Способ получения @ - @ -фенилтиоксилозидов
Использование: в качестве антитромботических агентов в медицине. Сущность изобретения: продукт: производные фенилтиоксилозидов формулы f-,X № YO41-/ Х-Аг OY где X - S или О; Аг - незамещенный CeHs или CeHg, монозамещенный N02,CN,CF3, Са-Сб-алканоил, CFsCO, СНзСОМН, NH2.4- СМСбЬМ, дизамещенный CN или СРз, тризамещенный CN или СНзО, нафтил, замещенный в положении 1 или 6 CN, Y - Н или С2-С5-алканоил. Реагент 1: НХ-Ar, где X и Аг указаны выше. Реагент 2: производное тиоксилозы с заместителем во втором положении Z Br,OY или ОС (NH) , Y Са-Сб-алканоил. Условия реакции: инертный растворитель, мольное соотношение реагент 1 : реагент 2 1:(0,6-1.2), в присутствии акцептора кислоты или кислоты Льюиса с деацилированием при необходимости продукта в среде метанола в присутствии метилата натрия.3 табл. сл С
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛ ИСТИЧ Е С К ИХ
РЕСПУБЛИК
ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ
ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
О Х вЂ” Ar
OY
У0
0У
Х-Лт
OY
YO (21) 4742255/04 (22) 17,10,89 (31) 88 13 688; 89 08 253 (32) 18. 10.88; 21.06,89 (33) FR (46) 07.12,92. Бюл. N 45 (71) Фурнье Эндютри э Санте (FR) (72) Сот Самрет, Жан Мийе, Франсуа Беллами, Ежи Байгрович, Вероник Барберусс и
Патрик Рено (FR) (56) Патент Франции N 2614893, кл. С 07 Н 5/10, 1988.
Европейский патент ¹ 0051023, кл. С 07
Н 15/20, 1981.
Европейский патент ¹ 0133103, кл. С 07
Н 15/20, 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯР-D-ФЕНИЛТИОКСИЛОЗИДОВ (57) Использование в качестве антитромботических агентов в медицине. Сущность изобретения: продукт: производные P-Dфенилтиоксилозидов формулы !
Изобретение относится к химии производных сахаров, конкретно, к способу получения новых P -D-фенилтиоксилозидов общей формулы где Х вЂ” атом серы или кислорода;
Ar — фенильная группа, незамещенную или монозамещенчую нитро, циано, трифторметильной, Cz-С5-алканоильной, трифторметилкарбонильной, ацетамидо, амино или 4-цианофенил ьной группой, дизаме„,!Й2, 1780538 АЗ (я)5 С 07 Н 15/203, 13/04, 5/10 //
А. 61 К 31/70 где Х вЂ” S или О; Ar — незамещенный СбН5 или СеНБ, монозамещенный NQg,CN,СР3, С2 С5-алканоил, СгзСО, СНзСОИН, )чН2,4СМСвН!, дизамещенный CN или СРЗ, тризамещенный CN или СНБО. нафтил, замещенный в положении 1 или 6 CN; Y—
Н или Сг — С5-алканоил. Реагент 1: НХ вЂ” Ar, где
Х и Ar указаны выше, Реагент 2: производное тиоксилозы с заместителем во втором положении 2 = Вг,OY или ОС (=NH) СС)з, Y =
С2 — С5-алканоил, Условия реакции: инертный растворитель, мольное соотношение реагент 1: реагент 2 = 1:(0,6 — 1.2), в присутствии акцептора кислоты или кислоты Льюиса с деацилированием при необходимости продукта в среде метанола в присутствии метилата натрия. 3 табл.
4 щенную циано или трифторметильными QQ . группами, тризамещенную циано или ме- С) токсигруппамиф -нафтильную группу, мо- ц нозамещенную цианогруппой в положении
1 или 6;
Y — водород или Cz — С5-алканоильную ©О группу, которые могут быть использованы в качестве антитромботических агентов в медицине. ()
Известны производные бензоилфенилозидов и Q -оксибензилфенилозидов в качестве противоязвенных, антиагрегирующих тромбоцитных, антитромботических агентов и церебральных оксигенаторов.
Известны также бензилфенилозиды, пригодные в качестве гипохолестеринеми1780538 ческих и гиполипидемических агентов, причем некоторые из. этих соединений, в особенности продукт примера 1, обладают, кроме того, антитромботическими эффектами. 5
Целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения новых Р -0-фенилтиоксилозидов общей формулы (Ц, которые пригодны для лечения и профилактики заболеваний, свя- 10 занных с циркуляторными расстройствами, особенно в качестве венозных антитромботических агентов и обладают более высокими антитромботическими свойствами, чем известные продукты. 15
Поставленная цель достигается тем, что фенольное или триофенольное соединение общей формулы II
НХ вЂ” Аг, где Х и Ar имеют указанные значения, под- 20 вергают взаимодействию с производным тиоксилозы общей формулы I II
25 где 2 — Br, OY или ОС(=МН)СОз. Y — Сг — С ал ка ноил ьную груп пу. 30
В среде инертного растворителя при мольном соотношении соединения II к соединению III, равном 1:(0,6 — 1,2). в присутствии акцептора кислоты или кислоты Льюиса с выделением соединения общей формулы 35
1, где Y — Сг — Cs-алканоильную групп, и при необходимости осуществляют реакцию деэацилирования полученного соединения в метаноле в присутствии метилата натрия при температуре от О С до температуры ки- 40 пения растворителя с выделением соединения общей формулы (, где Y — водород.
