Способ получения кристаллического моногидрата 1- карбацефалоспорина

 

Использование: в качестве антибиотика /J-лактама в медицине. Сущность изобретения: продукт кристаллический дигидрат соединения формулы Ш Ы обладающего определенными рентгеновскими свойствами по межплоскостным расстояниям и относительной интенсивности , измеренными для порошкапри облучении с длиной волны ,5406А на медной трубке с никелевым фильтром (Cu:Ni) и высокой устойчивостью в условиях относительной влажности. Реагент 1: водная суспензия моноили бйс-Г Ш-диметилформамидного сольвата указанного продукта. Реагент 2: кислотный агент(HCI-конц). Условия реакции: доведение рН среды до 3-6, 1 табл.

союз сов -тских

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)з С 07 D 487/04

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОЛ ИСА 1 ИЕ И ЗО БР ЕТЕ Н ИЯ

К ПАТЕНТУ "г

Н0 0

СООН

» туг (21) 4356612/04 (22) 05.10.88 (31) 07/105762 (32) 07.10.87 (33) US (46) 15.11.92. Бюл. N.. 42 (71) Зли Лилли энд Компани (US) (72) Джон Бреннан (US) (56) Патент США М 4.335,211, кл, 435-119, 1982.

Патент CLUA N 4,734.494, кл. С 07 0 487/04, 1988. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКО ГО М О НО Г ИД РАТА 1- КАР БАЦЕ ФАЛОСПОРИНА (57) Использование: в качестве антибиотика ,В-лактама в медицине. Сущность изобретения: продукт кристаллический дигидрат соединения формулы

Изобретение относится к способу получения новой кристаллической формы антибиотика цефалоспоринового ряда, а именно, кристаллического дигидрата 1-карбацефалоспорина формулы;

ын Н г

G С1

СООН который находит применение в медицине.

Целью изобретения является создание новой кристаллической формы цефалоспорина, обладающей более высокой устойчивостью в условиях относительной влажности.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

„„5U„„1776260 АЗ обладающего определенными рентгеновскими свойствами по межплоскостным расстояниям и относительной интенсивно-. сти, измеренными для порошка при облучении с длиной волны 1 =1,54061 на медной трубке с никелевым фильтром (Cu:Ni) и высокой устойчивостью в условиях относительной влажности. Реагент 1: водная суспензия моно- или бис-N,N-диметилформамидного сольвата указанного продукта, Реагент 2: кислотный агент(Н С1-конц), Условия реакции: доведение рН среды до 3-6, 1 табл.

» »

l ъГ

Используемые обозначения:

LY-213735 — безводная форма соединения 1.

ДМФ вЂ”.й, N -диметилформамид. !

Примерl, о

Синтез бис-N,N -диметилформамидно1 го соль вата LY-213735= 1 О

A,AöèëèðîíàHîå. С)

Охлаждают до -20 С 81,2 мл ДМФ, затам прибавляют 5,70 г (19,84 моля) 2-/R/-2- ),»

/и-оксифенил-2-///Z/-метилбут-2-ен-2-илоат/амино/ацетата натрия, чтобы получить белую суспензию. Суспензию охлаждают до

-45ОС. /рН раствора составляет примерно

7,5/. Прибавляют 3,08 мл 17,1%-ный метансульфоновой кислоты к суспензии затем сразу прибавляют 0,054 мл (2%, 0,37 моля) диметилбензиламина и 1,42 мл (18,4 ммоля) 1776260 метилхлорформата, поддерживая при том вс-.: время температуру суспензии ниже45 С, Суспензию перемешивают дополнительные 50 минут йри температуре между

-50 С и-45 С. К суспензии прибавляют 6,33 г (18,4 ммоля и-нитробензил-7-/R-7-амино3-хлор-3-/ 1=карбадетиацефем-4-карбокси лата, растворенного в 10 мл ДМФ, поддерживая температуру суспензии ниже -45 С, Суспензию перемешивают дополнительно

1,5 часа, затем нагревают в течение 10 минут до Оо, получают ацилированный продукт.

В. Снятие защиты, К раствору, полученному в разделе А

"Ацилирование" выше прибавляют 6,48 мл воды, 11,6 мл концентрированной соляной кислоты и 3,34 r (51,05 ммоля, 2,83 эквивалента) цинкового порошка, поддерживая температуру смеси между 0 и 10 С, Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре примерно 5 часов, получают раствор красно-оранжевого цвета с рН 3,8, Вводят дополнительно 8,9 мл концентрированной соляной кислоты и перемешивают реакционную смесь еще 15 мин при температуре около 20 С. Реакционную смесь охлаждают до 15ОС и повышают рН смеси от

0,99 до 2,9 добавлением триэтиламина (примерно 14 мл). Смесь перемешивают, затем фильтруют через ватманскую бумагу и стеклянные фильтры, которые промывают ДМФ (10 мл), Фильтрат помещают в прозрачную колбу, охлажденную до 15 С и устанавливают рН раствора добавлением триэтиламина равным 4,6, Раствор засевают кристаллами

LY213735. Засеянный раствор перемешивают 30 минут затем устанавливают рН равным 5,6 добавлением триэтиламина.

