые соединения вызывали значительное зависящее от дозы повышение силы сокращений изолированных раздраженных электричеством левых предсердий морских свинок. Например, гидрохлорид 2- (3-метокси-5-метилсульфинил-2тиенил)-1Н-имидазо/4,5-с/ пиридина в концентрации 1,2 -10 4 моль/л вызывает

50 .-ное повышение силы сокращений.

Таким образом, действие на силу сокращений количественно сравнимо сдействием известного сердечного гликозида квабанина, т.е. 3 (Ь-дезоксиальфа-маннопиранозил)-oxcHj-1 5.11альфа, 14, 19-пентаокси-кард-20 (22)енолида.

В сравнении с квабанином гидрохлорид 2-(3-метокси-5-метилсульфинил2-тиенил)-1Н-имидазо/4,5-с/-пиридина имеет то преимущество, что даже в верхней исследованной области концентраций не возникает нежелательного с терапевтической точки зрения

1421259 повышения частоты самопроизвольно бьющегося правого предсердия морской свинки.

Предварительная обработка резер1) пином лишь незначительно нарушает действие исследованных веществ, в результате чего для соответствующих изобретению соединений можно принять прямой механизм действия. Б соотлет-- 10 ствии с этим соединения общей форму лы ?. на изолированном предсердии морской свинки показывают заметное прямое положительное инотропное действие лишь при очень слабо выраженном положительном хронотропном дей-ствии.

2) Испытания на собаках.

Наркотизированных альфа-хг1ора-лозой I 1,2-0-/2,2,2-трихлорэтилиден/ альфа D-глюкофураноза) собак породы . Веая?е коммулятивно инъенировали в Vgugu1aris предлагаемыми соедине. ниями в дозах 3-3000 мкг/кг. После аппликации исследовали действие ) я на давление в левых желудочках (LVdp/dt)„ Pemoralis-давление и течь, сердечный временной объем (НУ .1), и частоту сердечных сокращений.

При проведении этих испытаний предлагаемые соединения вызывали, с одной стороны, значительное зависящее от дозы повышение давления в левых желудочках и увеличе1ьиа сердечного временного объема, с другой стороны, падение систолического да-вления в левых желудочках и периферийного диастолического давления крови.

Так, например, гидрохлорид 2-(340 меток си-5-метилсульфинил-2-тие »ил)—

1Н-имидазо/4,5-с/-пиридина уже при дозе 300 мкг/кг привоцил к сильному повышению давления в левом желудо;— ке (LV dp/dt=+113ã.) без нежелатель45 ного воздействия на частоту серде-:-ных сокращений. Вещество Оказывало при этой дозе сильное положительное инотропное действие на собак, подвергнутых наркозу. Заметное повышение частоты сердечных сокращений наступало лишь при дозах 1-3 мг/к" которые лежат вне области„ находящей терапевтическое применение.

В качестве веществ с положительным инотропным действием применяли главные до сих пор сердечные гликозиды иг .и влияющие на симпатическую нервную систему амины. Сердечные гпикоэиды вызывают во многих случаях такие побочные явления, как опасное нарушение ритма сердца, причем изза íblcolcoH токсичности их необходимо применять с осторожностью. Оказывающие влияние на симпатическую нервную систему амины, кроме прочего, из-за своего положительного хронотропного побочного действия, наг1ичия аригмогенных свойств и неактивности при введении через рот имеют ли)яь ог. раниченное применение. Предлагаемые вещества, принимая во внимание их ярко выраже1ьное и очень специфичное

)10ложительное и»ОТ1)оп»се де11с 1 БIIF „ п1) едставл)1 1лт с об Ой класс»овт)х би оп о. ически активных веществ, которые с большой пользой для пациентов могут заменить препараты., применяемые до

»11стоя1цего времени для лечения миокардиальной недостаточности.

Новые соединения Общей (j)opi":ã). Ibl

? и их соли могут быть применены н качестве лекарстве»»ых средств, HB пример, в форме фармацевт»-"еских препаратов, которые содержат пред"1 b! BPMoc со(- Ди -IPHHc . в (. Mc.o»1 с Щ)и)сог1 нь1мн длн э»терального ",ли парент -1, ал))1101 0 владp:-1ия Д) а рмл цевтнч ескнми оусаы.")ескими или неор1 а1)н 1ескими веществами-носителяж1, в качестве которых могут быть приме»ены, например, воца, желатина, гуммиарабик, молочный сахар, крахмаг ., стеарат магния, тальк„раститал.ь»b)e масла, жиры растительного или животного происхождени>ч, г1оли;=пкиленгг1иколи., вазелин и т,п. фармацевтические препараты могут иметь твердую форму, например форму таблеток„ драже,, суп— позиториев, капсул„ или жидкую форму, »апример форму растворов, суспензий или эмульсий. В некоторых случаях они могут быть стерил11зованны1Я1 и/11ли могут содержать. консервирующие вещества, стабилизаторы или эмульгаторы, соли для изменения осмотическо— го давления. Они могут применяться и в комбинации с другими ценными с фармацевтической точки зрения веществами.

Соединение по примеру 5 относится к группе малотоксичных соединений.