Предложенный способ иллюстрируется следующими примерами.
Получение I. 45
Получение 4-цианофенил-2,3,4-три-Оацетил-1,5-дитио- P -D- ксилопиранозида (пример 1,а).
В инертной атмосфере смесь 70 мл безводного бензола, 70 мл нитрометана и 14 r 50 молекулярного сита 0,4 нм (выпускаемое в продажу фирмой Е.МЕРСК) перемешивают при комнатной температуре (15 — 25 С) в течение 0.25 ч, затем добавляют 12 г (47 10 з моль) Hg(CN)z. После перемешивания обра- 55 зующейся смеси в течение 10 мин при комнатной температуре добавляют 16,9 г (47
10 мол ь) 2,3,4- три-О-ацетил-5-тио- а -D-з ксилопиранозил-бромида, затем 6 r (43 10 моль) 4-меркаптобензонитрила маленькими порциями. По окончании добавления реакционную смесь нагревают при 40-50 С в течение 8 ч, затем фильтруют через Целит" (т.е. диатомизированный диоксид кремния для фильтрации). Остаток промывают неСколько раз этилацетатом, Собранную органическую фазу промывают последовательно водным 1н.раствором соляной кислоты, водным 1н,раствором гидроксида натрия, насыщенным раствором хлорида натрия, затем водой до нейтрального рН, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают. Сырой полученный продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетата с петролейным эфиром. Получают 8,65 г (выход 49,) продукта конфигурации j3
Т.пл, 155 С.
Ф (a )D =37 C(C=0,5, хлороформ).
Получение I I.
Получение 4-цианофенил-2,3,4,-три-Оацетил-1,5-дитио- P -D- ксилопиранозида (пример 1,а).
Суспензицию 625 мг (1,76 10 моль)
2,3,4-три-О-ацетил-5-тио-О- ксилопиранозил-бромида, 200 мг (1,48 10 моль) 4-меркаптобензонитрила и молекулярного сита
400 pm в 10 мл ацетонитрила выдерживают при пеоемешивании в присутствии 605 мг (4,4 10 моль) хлорида цинка и 310 мг (1,8
10 моль) имидазолята серебра в инертной атмосфере в отсутствии света, После нагревания при 50 С в течение 3-х ч реакционную смесь отфильтровывают через Целит в этилацетате. Фильтрат промывают с помощью
1н.раствора соляной кислоты, водой, 1н.раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. После очистки путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью смеси гексана с этилацетатом
3/1 (по объему), и осаждения эфиром получают 100 мг (выход 17 () целевого продукта. T.ïë, 155 С, Получение III.
Получение 4-цианофенил-2,3,4-три-Оацетил-1,5-дитио- P -D- ксилопиранозида (пример 1,а).
Суспензию 192 мг (0,44 10 моль) 2,3,4три-О-ацетил-5-тио- a -D- ксилопирановилтрихлорцетомида, 71 мг (0,52 10 моль)
4-меркаптобензонитрила, 20 мг (0,15 10" моль) хлорида цинка, сита 400 pm в 2 мл ацетонтрила выдерживают при перемешивании в течение 4-х ч в инертной атмосфере.
Реакционную смесь затем отфильтровывают через Целит в этилацетате, затем проR
1780538
50 мывают с помощью 1н.раствора гидроксида натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении, После осаждения в эфире, получают 42 мг (выход 23 ) щелевого продукта. Т.пл.
155 С.
Получение И.
Получение 4- цианофенил-2,3,4-три-О- 10 ацетил-1,5-дитио- /3 -0- ксилопираноэида (пример 1,а).
Суспензию 16,9 r (47 10 з моль) 2,3,4-триО-ацетил-5-тио- а -D- ксилопиранозил-бромида, 6г(43.10 моль) 4-меркаптобензонитрила, 3,5 15 г (43.10з моль) оксида цинка (ZnO) в 120 мл безводного толуола и 120 мл ацетонитрила выдерживают при перемешивании в инертной атмосфере в присутствии молекулярного сита (1 мм) в течение 18 ч при 50 С. После 20 фильтрации реакционной среды на Целите в этилацетате полученную органическую фазу промывают два раза 1н.раствором
HCI, раствором 1н.гидроксида натрия и водой, сушат над сульфатом магния и выпари- 25 вают при пониженном давлении, После осаждения в эфире получают 11.30 r (выход
64 ) целевого продукта. Т.пл. 155 С, Получение V, Получение 4-цианофенил-1,5-дитио- Р- 30
0-ксилопиранозида (пример 1).
В атмосфере азота 8,5 г (21 10 моль)
4-цианофенил-2,3,4-три-О- ацетил-1,5-дитио- Р -0-ксилопиранозила (пример 1,а) суспендируют в 100 мл метанола, затем до- 35 бавляют 2 мл метилата натрия (8 Na no весу/на объем метанола). Реакционную среду перемешивают при комнатной температуре вплоть до полного растворения исходного продукта (2 ч), после чего нейтра- 40 лизуют добавлением смолы Амберлит 1R
12ОН, Метанол выпаривают при пониженном давлении, полученный сырой продукт перекристаллизовывают из смеси этанола с водой 65/25 (по объему), Получают 5,3 г (вы- 45 ход 89,7 ) целевого продукта, T.пл. 175 С. (a )о =+ 54 (С = 0,64. метанол).
