Способ получения 2-алкиламинометилен-3,9-диоксопирроло(1,2- а)индолов

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 С 07 D 209/12, 487/04

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗО6РЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ () цК (21) 4859115/04 (22) 13.08.90 (46) 23.05,92, Бюл. N 19 (71) Центр по химии лекарственных средств (72) С.l0.Рябова и В.Г.Граник (53) 547.759.5.07(088.8) (56) T.Kametanl, К.Takanashi. Synthesis of

pyrrolo/1,2-a/indoles and related systhems.—

Hetегоcycles, 1978, ч, 9, N 3, р.293-349.

Вележева В.С., Севодин В.П., Бару M.Á, Суворов Н.Н. Производные индола, 118.

Синтез производных пирроло(1,2-а)индолов на основе 1-ацетилиндолинона-3. — ХГС, 1979, N 9, с.1228 — 1230. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АЛКИЛАМИНОМЕТИЛЕН-3,9-ДИОКСОПИ РРОЛО(1,2а)ИНДОЛОВ

Изобретение относится к способу получения новых производных 3,9-диоксопирроло (1,2-а) индола общей формулы где а) R = R1-СНз; б) R+ R1 (СН2)5, обладающих кардиотонической и антигипертензивной активностью., Ы,, 1735285 Al

2 " " + E A с ...,.,„, (57) Использование: в качестве веществ, обладающих антигипертензивной и кардиотонической активностью. Сущность изобретения: Продукт: 2-алкиламинометилен3,9-диоксопирр ало(1,2-а) индоловС14Нфй202, БФ С14Н12Й202, Выход 41%, т.пл. 270 — 272 С и C17H16N202, БФ

С1ТН16Й Ог, выход 70%, т.пл. 234-235 С.

Реагент 1: ¹àöåòèë-2-пиперидинометилениндолинон-3. Реагент 2: диэтиловый ацеталь диметилформамида. Реагент 3: диэталовый ацеталь N-формилпиперидина.

Условия реакции: избыток реагентов 2 и 3 при 95-120 С или в среде бензола и 1,5кратного избытка реагента 3. 1 з.п.ф-лы, 1 табл.

Известны методы синтеза пирроло (1,2а)индолов, которые отличаются порядком построения фрагментов молекулы. Так, один из методов синтеза пирроло(1,2-а)индолов основан на реакции циклизации с образованием пиррольного кольца.

Однако этим способом получают только соединения с частично гидрированным конденсированным пиррольным циклом, т.е. соединения, содержащие 1,2,9а-Sp -гибриз дизованные атомы углерода и, кроме того, имеющие заместители в положении 9а.

Целью изобретения является создание нового способа получения 2-алкиламинометилен-3,9-диоксопирроло(1,2-а)индолов, который был бы доступным и с хорошим выходом давал возможность получать 2-алкиламинометиленпроизводные этого ряда с

1735285 сохранением дикетонной структуры молекулы.

Поставленная цель достигается способом получения 2-алкиламинометилен-3,9диоксопирроло(1,2-а)индолов путем взаимодействия N-ацетил-2-пиперидинометилениндолинона-3 (! !) с избытком диэтиловых ацеталей диметилформамида (!!!) или

Й-формилпиперидина (IV) по схеме

R (ЕЫ) СНЕ, HoDH дщЛ к где R = R1-СНз(!И);

R + R1 = (СН2)5 (IV).

Условия эксперимента подбирались такие, при которых происходит самопроизвольное выпадение целевого продукта из реакционной массы, и дальнейшее выделение которого не представляет каких-либо затруднений (таблица). Температура реакции не должна превышать 120 С. Оптимальное температурой реакции является температура 100-120 С. При более низкой температуре скорость процесса замедляется, появляется возможность протекания побочных процессов, о чем свидетельствуют данные ТСХ реакционных масс, а выход целевого продукта падает.

Пример 1, Получение 2-диметиламинометилен-3,9-диоксопирроло(1,2-а)индола (!а).

Раствор 4 (150 ммоль) N-ацетил-2-пиперидинометилениндолина-3 в 10 мл (62,5 ммоль) диэтилового ацеталя диметилформамида (ДМФА) кипятят (115-120ОC) 1 ч. При этом из кипящей реакционной массы выпадает осадок. После охлаждения реакционной массы осадок отфильтровывают, промывают метанолом и эфиром, Получают

1,7 г (41%) 2-диметиламинометилен-3,9-диоксопирроло (1,2-а) индола в виде кристаллов желтого цвета, трудно растворимых в воде и спирте, т.пл. 270-2 С (из смеси метанол-ДМФА).

ИК-спектр, см ": 1650, 1620.

ПМР-спектр, (ДМСО- бе), м.д.: 3,41 (6Н,c,N(ÑÍ3)2); 7,40(1 Н, с, 1 — С l-!);

7,74(1Н,c,СН); 7,12-7,20; 7,55 — 7,69 (4Н,м, ароматические протоны), Найдено,%. С 69,7; Н 5,1; N 11,6; М+240; .

С14Н 12М202

5 Вычислено,%: С 70,0; Н 5, 0; N 11,7; М

240, Пример 2. Получение 2-пиперидинометилен-3,9-диоксопирроло(1,2-а)и ндал а (!б).

