Способ получения твердой лекарственной формы метопролола с регулируемым его высвобождением

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способов получения твердой лекарственной формы метопролола с регулируемым его высвобождением . Цель изобретеи /ч - увеличение периода времени высвобождения целевого продукта. Способ получения заключается в нанесении на ядро из двуокиси кремния с размером 0,15-2 мм соли метопролола . выбранной из группы, состоящей из сунцината,- или фумарата, или сорбата 1- энантиомэра из раствора этанола, в покрытии распылением мембраносбразующим раствором, содержащим этилцеллюлозу и оксигфопилметилцеллюлозу. Полученные гранулы с определенным размером помещают в желатиновые капсулы или прессуют в таблетки.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК () 9) ((() (5)) 5 А 61 К 9/22

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4028342/14 (22) 10.10.86 (31) 8504721-5 (32) 11.10.85 (33) SE (46) 07.09.92. 6юл. М 33 (71) Актиеболагет Хессле (S E) (72) Улф Эрик Йенссон и Йен Альберт Сьегрен (SE) (56} Патент США М 4036207, кл. 128-26, 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТВЕРДОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ МЕТОПРОЛОЛА С РЕГУЛИРУЕМЫМ ЕГО ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ (57) Изобретение относится к химико-фар. мацевтической промышленности и касается

Изобретение относится к химико-фармакологической промышленности и касается способа получения твердой лекарственной формы метопролола с регулируемым его высвобождением.

Целью изобретения является увеличение периода времени высвобождения целевого продукта.

Способ осуществляют следующим образом.

Способ получения.

Способ изготовления препарата с регулируемым высвобождением представляет еще один аспект этого изобретения. После первоначального формования шариков, со. держащих метопролол, полученные шарики покрывают полимерным слоем, описанным в примерах. Полимерную смесь растворяют способов получения твердой лекарственной формы метопролола с регулируемым его высвобождением. Цель изобретенная — увеличение периода времени высвобождения целевого продукта. Способ получения заключается в нанесении на ядро из двуокиси кремния с размером 0,15 — 2 мм соли метопролола. выбранной из группы, состоящей из сунцината, или фумарата, или сорбата 1энантиомера иэ раствора этанола, в покрытии распылением мембранообразующим раствором, содержащим этилцеллюлозу и оксипропилметилцеллюлозу. Полученные гранулы с определенным размером помещают в желатиновые капсулы или прессуют в таблетки. в таком органическом растворителе, как эта- 4 нол, изопропиловый спирт и/или метиленхло- 0 рид. Напыление может осуществляться в (.„) ванне для нанесения покрытия, но предпочти- сО тельно этот процесс осуществляется в псевдо- О, ожиженном слое. Этилцеллюлоза также может наноситься из водной дисперсии латекс).

Препарат, полученный в соответствии с этим изобретением, оказывается особенно эффективным при лечении нарушений дея.- (A) тельности сердечно-сосудистой системы, и способ лечения таких состояний представляет еще один аспект этого изобретения.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Фумарат метопропола 1440 г

Метиленхлорид 9618 г

1760969

Этэнол 95

02 (0,15 — 0,25 мм) - .

3888 r

375 г

168,1 r

Этилцеллюлоза с вязкостью

10 сантипауз 265,6 r

Оксипропилметилцеллюлоза 58,4 r

Ацетилтрибутилцитрат 36,0 г

Метил енхлорид 6141 r

Изопропиловый спирт 1544 r

В грануляторе с псевдоох<иженным слоем фумарат метопролола напыляют на ядра из двуокиси кремния из раствора 950 метанола. 40 r полученных таким образом шариков (гранул) (фракции 0,4 — 0,63 мм) покрывают полимерным слоем, содержащим этилцеллюлозу с вязкостью 10 сантипауз, оксипропилметилцеллюлозу и а цетилтрибутилцитрат, путем распыления раствора указанных веществ в метиленхлориде и изопропиловом спирте. Шарики с нанесенным покрытием затем помещают в твердые желатиновые капсулы.

Пример2.

Сукцинат метопролола 1440 r

Метиленхлорид 9618 r

Этанол 95 3888 r

02 (0,15 — 0,25 мм) 375

Палл ллл ныл лил

Этилцеллюлоза с вязкостью

50 сантипауз

Оксипропилметил-. целлюлоза 36,9 r

Ацетилтрибутил цитрэт 22,8 г

Метиленхлорид 4167 r

Изопропиловый спирт 815 г вки ля т л т к

Микрокристаллическая целлюлоза 470.3 г

Кукурузный крахмал 117,6 г

Картофельный крахмал 10,6 г

Очищенная вода 342,2 r

Стеарат магния 1,2 г

Сукцинат метопролола напыляют на ядра из двуокиси кремния в соответствии со способом, описанным в примере 1. 400 r образованных таким образом гранул покрывают полимерной пленкой, содержащей зтилцеллюлозу с вязкостью 50 сантипауз, оксипропилметилцеллюлозу и ацетилтрибутилцитрат. Дополнительная масса для таблеток была получена путем мокрой грэнуляции сухой смеси макрокристаллической целлюлозы и кукурузного крахмала с водным раствором картофельного крахмала в планетарной мешалке. Равные количества (600 г) активных и дополнительных гранул в конечном счете смешивали со стеаратом магния 0,1% и прессовали в таблетки.