Получение И.
Получение 2-нафталинил-2,3,4-три-Îацетил-1,5-дитио- j3 -D- ксилопиранозида (пр имер З,а), Согласно способу работы, описанному в получении I, но исходя из 6,8 r (42,,4 10 55 моль) 2-нафталинтиола, 10,8 г (42,4 10з моль) цианида ртути — (li) Н9(СК)г и 12 г(33,2
10 з моль) 2,3,4-три-О- ацетиЛ-5-тио- а -Dксилопиранозилбромида, получают 5,84 г (выход 40 ) цепевого продукта, T.пл, =
151 С, (a)p = -41,5 (С = 1,6; хлороформ).
Получение VI I.
Получение 2-нафталинил-1,5-дитио- P0-ксилопиранозида (пример 3), Согласно способу работы, описанному в получении Ч, но исходя из 5,8 г(13 10 моль)
2-нафталин ил-2,3,4-три-О-ацетил-1,5-дитио-а
-0-ксилопиранозида (пример З,а), получают после перекристаллизации из смеси этанола с водой (4:1 по объему), 3,45 г (выход 86 ) целевого продукта. Т.пл. 163-164 С. (a )о = + 31,1 (С = 0,9 метанол), Получение И!!.
Получение 4-трифторметил-2,3,4-три-Оацетил-1,5-дитио- )3-0- ксилопиранозида (пример 4,а).
Согласно способу работы, описанному в получении I, но исходя из 5,58 г(32 10 моль)
4-трифторметил-бензолтиола, 8,87 r (35 10 моль) цианида ртути — (II) (Hg(CH)2) и 12,3 r (35 10 моль) 2,3,4-три-О-ацетил-5-тио- а
D-ксилопиранозилбромида, получают 6,2 г (выход 40;4) целевого продукта. Т.пл. 160 С, (a)p =+ 16 (С = 0.5, хлороформ).
Получение IX, Получение 4-трифторметил-2,3,4-три-Оацетил-1,5-дитио- Р -Р- ксилопиранозида (пример 4,в).
Согласно способу работы, описанному в получении!V, но исходя из 5,6 г(32 10 моль)
4-трифторметилбензолтиола, 12,3 г (35 10 моль) 2,3,4-три-О-ацетил-5-тио-a -D-силопиранозилбромида и 2,55 г (32 10 моль) оксида цинка (ZAO), после осаждения в эфире, получают 7,4 г (выход 48 ) целевого продукта.
T.në. 160 С.
Получение Х.
Получение 4-трифторметил-1,5-дитиоj3-D-ксилопиранозида (пример 4).
Согласно способу работы, описанному в получении V, но исходя из 6,2 г (14 10 моль)
4-трифторметил-2,3,4-три-О-ацетил-1,5-дитио- P Э-ксилопиранозида (пример 4,а) после очистки с помощью импульсной хроматографии, элюируя смесью хлороформа с метанолом (4:1/по объему) получают 2,05 г (выход 45 ) целевого продукта.
T.пл. 128-130 С, (а )о -+ 10 (С =
0,5; метанол).
Получение XI.
1780538
Получение З-цианофенил-2,3,4-три-Оацетил-1,5-дитио- P -D- ксилопиранозида (пример 5,а).
Согласно способу работы, описанному в получении I, но исходя из 9,3 г (67л 10 моль) З-меркаптобенэонитрила, 18 г (73 10 З моль) ианида ртути — (tl) (HgCN)2) и 26,14 г (73.10 моль) 2,3,4-три -О-ацетил-5-тио-а-0ксилопиранозил-бромида, получают 8,55 г целевого продукта.
T.ïë. 133ОС, (a )D2O =+ 09 (C 044 хлороформ).
Получение XI I.
Получение З-цианофенил-2,3,4-три-Оацетил-1,5-дитио- /3 -Р- ксилопиранозида (пример 5,в).
Согласно способу работы, описанному в получении IV, но исходя из 10 3 г(74 10 моль) 3-меркаптобензонитрила, 28,94 г(31,5
-з
10 моль) 2,3,4-ацетил-5-тио- а -0-ксилопиранозилбромида и 6,05 г (74,3 10 моль) оксида цинка (ZnO) .получают 9,6 г (выход
31 ) целевого продукта. Т.пл, 133ОС.
Получение XI I t.
Получение 3-цианофенил-1,5-дитио-PD-ксилопиранозида (пример 5).
Согласно способу работы, описанному в получении V, но исходя из 8.5 r (20 10 моль) З-цианофенил-2,3,4-три-О-ацетил-1,5дитио- P -D-ксилопиранозида, после перекристаллизации из метанола получают 3,1 r (выход 54,3 ) цгелевого продукта. Т.пл. 194195 С, (а )o =-5,4О (С = 0,48, метанол).
Получение XtV, Получе н ие 2-циа нофенил-2,3,4-три-Оа цетил-1,5-дитио- Р -0- ксилопиранозида (пример б,а).