Созревающую смесь перемешивают 35 минут, затем фильтруют, Собранный твердый продукт сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 3 дней, получают

LY213T35 бис/ДМФ/ сольват (2.99 r выход

32,4 7).

Высушенный LY213725 бис/ДМФ/ суспендируют в 30 мл смеси 9:1 ДМФ:вода и доводят до рН суспензии до 1,1 добавлением концентрированной соляной кислоты.

Суспензию перемешивают примерно 10 минут до тех пор, пока не образуется раствор, Медленно повышают рН раствора до 5,6 добавлением триэтиламина, поддерживая температуру раствора 50 С. После достижения рН равного 5,6 смесь перемешивают 30 минут и фильтруют, Собранный твердый продукт сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 24 часов, получают кристаллический LY213735 Бис/ДМФ/ сольват.

55 ремешивают 20 минут, в течение этого времени рН стабилизируется при 5,833. Суспензию фильтруют через ватманскую бумагу

М 1 и собранный твердый продукт сушат в вакууме всю ночь при комнатой температуре, получают 46,49 г влажной массы, 30

П ри ме р2.

Синтез моно-N,N -диметилформамидI ного сольвата LY-213735.

А, Ацилирование.

Суспендируют в атмосфере азота 40,57 г (141,2 ммоля) 2-/R/-2-/и-оксифенил-/-2///Z/-метил бут-2-ен-2-илоат/амино/ацета та натрия в 578 мл ДМФ, который был охлажден до -45 С. Далее суспензию охлаждают до -45 С и вводят шприцом 0 33 мл (5,14 ммоля) метансульфоновой кислоты, 0,41 мл (2,69 ммоля) диметилбензиламина и 10,62 мл (137,4 ммоля) метилхлорформата. Во время добавления температуру ДМФ раствора поддерживают в интервале от -45 до -50 C.

Полученную в результате суспензию перемешивают еще 15 минут при -50 С, Прибавляют в течение 50 минут 128,4 ммоля и-нитробензил-7-/R/-7-амина-3-хлор-3-/1карбадетиацефем/-4-карбоксилата в 190 мл

ДМФ и полученную реакционную смесь затем перемешивают 2 часа при -45О. Реакционную смесь нагревают до -10 С в течение

20 минут, получают раствор ацилированного продукта, защищенного по карбоксильной группе.

В. Снятие защиты и кристаллизация.

К раствору из параграфа А выше прибавляют 48,8 мл воды, 87.3 мл концентрированной соляной кислоты и 25,18 г (385,2 ммоля) цинкового порошка в течение 15 мин, поддерживая температуру реакционной смеси между 0 и примерно 10 С. К раствору прибавляют конечную порцию 63,3 мл концентрированной соляной кислоты и перемешивают раствор при комнатной температуре в течение 4,75 часа. Раствор охлаждают до 15 С, устанавливают рН равными 2,9 добавлением примерно 100 мл триэтиламина и перемешивают смесь еще

15 минут. Смесь фильтруют для удаления цинкового остатка, затем фильтрат охлаждают до 15ОС и повышают рН фильтрата до

4,6 добавлением триэтиламина. Смесь засевают несольватированной формой LY213735 и перемешивают 15 минут, Растущую суспензию медленно обрабатывают триэтиламином (1 капля каждые 3 секунды); чтобы получить рН 5,65. Полученную в результате суспензию перемешивают несколько минут.

Прибавляют дополнительный триэтиламин для повышения рН суспензии до 5,866. Полученную в результате тонкую суспензию пе1776260

ЗО

С1

СООН

Влажный остаток на фильтре суспендируют в 425 мл смеси 9:1 ДМФ:воды и устанавливают рН суспензии равным 1,1 добавлением 14 мл концентрированной соляной кислоты, в результате получают раствор. После образования раствора стабилизируют рН раствора, его фильтруют через ватманскую бумагу ¹ 1. Фильтрат охлаждают до 5 С и повышают рН до 5,2 добавлением триэтил амина. Смесь перемешивают примерно 30 минут, начиная отсчет со времени начального образования суспензии. В течение этих 30 минут рН смеси падает до 4,4, а затем его возвращают к 5,7 добавлением триэтиламина (всего 22 мл).

Суспензию перемешивают до тех пор. пока, рН относительно не стабилизируется, затем фильтруют, Собранный твердый продукт промывают 20 мл смеси 9:1 ДМФ:вода. Промытый твердый продукт сушат в вакууме при комнатной температуре в вакууме в токе азота всю ночь, получают 1,83 r, 27,9% кристаллического Y213735 моно/ДМФ/сольвата, Пример 3.

Моногидрат LY213735 из бис/ДМ Ф /сольвата LY213735.

Смешивают 16,4 мл водь1 и раствор 0,03 г тетранатриевой соли этилендиаминотетрауксусной кислоты (ЕДТА) в 0,8 мл концентрированной соляной кислоты, затем прибавляют 3.0 r LY213735 бис,/ДМФ/сольвата. Полученную суспензию перемешивают до тех пор, пока не образуется раствор.