П ример3. 100 Сукцинат метопролола в форме плотных сферических гранул со средним размером частиц 0,42 мм.

5 400 г представленных гранул сукцинатэ метопролола с частицами менее 0,63 мм покрывали смесью следующих веществ:

Этил целлюлоза с вязкостью 10 сантипауз 177,1 г

10 Оксипропилметилцеллюлоза 38,9 г

Ацетилтрибутилцитрат 24,0 r

Метиленхлорид 4094 г

Изопропиловый спирт 1029 г

15 Из полученных шариков формовали фармацевтические препараты в соответствии с описанными выше способами.

Пример 4.

Сукцинат метопролола

20 Метиленхлорид

Этанол 95%

Si02 (0,15 — 025 мм)

Полимерный слой.

Этил целл юлоза-10 166,2

25 Оксипропилметилцеллюлоза 39,0

Ацетилтрибутилцитрат 22,8 г

Метил енхлорид 3889 г

Изопропиловый спирт - 978 г

30 Добавки для таблеток.

Микрокристаллическая целлюлоза 429,3 г

Кукурузный крахмал 67,1 г

Порошкообразная

35 лактоза

Поливидон

Очищенная вода

Стеарат магния

П ы и

40 Оксипропилметилцеллюлоза 159,6 r

Полиэтиленгликоль 6000 39,9 г

Цветная двуокись титана 39,9 г

Очищенная вода 1356 г

45 Специальный парафин 1,6 r.

1440 r

9618 г

3888 r

375 г

40,3 г

55,5 r

314,7 г

1,2 г лллл

Сукцинат метопролола напыляли на ядра из двуокиси кремния в соответствии со способом, описанным в приведенных выше

50 примерах 1 и 2. 400 г полученных таким образом шариков (фракция 0,4-0,63 мм) покрывают полимерной смесью, также описанной ваше. Полученные шарики в покрытием из сукцината метопролола сме55 шивают с добавками в равных частях и после добавления 0,17ь стеарата магния сухую смесь прессуют в таблетки. И наконец, на зти таблетки наносят покрытие в ванне для нанесения покрытия с помощью способа, описанного выше.

1760969

Формула изобретения

Составитель А. Модль

Техред M.Ìîðãåíòàë Корректор А. Ворович

Редактор Г. Князева

Заказ 3194 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Приме р5.

S-Энантиомерный сорбат метопролола в форме плотных сферических гранул фракции 0,4 — 0,63 мм.

40 г представленных выше гранул сорбата меторполола с размером частиц менее

0 63 мм вместе с 360 г идеальных гранул с размером частиц в интервале 0,75 — 1,0 мм покрывали смесью следующих веществ:

Этилцеллюлоза с вязкостью

10 сантипауз 51,7

Оксипропиметилцеллюл 1 1,3 г

Ацетилтрибутил цитрат 7,0 г

Метиленхлорид 1194 г

Изопропиловый спирт 300 г.

Из полученных шариков формуют фармацевтические препараты в соответствии с описанными выше способами.

Б Ф

Концентрации метопролола в плазме после введения одной дозы препарата с регулируемым высвобождением, содержащим

190 мг сукцината метопролола в соответствии с примером 4 описания изобретения, и концентрации в плазме после введения одной дозы препарата дурулес, содержащего 200 мг тартрата метопролола, показаны на прилагаемом рисунке 2. 190 мг соли. янтарной кислоты эквивалентны

200 мл тартрата метопролола, Сравнение

-производилось у 10 человек. Каждый результат представляет средние данные, полученные у 10 испытуемых. Как видно, препарат в соответствии с этим изооретением позволяет получить почти постоянную концентрацию метопролола на протяжении более 20 часов, в то время как нерастворимый метрический препарат создает нежелательно высокую концентрацию в плазме в течение первых часов после введе:ия препарата. иич к йнаг к

12 испытуемым давали обычную таблетку. содержащую 100 мг тартрата метопроло5 ла один раэ в день, после чего частоту ударов сердца при физической нагрузке на пятый день лечения измеряли и сравнивали с уменьшением частоты ударов сердца при физической нагрузке на пятый день лечения

10 у испытуемых, которым давали препарат с регулируемым высвобождением в соответствии с примером 4 этого изобретения, содержащий 95 мгсукцината метопролола (что эквивалентно 100 мг тартрата метопролола).

15 Уменьшение частоты ударов сердца проиллюстрировано на рисунке 3. Как видно, препарат по настоящему изобретению обеспечивает равномерное фармакодинамическое действие в течение 24 часов.

20 Лучшим вариантом осуществления этого изобретения в настоящее время считается пример 4.

Способ получения твердой лекарственной формы метопролола с регулируемым его высвобождением путем нанесения мембранообразующего раствора на ядро, о т л и ч а30 ю шийся тем, что, с целью увеличения периода времени высвобождения целевого продукта, на ядро из двуокоси кремния с размером 0,15-2 мм наносят соли метопролола, выбранной из группы, состоящей из

35 сукцината, или фумарата, или сорбата 1энантиомера из раствора этанола, покрывают распылением мембранообразующим раствором, содержащим этилцеллюлозу и оксипропилметилцеллюлозу, полученные

40 граиулы с размером 0,25 — 2 мм помещают в желатиновые капсулы или прессуют в таблетки со вспомогательными веществами.