Согласно способу работы, описанном в получении I, но исходя из 9,7 г (72 ° 10 моль) 2-меркаптобензонитрила, 19,45 r(77
10 моль) цианида ртути — (II) (Mg(CN)z) и
27,4 г (77 10 моль) 2,3,4-три-О-ацетил-5-тиоа -D-ксилопиранозил-бромида получают
14,7 г (выход 50Я целевого продукта. Т.пл.
=- 160 С, (а )p2 = -45,5О (С = 0,4; хлороформ).
Получение XV.
Получение 2-цианофенил-2,3,4-три-Оацетил-1,5-дитио- P -D- ксилопиранозида (пример 6,а)..
Согласно способу работы, описанном в получении IV, но исходя из 10,7 r (79,2 10 моль) 2-меркаптобензонитрила, 30,2 r (85
10 моль) 2,3,4-три-О-ацетил-5-тио- а -0ксилопиранозилбромида и 6,3 r (77. 10 моль) оксида цинка (ZnO) после кристаллизации иэ эфира получают 19,3 г (выход 60 ) целевого продукта, Т.пл. 160 С.
Получение ХЧ1.
Получение 2-цианофенил-1,5-дитио- j3D-ксилопиранозида (пример 6).
Согласно способу работы, описанному в
5 получении V но исходя из 14.5 г (35 10 моль) 2-цианофенил-2,3,4-три-О-ацетил-1,5дитио- jJ -0-ксилопиранозида (пример 6,а), после перекристаллизации иэ метанола получают 8,39 г гвыход 84.6Я целевого про10 дукта. Т.пл,118 — 119 С,(а )D =+12,5 (С
= 0,52; метанол).
Получение XVI I, Получение 2-нитрофенил-2,3,4-три-Оацетил-1,5-дитио- Р -0-ксилопиранозида
15 (пример 7,а), Согласно способу работы, описанному в получении t, но исходя из 6 г(38,7 10 моль)
2-нитро-бензолтиола, 10,75 г(42,5 10 моль) цианида ртути lt (Hg(CN)2) и 15,12 г (42 10
20 моль) 2,3,4-три-О-ацетил-5-тио- а -D-ксилопиранозил бромида, получают 8 r (выход
48 ) целевого продукта. Т.пл. 176 С, (а)р
=+ 15О (С = 0,5; CH2CI2/CH3OH; 1/1 по объему).
25 Получение XVII t.
Получение 2-нитрофенил 2,3,4-три-Оацетил-1,5-дитио- Р -0- ксилопиранозида (пример 7,а)..
Согласно способу работы, описанному в
30 получении (Ч, но исходя из 6,1 г (39,3 10 моль) 2-нитробензолтиола, 15,4 г (43,3 10 моль) 2,3,4-три-О-ацетил-5-тио- a -D-ксилопиранозил-бромида и 3,68 r (45,2 10 з моль) оксида цинка (ZnO) получают 9,87 (выход
35 58 ) целевого продукта.
Получение XtX.
Получение 2-нитрофенил-1,5-дитио-P0-ксилопиранозида (пример 7).
Согласно способу работы, описанному в
40 получении V, но исходя из 8 г (18,6 10 моль)
2-нитрофенил-2,3,4-три-О-ацетил-1,5-дитиоР -0-ксилопиранозида (пример 7,а) получают после перекристаллизации из метанола
4,68 г (выход 83,2 ) целевого продукта.
45 T.ïë. 185ОС, (а )р = +12,4 (С = 0.5;
CH2Ch/СН20Н; 1/1 по объему).
Получение ХХ.
Получение 2-(6-цианонафталинил)2,3,4-три-О-ацетил-1,5-дитио- Р -0-ксилопи50 раноэида (пример 8,а).
Согласно способу работы, описанному в получении (, но исходя из 5 г (27 10 моль) б-меркапто-2-нафталинкарбонитрила, 7,5 г (29 10 моль) цианида ртути -(И) (Н9(СН)2) и
12 r (32 ° 10 моль) 2,3,4-три-О-ацетил-5-тиоа -О-ксилопиранозилбромида получают 1,6
r (выход 12,9 ) целевого продукта. Т.пл, 228-230 С,(а )D =+73,4 (C=0.5: СНС!з).
Получение XXI.
1780538
Получение 2-(6-цианонэфталинил)2,3,4-три-О-ацетил-1,5-дитио-/3 - D-ксилопиранозида (пример 8,а).
Согласно способу работы, описанному в получении IV, но исходя из 5 r(2710 моль) б-меркапто-2-нафталинкэрбонитрила, 12 г (32,4 ° 10 моль) 2,3,4-три-О-ацетил-5-тио- а
-0-ксилопиринозил-бромида и 2,2 г (27 10 моль) оксида цинка (ZnO) после осаждения в эфире получают 1,5 г целевого продукта.
Т.пл, 228-230 С.
Получение XXII.
Получение 2-(б-цианонэфталинил)1,5дитио- Р -0-ксилопиранозида (пример 8).
Согласно способу работы, описанному в получении V, но исходя из 1,27 r (2,76 10 моль) 2-(6-цианонафталинил)-2,3,4-три-0ацетил- 1,5-дитио- /3 -D-ксилопираноэида (пример 8,а), после перекристаллизации из смеси метанола с хлороформом (1/1 по объему) получают 0,340 г (выход 37 ) целевого продукта, Т.пл, 226 — 228 С, (а)о = 45,9 (С = 0,3; ДМ СО).