10 Раствор 0,8 г (3 ммоль) N-ацетил-2-пиперидинометилениндолинона-3 в 2,5 мл (12,5 ммоль) диэтилового ацеталя N-формил пиперидина выдерживают 30 мин при температуре 115 — 120 С, Затем охлаждают, 15 выпавший осадок отфильтровывают, промывают метанолом и эфиром.

Получают 0,58 г (70%) 2-пиперидинометилен-3,9-диоксопирроло(1,2-а)индола в виде кристаллов желтого цвета, трудно

20 растворимых в воде и спирте, т.пл. 234 — 5 С (из метанола).

ИК-спектр, см: 1640, 1600.

ПМР-спектр, (ДМСО- бв), м,д.: 1,68, 3,37 (10Н, уш.с, пиперидиновые протоны);

25 7,45(1 Н, с, 1-СН); 7,66(1Н,c,СН); 7,12-7,20;

7,55 — 7,70 (4Н, м, ароматические протоны).

Найдено,%: С72,9; Н5,7; N9,8; М 280;

С17Н16М202

Вычислено,%: С 72,8; Н 5,8; N 10,0; М

30 280.

Пример 3. Получение 2-пиперидинометил ен-3,9-диоксоп ирроло(1,2-а)индола (!б), К суспензии 0,8 г (3 ммоль) N-ацетил-235 пиперидинометилениндолинона-3 в 1-2 мл бензола прибавляют 0,84 r (4 5 ммоль) диэтилового ацеталя N-формилпиперидина и выдерживают на кипящей бане (95-100 С)

2,5 ч. Охлаждают, выпавший осадок отфиль40 тровывают, промывают метанолом и эфиром.

Получают 0,57 г (63%) 2-пиперидинометилен-3,9-диоксопирроло(1,2-а)индола, т. пл.

234-5 С (из метанола). Температура плавле-, 45 ния смешанной пробы веществ с образцом, полученным в примере 2, не показывает депрессии. ИК-, ПМР- и масс-спектры их идентичны.

Полученные соединения (la) и (!6) обла50 дают антигипертензивной и кардиотонической активностью.

Антигипертензивную активность соединений (!а) и (!б) изучали на наркотизированных норматензивных крысах при

55 внутривенном введении и ненаркотизирован н ых спонтанно гипертензивн ых (СГ) крысах при введении внутрь.

У наркотизированных уретаном нормотензивных крыс обоего пола массов 250—

280 г артериальное давление (АД) 1735285

Формула изобретения

30

В аналогичных условиях взятый для сравнения известный кардиотонический препарат милринон начинал оказывать Roложительное инотропное действие, начиная с концентрации 10 М/л (увеличение амплитуды сокращений при концентрациях

Составитель С,Рябова

Техред М,Моргентал

Корректор О.Кравцова

Редактор Л.Гратилло

Заказ 1789 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 регистрировали прямым методом в сонной артерии животных. Соединения вводили через венозный катетер в яремную вену в диапазоне доз 0,1 — 2,0 мг/кг.

По результатам экспериментов заявляемые соединения в использованных дозах не оказывают влияния на АД у нормотензивных крыс.

На ненаркотизированных СГ крысахлинии Okamoto Aoki изучали влияние (la) и (! б) на АД при введении внутрь. Измерение АД производили методом непрямой регистрации в хвостовой артерии животных. Соединения вводили внутрь в дозах 25 и 50 мг/кг.

Измерение АД проводили до введения соединений (исходный уровень) и через 1 — 4 ч после введения.

Соединение (! 6) вызывает снижение АД у СГ крыс в дозе 25мг/кг на 20мм рт.ст. при продолжительности эффекта около 3 ч. При увеличении дозы до 50 мг/кг антигипертензивный эффект соединения (1б) более выражен и составляет 30 — 35 мм рт,ст.

Продолжительность действия — более 4 ч.

Соединение (la) антигипертензивной активностью не обладает.

Кардиотоническую активность соединений (la) и (!б) изучали на изолированных спонтанно сокращающихся правых предсердиях морских свинок, Соединение (! а) в концентрациях 10 и

10 4 M/ë вызывало зависимое от концентрации увеличение амплитуды сокращений в среднем соответственно на 18 и 130) (средние данные 3 опытов), 10, 10 и 10 М/л составляло соответственно 9, 40 и 45 g ).

Таким образом Ilo кардиотонической активности соединение (la) уступает милрино5 ну, хотя по максимальной инотропной эффективности оно превосходит последний.

Соединение (!б) кардиотонической активностью не обладает.

10 Острую токсичность (la) и (!б) определяли на мышах массой 18 — 20 r при введении внутрь.

Установлено, что ЛДцо соединений превосходит 1000 мг/кг, что позволяет отнести

15 их к малотоксичным веществам.

1, Способ получения 2-алкиламиноме20 тилен-3,9-диоксопирроло(1,2-а)индолов общей формулы где а) R = R< — СНз; б) R+ R< — (СНг)ь, отличающийся тем, что N-ацетил-235 пиперидинометилениндолинон-3 подвергают взаимодействию с диэтиловым ацеталем диметилформамида или N-формилпиперидина, взятым в избытке, при 95-120 С.

2, Способ по п1, отл ича ю щи йся

4О тем, что диэтиловый ацеталь N-формилпиперидина используют в 1,5-кратном избытке и процесс ведут в среде бензола.