LD 9) установить было невозможно изза того, что даже при самых больших дозах ни одно животное не погибло. .)армакологические испытания, 1421 Q

Вещество

LV dp/dt „, 7.,при инъекции вещества A или В, pg/кг

30 где R — низший алкильный радикал; и-1 или 2 .-.или их фармацевтически пригодных ад+36 1 13 + 160 PHTHBHhlx coJIBH c кислотами о т JI H ч а ю щи йс я тем,что производноетиофен+7 +10 +21 +34 +77 +117 карбоновой кислоты общей формулы II

10 30 100 300 1000 3000

В

СООН

СОС1

Действие соединения А (соединение по примеру 5) и соединения В (известное соединение )- 2-(3-метокси-5-метил-сульфинил -2-тиенил) -1Н-имидазо5

/4,5-б/пиридин-гидрохлорида — было исследовано с целью определения скорости возрастания левовертикуляфного давления (LV dp/dt ), которая явМмк ляется критерием для положительного инотропного действия, а также параметров кровообращения, Испытание проводили на пяти собаках породы

"бигаль" (3 кобеля и 2 суки весом

12,7-17 кг). 15

При проведении исследований собаки быпи,наркотизированы хлоралозой и веселящим газом. Были препарированы А, саго, А femoralis и V, carotiq, прибор для измерения кровяного давления был 20 соединен с кровяным руслом, после чего производили вливание соединений в различных концентрациях между 10

H 3000(4 /кг веса . животного, Результаты измерения позитивного 25 инотропного действия (LV 1р/с1 м„„с ) представлены в таблице.

Данные таблицы свидетельствуют о том, что вещество А приблизительно в 40

10 раз активнее по сравнению с веществом В. Так, например, 300ру вещества

А на кг веса животного вызывают повы- . шение позитивного инотропного действия на 113Х. Чтобы достичь аналогич45 ного действия с помощью вещества В, необходимо испольэовать 3000 р /кг, Из этого ряда несколько выпадает только значение вещества А для 100 P f /кг что обусловлено неточностью биологической тестовой системы, однако ясно, что это значение выше значения для вещества В.

Токсикологические испытания.

Мышам вида Chartes River Wiga, 55 имевшим вес 20-30 г, ввели одноразово орально соединение по примеру

5. Доза составляла 100, 200, 300, 1000, 1600, 2400 и 3000 p y /кг ве259 8 са животного. Минимум на 6 животных (3 самцах и. 3 самках) испытывали каждую дозу. Животных обследовали через 5, 15, 30 и 60 мин, через

3, 6 и 24 ч и затем два раза в день в течение недели на предмет отравления или смерти.

Первые признаки отравления проявились у самцов в группе с дозой

1600 мг/кг, а у самок при 2400мг/кг, что выражалось в повышенной активности, усилившемся дыханий, а затем снижении активности. Явления отравления проявлялись отчетливее по мере увеличения концентрации, однако в течение всего времени испытания смертельных случаев не наблюдалось.

Формула из обр етення

1. Способ получения производных

2-(2-тиенил) -имидазо/4, 5-с/пиридина общей формулы I где R< имеет указанное значение; подвергают взаимодействию с хлорангидридом неорганической кислоты с образованием хлорангидрида тиофенипкарбоновой кислоты общей формулы III где RI имеет указанное значение; полученное соединение вводят во взаимодействие с диаминопиридином общей формулы IV

1421259 полученную смесь изомеров общей формулы V

0R со

1Ч

СН Б

Составитель Г. Жукова

Техред М.Моргентал Корректор M. Пожо

Редактор M. Циткина

Заказ 4337/59

Тираж 370

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 где R имеет указанное значение; один из А и  — азот, а другой—

СН-группа пиридинового цикла, переводят вих гидрохлоридыи вприсчтствии отнимающего воду средства циклизуют с выделением целевого продукта общей формулы I где n = О, или с обр аб откой органической надкисл от ой или перекисью водорода сполучением соединения общей формулы I, где и = 1, и выделением целевого продукта общей формулы Т в свободном виде или в виде фармацевтически пригодной аддитивной соли под действием неорганической или органической кислоты.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю шийся тем, что в качестве хлорангидрида неорганической кислоты используют хлористый тионил и процесс ведут при 0 С.

3.«Способ по пп. 1 и 2, о т л и— ч а ю шийся тем, что взаимодей10 ствие соединения общей формулы III с соединением общей формулы IV осуществляют в пиридине при добавлении триэтиламина и при комнатной температуре.

15 4. Способ по пп. 1-3, о т л и ч а ю шийся тем, что циклизацию смеси изомеров общей формулы V осуществляют при комнатной температуре в присутствии 1, 5, 3-кратного

20 молярного избытка хлорокиси фосфора.

5. Способ по пп. 1-4, о т л и ч а ю шийся тем, что в качест25 ве надкислоты используют 3-хлорнадбензоиную кислоту и процесс ведут

B среде хлороформа при температуре а — 10 С или в ледяной уксу" íîé кислоте при комнатной температуре в случае использованич 302-ного раство30, ра перекиси водорода.,