Получение XXI I I, Получение фенил-2,3,4-три-О-эцетил1,5-дитио- j3 -D- ксилопирэнозида (пример
9,а), Согласно способу работы, описанном к в получении I, но исходя из 4 r (36,3 10 моль) бензолтиола, 14 г (39,4 10 моль) 2,3,4три-О-ацетил-5-тио- а -ксилопиранозилбромида и 10 г (30 ° 10 моль) цианида ртути II (Нц(СИ)2) после кристаллизации из эфира получают 7,3 г целевого продукта, Т.пл.
130 С, (а )о = + 14,6 (С = 0,5; хлороформ).
Получение ХХ! Ч.
Получение фенил-2,3,4-три-О-ацетил1,5-дитио-,В -D- ксилопиранозила (пример
9,а).
Согласно способу работы, описанному в получении И, но исходя из 4 r(36 3 10 моль) бензолтиола, 15 г(42,3 10 моль) 2,3,4три-О-ацетил-5-тио- а -D-ксилопиранозида и 3 г (36,8 ° 10 моль) оксида цинка (ZnO) после кристаллизации из эфира полу лют
4,5 г (выход 32,29),) целевого продукта.
Т.пл, 130 С, Получение XXV.
Получение фенил-1,5-дитио-/3 -D-ксилопиранозила (пример 9).
Согласно способу работы, описанному в получении V, но исходя из 6,9 г (18 10 моль) фенил-2,3,4-три-О-ацетил-1,5-дитиоP -D- ксилопиранозида (пример 9,а) после перекристаллизации иэ смеси этанола с водой 50/10 (по объему), получают 3,7 г(выход
80 ) целевого продукта, Т.пл. =- 150 — 151 С, (а)о = -6 (С = 0,5; метанол), Получение ХХИ.
Получение 3,4,5-триметоксифенил2,3,4-три-О-ацетил-1,5-дитио- Р -0-ксилопиранозида (пример 10,а), 5 Согласно способу работы, описанному в получении 1, но исходя из 11,35 r (57 ° 10 3 моль) 3,4,5-триметоксибензолтиола, 14,32 r (57 10 моль) цианида ртути — II (Н9(СЙ)2) и
22,15 r (62 ° 10 3 моль) 2,3,4-три-О-ацетил-тио10 а-0-ксилопиранозилбромида получают 7,52 г (выход 28 Ч целевого продукта. Т.пл. =
10"С, (а )о2 = -43 (С = 0,2; СНЗОН).
Получение XXVII, Получение 3,4,5-триметоксифенил-1,515 дитио- j3 -0-ксилопиранозида (пример 10).
Согласно способу работы, описанному в получении V, но исходя из 4,65 г (9,8 10 моль) 3,4,5-триметоксифенил-2,3,4-три-Оацетил-1,5-дитио- P -D- ксилопиранозида
20 (пример 10,а) после перекристаллиэации из смеси метанола с водой 1/1 (по объему), получают 2,4 г (выход 70Яцелевого продукта. Т.пл. 166 С, (a)D = -12 (С = 0,2;
CH3OH), 25 Получение ХХЧ(Н.
Получение 4-ацетилфенил-2,3,4-три-Оацетил-1,5-дитио- P -D- ксилопиранозида (пример 11,а).
Согласно способу работы, описанному в
30 получении I, но исходя из 1,03 г (6,7 10 моль) 4-меркаптоацетофенона, 1,72 г (6,8
10 моль) цианида ртути — (II) (Н9(С(()2) и
2,65 г (7,5 ° 10 моль) 2,3,4-три-О-ацетил-5-. тио- а -D-ксилопиранозилбромида получают 0,36 г (выход 12 5 ) целевого продукта.
Т,пл. 122 С, (а)о = + 46,5 (С = 0.29.
СН С!3).
Получение XXIX.
Получение 4-ацетилфенил-2,3,4-три-О40 ацетил-1,5-дитио- Р -0- ксилопиранозида (пример 11,а).
Согласно способу работы, описанному в получении IX, но исходя из 1,27 г (8,43 10 моль) 4-меркаптоацетофенона, 3,27 г (9,2.1045 моль) 2,3,4-три-О-ацетил-5-тио- а -0-ксилопирэнозилбромида и 0,66 r (8,35.10 3 моль) оксида цинка (ZnO) получают 0,42 г (выход
117) целевого продукта. Т.пл. 122 С.
Получение ХХХ.
Получение 4-ацетилфенил-1,5-дитиоP -D-ксилопиранозида (пример 11), Согласно способу работы, описанному в получении V, но исходя из 0,34 г (0,8 10 моль) 4-а цетил фен ил-2,3,4-три-О-а цетил-1,555 дитио-Р -0-ксилопиранозида (пример 11,а) после перекристаллизации в смеси метанола с водой 1/1 (по объему) получают 0,12 г (выход 50 ) целевого продукта. Т.пл. 175ОС, (а )о = + 34 (С = 0,2, метанол).
1780538
Получение XXXI.