Прибавляют 0,03 г активированного угля ьдагсо т и перемешиаают суспензию ЗО минут при 15 а затем фильтруют через фильтр Хифло с помощью подушки. Осадок на фильтре промывают 3 мл воды. Фильтрат и промывки охлаждают до 10 С. Устанавливают рН охлажденного раствора равным 3 6 добавлением триэтиламина, получают легкую суспензию. Суспензию перемешивают

2 часа и фильтруют. Осадок на фильтре промывают холодной водой, затем сушат в вакууме при комнатной температуре всю ночь, получают 1,05 r кристаллического моногидрата LY213735. Анализ по Карлу Фишеру:

3,13% воды, ЯМР-спектр (300 МГц, Д О) (ДС!)б: 7,03(2Н, д), 6,6(2Н. Д). 5,0(1Н,д),4,95 (Н, с), 3,6 (1Н, м) 2,1(2Н, м). 1,0 (2Н, м), 0,94 (1Н, т), Рентгеновский спектр — параметры диффракции и рентгенограмма приведены в табл.1, Вычислено %: С 50,07. Н 4.73: N 10,95.

С16Н18К306С .

Найдено, %: С 50,20, Н 5,02; N 11,17, Пример4.

LY-213735 моно гидрат иэ соответствующего моно/ДМФ/сольвата, Смешивают 300 мл деионизированной воды, 0,52 r (1,2 ммоля) тетранатриевой соли этилендиаминотетрауксусной кислоты и

14,2 мл концентрированной соляной кислоты и перемешивают сначала при комнатной температуре, затем охлаждают до 15 С.

Прибавляют 47,0 г (0,107 ммоля) LY213735 моно/ДМФ/сольвата к раствору и полученная суспензию становится раствором после

10 минут перемешивания. Прибавляют 0,5 г активированного угля (ДаркбЖ,), затем суспензию перемешивают 10 минут при температуре между 15 и 20 С. Суспензию фильтрсуют, через подушку 0,5 дюйма фильтра НифлсФ, Осадок на фильтре промывают примерно 60 мл воды. Объединеннь1е филь трат и промывки охлаждают до 15 С и медленно повышают рН (0,1 единицы за 5 минут) до 1,7 добавлением триэтиламина.

Мутный раствор перемешивают примерно

10 мин, получают плотную белую суспенэию. Суспензию перемешивают еще 45 мин.

Затем медленно повышают рН суспензии до 3,5 добавлением триэтиламина, Продолжают медленно превышать рН суспензию до 5,8, после чего прибавляют несколько капель концентрированной соляной кислоты для установки рН равным 5,75. Суспензию перемешивают 1,5 ч при рН 5,75, поддерживая температуру суспензии между

13 и 16 С, затем фильтруют, Осадок на фильтре промывают 60 мл воды и сушат в вакууме при комнатной температуре всю ночь, получают 36,06 r белого твердого продукта.

Фильтрат от последнего фильтрования в приведенном выше параграфе разбавляют 400 мл ацетонитрила и охлаждают всю ночь, чтобы получить белую суспензию.

Объединяют в 200 мл воды две партии белого твердого продукта из первого и второго параграфа выше. Полученную суспензию перемешивают при примерно 10 С в течение 1 ч, затем фильтруют, Осадок на фильтре промывают примерно 50 мл воды и сушат в вакууме всю ночь при комнатной температуре, получают 28,39 r кристаллического LY213735 моногидрата: анализ по

Карлу Фишеру:

2-6% воды. ЯМР-спектр: (300 МГц, Д20/ДС!) б: 7,20(2H, д) 6,75(2Н,д) 5,1(1Н,д)

5,0(1Н,c) 3,7(1Н,м) 2,7(1/ЗН,c) 2.35(2Н,м)

1,05(2Н, м).

Формула изобретения

Способ получения кристаллического моногидрата 1-карбацефалоспорина формулы

NH- О 0

1776260

Моногидрат

Составитель И.Бочарова

Редактор B.Tðóá÷åìêî Техред М.Моргентал: Корректор Л.Ливринц

Заказ 4046 Тираж Подписное

8НИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород. ул,Гагарина, 101 обладающего следующими рентгеновскими диффракционными свойствами, измеренными для порошка при облучении с длиной волны Х - 1,5406 Д на медной трубке с никелевым фильтром(СкМ) со следующими зна- 5 чениями межплоскостних расстояний d u относительных интенсивностей 1/f f:

d 1/11

12 99 О, l7 l0,76 . 1,00

9,11 0,33 7,43 0,14

6,65 0,12

5,75 0,05

5,24 . 0,04 15

5,06 0,16

4,87

4,74

4.41

4,30

4, 13

3,90

3,59

3,37 . 3,20 . 2,94

2,86

2,73 отлича соединения доводят рН

0,24

0,23

0.23

0,18

0„12

0.27

0,22

0,53

0,12

0,10

0,06

0,06 ю шийся тем, что сольват формулы растворяют в воде и раствора до 3-6 .