Получение З-нитрофенил-2,3,4-три-Оацетил-1,5-дитио- /7 -0- ксилопиренозида (пример 12,а), Согласно способу работы, описанному в получении 1, но исходя из 10 r (64,5 10 моль) 3-нитробензолтиола, 16,29 r (64,5 10 моль) цианида ртути — (II) (Hg(CN)2), 25,2 г (70,9 10 моль) 2,3,4-три-О-ацетил-5-тио- а з
-D-ксилопиранозил-бромида после очистки с помощью импульсной хроматографии, элюируя смесью толуола с этилацетатом 9/1 (по объему). затем кристаллизации из эфира получают 744 г (выход = 27%) целевого п родукта.Т.пл. 121 С, (а )D =+1,8 (С=0,5;
СНзОН).
Получение XXXI I.
Получение З-нитрофенил-1,5-дитио-р0-ксилопиранозида (пример 12).
Согласно способу работы, описанном в получении V, но исходя из 6,18 r(16,,7 10 моль) З-нитрофенил-2,3,4-три-О-ацетил-1,5дитио- Р-0-ксилопиренозида (пример 12,а), получают 3,9 г (выход 77 ) флевого продукта. Т.пл, 1 52-154 С, (а )о = -3,6 (С = 0,5, метанол).
Получение XXXI I I.
Получение 2-трифторметилфенил-2,3,4три-О-ацетил-1,5-дитио- P -D- ксилопираноэида (пример 13,а), Согласно способу работы, описанном в получении I, но исходя из 1,8 r (10 10 моль) 2-трифторметилбензолтиола, 2,55 г . ((0 !0 моль) цианида ртути — !! (Hg(CN)z) и
3,95 г(11 ° 10 моль) 2,3,4-три-О-ацетил-5-тиоа -D-ксилопиранозилбромида получают
1,53 г (выход234 ) целевого продукта. Т.пл.
152 С, (а )о о =+ 64 (С = 0,5; СНзОН).
Получение XXXIV, Получение 2-трифторметилфенил-1,5дитио-Р -0-ксилопиранозида (пример 13).
Согласно способу работы, описанному в получении V, но исходя из 1,38 r (3 10 моль) 2-трифторметилфенил-2,3,4-три-Оацетил-1,5- дитио- P -D-ксилопиранозида (пример 13,а) после перекристаллизации из смеси метанола с водой 1/1 (по объему) получают 0,75 r (выход 75%) (елевого продукта.
Т.пл. 114 — 115 С, (a)D = 34 (С = 0,5, CH30H). . Получение XXXV.
Получение 4-(4-цианофенил)-фенил2,3,4-три-О-ацетил-1,5-дитио- P -D-ксилопиранозида (пример 14,а).
Согласно способу работы описанному в получении I, но исходя иэ 2,3 г (109 ° 10 моль) 4-(4-меркаптофенил)-бензонитрила, 4,26 г (11,9 10 моль) 2,3,4-три-О-ацетил-5тио- а -D- ксилопиранозилбромида и 2,75 r
Согласно способу работы, описанному в получении I, но исходя из 1,5 г (9 10 моль)
З-циано-4-меркапто-бенэонитрила, 2,73 г (11 10 моль) цианида ртути (Нц(СИ)2) и 3,66
r (11 ° 10 моль) 2,3,4-три-О-ацетил-5-тио- PD-ксилопиранозилбромида получают 1,65 г (выход 40,0 У!) целевого продукта. Т.пл.
228 С, (а)о = -14 (С = 0,39: СНС!з).
Получение Х1 . (10,9 10 моль) цианила ртути — ()1) (Hg(CNQ) после очистки с помощью импульсной хроматографйи, элюируя метиленхлоридом, получают 0,540 г (выход 10 ) целевого про5 дукта. Т.пл. 150 С,(a)D =+102 (C=05;
СНС!з).
Получение XXXVI.
Получение 4-(4-цианофенил)-фенил-1,5дитио- j3 -D-ксилопиранозида (пример 14).
10 Согласно способу работы, описанному в получении V, исходя из 0,340 г (70,1 ° 10з моль) 4-(4-цианофенил)-фенил-2,3,4-три-0.ацетил-1,5-дитио- Р-0-ксилопиранозида (пример 14,а) и 17 мл метилата натрия (8 15 ный раствор по весу / на объем в метаноле), после очистки путем перекристаллизации на метаноле получают 0,200 г (выход 80P) целевого продукта. Т.пл. 168 С, (а)о . +5,4 (С = 0,5, СНзОН/СНзО: по объему
20 1/1).
Получение XXXVI I.
Получение 3,5-бис(трифторметил)фенил-2,3,4-три-О-ацетил-1,5- дитио- P -D-ксилопиранозида (пример 15,а).
25 Согласно способу работы, описанному в получении I, но исходя из 1;6 г (6,5 10 моль)
3,5-бис(трифторметил)-бензолтиола, 1,64 г (6,5 10 моль) цианида ртути — (II) (Hg(CN)2) и 2,54 (7,5 ° 10 MORb) 2,3,4-три-О-ацетил-530 тио- а -0-ксилопиранозилбромида получают 1,2 r (выход 35,7 ) целевого продукта.
Т,пл. 201 С, (а)о =+6 (С = 0,5 СН С! 3).
Получение XXXVII I.
П олуче н ие 3,5-бис(трифторметил)фе35 нил-1,5-дитио-(В -0- ксилопиранозида(пример 15).
Согласно способу работы, описанному в получении V, исходя иэ 1,1 г (2,1 10 моль)
3,5-бис(трифторметил)фен ил-2,3,4-три
40 -О-ацетил- 1,5-дитио- В -0-ксилопираноэида после перекристаллизации иэ смеси метанола с водой 1/ I (по объему), получают 0,600 r (выход 72 ) целевого продукта, Т.пл. 157 — 158 С, (а)о = + 3 (С = 0,5;
45 сн2он).
Получение XXXIX.
Получение 2,4-дицианофенил-2,3,4-триО-ацетил-1,5-дитио- Р -0- ксилопиранозида (пример 16,а), 50
1780538
Получение 2,4-дицианофенил-2,3.4-триО-ацетил-1,5-дитио- P -D- ксилопиранозида (пример 16,а).
Согласно способу работы, описанному в получении IV, но исходя из 1,6 г (9,73 10 моль) З-циано-4-меркаптобензонитрила, 4,07 r (11,45 10 моль) 2,3,4-три-О-ацетил-5тио-а -D- ксилопиранозилбромида и 0,84 г (10 10 моль) оксида цинка (ZnO), получают
2,08 r (выход 47 ) целевого продукта. Т.пл, 228 С.
Получение Х1 1.
Получение 2,4-дицианофенил-1,5-дитио- j3-D-ксилопиранозида (пример 16),Согласно способу работы, описанному в получении V, но работая при О С и исходя из 1,5 г (34 10 моль) 2,4-дицианофенил2,3,4-три-О -ацетил-1,5-дитио- а -0-ксилопиранозида (пример 16,а) после хроматографии на диоксиде кремния, элеируя с помощью смеси CH2CI2/СНЗОН 8/1 (по объему), получают 0,71 г (выход 67@ åлевого продукта. Т.пл. 180 — 181 С, (а )p
+ 42,7 (С = 0,48: СНзОН)
Получение XLII. . Получение 2,4,6-чриаианофенил-2,3,4три-О-ацетил-1,5-дитио-j5 -D- ксилопиранозида (пример 17,а), Согласно способу работы, описанному в получении I, но исходя из 4.8 г (258.10 моль) 3,5-дициано-2-меркаптобензонитрила, 9,71 (258.10 моль) 2,3,4-три-О-ацетил-5тио- а -D- ксилопиранозилбромида и 6,57 r (8,6 10 моль) цианида ртути — II (Нц(СИ)2), после кристаллизации из эфира, получают 2 г (выход = 17 ) целевого продукте. Т.пл.
221 С, (a)p =+84,6 (С = 0,325, СНС!з), Получение XLII I.
Получение 2,4,6-трицианофенил-1,5-дитио-P -D-ксилопиранозида (пример 17), Согласно методу, описанному в получении V, но исходя из 0,600 г (1,30 10 моль)
2,4,5-три цианофенил-2,3,4-три-О-а цетил-1,5дитио-Р -0-ксилопиранозида получают целевой продукт в форме пены, Речь идет о гидратированном продукте, содержашем 1,3
Н20 на молекулу, Т,пл, 86 — 96 С, (а)о2 = О (С = 0,165. метанол).
Получение XLIV.
Получение 4-аминофенил-1,5-дитиО- Р
0-ксилопиранозида (пример 18), 1, Согласно методу, описанному в получении IV, но исходя из 2,3,4-три-О-ацетил5-тио- с -0-ксилопиранозилбромида и
4-меркаптофениламина, получают с выходом 0,8 4-аминофенил-2,3,4-три-О-ацетил1,5-дитио- P -D-ксилопиранозид, 2. Согласно методу, описанному в получении V, но исходя из 4-аминофенил-2,3,4ацетил-1,5-дитио- P -D-ксилопиранозида, получают целевой продукт, Т.пл. = 163166 С, (а)p = -74 (С = 0,104); ДМСО).
Для повышения выхода стадии 1), а за5 тем стадии 2) предварительно защищают группу ИНг 4-меркаптофениламина защитной группой, известной для защиты аминофункции в пептидном синтеза, например трет, амилоксикарбонильной или трет. три10 тилоксикарбонильной группой.
Получение Xt V.
Получение 4-ацетомидофенил-2,3,4три-Î-ацетил-1,5-дитио- Р -0- ксилопиранозида (пример 19,а).
15 Согласно способу работы, описанному в получении (Ч, но исходя из 4,5 г(27.10 моль)
N (4-меркаптофенил)-ацетамида, 11,43 r (32
10 з моль) 2,3,4-три-О-ацетил-5-тио-D-ксилопиренозилбромида и 2,16 г (27.10 моль)
20 оксида цинка (ZAO), после перекристаллизации из смеси толуола с диизопропиловым эфиром полуивют 3 г Гвыход 25 g, целевого продукта, Т, пл. 168 — 174 С, (а )p = + 8 (С
= 0,5; СНС!з).
25 Получение XLVI.
Получение 4-ацетамидофенил-1,5-дитио- P -D-ксилопиранозида (пример 19).
Согласно способу работы, описанному в получении V, но исходя из 1,05 г (2,38 10
30 моль) 4-ацетамидофенил-2,3,4-три-О-ацетил-1,5- дитио- В -D-ксилопиранозида (пример 19,а), после перекристаллизации из 70 мл воды получают 0,61 г (выход 81 ) целевого продукта, Т. пл. 226 — 253 C (а )р
35 -25,25 (С = 0,59; ДМСО), Получение XLVII, Получение 4-трифторацетилфенил2,3,4-три-О-ацетил-1,5-дитио-P -D- ксилопиранозида (пример 20,а), Согласно способу работы, описанному в получении 1, но исходя из 9,03 г (43,8.10 моль) 2,2,2-трифтор-1-(4-меркаптофенил)этанона, 11,5 г(45,5 10 моль) цианида ртути и 17,1 г (48,2 10 моль) 2,3,4-три-О-ацетил-1-з бром-5-тио-D-ксилопиранозида после очистки с помощью импульсной хроматографии, элюируя смесью.толуола с эфиром 8/2 (по объему), и перекристаллизации из эфира получают 4,79 г (выход 22 ) целевого про -0 дукта. Т.пл, 143-148 С, (а )p =+ 59.3 (С
= 0,28, СНС!з).
Получение XLVI I I.
Получение 4-трифторацилфенил-1,5-дитио-P -D-ксилопиранозида (пример 20).
Согласно способу работы, описанному в получении V, но исходя из 3,65 г (7,6 10 з моль) 4-трифторацетилфенил-2,3,4-три-0ацетил- 1,5-дитио- P -D-ксилопиренозида (пример 20,а), после очистки путем перекри1780538 сталлизации из смеси толуола с 4-пропиловым спиртом и гексаном получают 1,4 r (выход 52%) целевого продукта. Т.пл.
133-134 С, (а)o22 -+ 15 (С = 0,31; метанол).
Получение XLIX.
Получение З-аминофенил-1,5-дитио-,В .-.D-ксилопиранозида (пример 21).
Согласно способу работы, описанному в получении Xiii но заменяя 4-меркаптофениламин на З-меркаптофениламин, получают с выходом О 5 целевой продукт. Т,пл.
128 — 132 С,(а)о =+3,5(С=0,31; СНзОН).
Получение L.
Получение 4-цианофенил-2,3,4-три-Оацетил-5-тио- /3 -0- ксилопиранозида (пример 22,а), Суспензию 6,5 г (12,3 10 моль) 2,3,4три-О-ацетил-5-тио- а -D- ксилопиранозилбромидэ, 6 r (50 4 10 моль)
4-оксибензонитрила, 6,9 r (50,5 10 моль) хлорида цинка и 4,4 г(25,1 10 моль) имидазолята серебра в 200 мл безводного дихлорметанэ выдерживают при 40 С при перемешивании в инертной атмосфере в отсутствии света и в присутствии молекулярного сита (400 pm). После выдерживания в течение 7 ч при этой температуре добавляют
6,9 г (50,5 10 моль) хлорида цинка, 4,4 г (25,1 ° 10 моль) имидазолята серебра и 6,5 r (18,3 10 моль) 2,3,4-три-О-ацетил- 5-тио- а
-D-ксилопиранозилбромида. В этих условиях оставляют на ночь и тогда добавляют 6,5 г (12,3 10 моль) 2,3,4-три-О-ацетил- 5-тиоа -D-ксилопиранозилбромида, Спустя 24 ч реакционную смесь фильтруют через Целит, промывают с помощью водного
1н.раствора соляной кислоты, затем водой и высушивают над сульфатом магния. После выпаривания при пониженном давлении остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана с этилацетатом 3/1 (по объему). Путем кристаллизации из этанола получают 8,1 г (выход 41%) целевого продукта. Т.пл.
145 — 148 С, (а )в = 29 (С = 0,47; СНCb).
Получение LI.
Получение 2,3,4-три-О-ацетил-5-тио- Р
D-ксилопиранозилбромида, К раствору 2,10 г (6,3 10 з моль) 1,2,3,4тетра-О-ацетил-5-тио-D- ксилопиранозы в 10 см дихлорэтана при 10 С добавляют 3,50 мл 30%-го раствора бромводородной кислоты в ледяной уксусной кислоте, Спустя 2 — 3 ч реакционную смесь гидролизуют, промывают раствором бикарбоната натрия. сушат над сульфатом натрия (NazS04) и растворитель выпаривают досуха при пониженном давлении. После осаждения в эфире получа40
55 лорметане, оставляют для повышения температуры медленно до О С и нейтрализуют после протекания реакции в течение 3 ч бикарбонатом натрия. Реакционную смесь затем промывают водой, сушат над сульфатом магния MgS04 и растворитель выпаривают при пониженном давлении. После очистки путем хроматографии на,силикагеле, элюируя смесью гексана с этилэцетатом.
2/1 (по объему), получают 150 мг(выход 80% целевого продукта. Т.пл. 145 — I48 C.
Получение LIV.
Получение 4-цианофенил-5-тио- j3 -Dксилопиранозида (пример 22).
К суспензии 10 г (25,4 10 моль) 4-циэнофенил-2,3,4-три-О- ацетил-5-тио- j3 -Dксилопиранозида в 200 мл метанола в инертной атмосфере добавляют 1,5 мл раствора метилата натрия в метаноле (8% вес,/объем Na), Реакционную смесь выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 мин, нейтрэлизуют 0,87 г (выход 39%) целевого продукта.
Т.пл. 175 С, (а )о =- -67 (С = 0,56, СН С!з).
Получение LII.
Получение 4-цианофенил-2,3,4-три-05 ацетил-5-тио- /3 -0- ксилопирэнозида (пример 22,а).
Суспензию 0,5 г (1,4 10 моль) 2,3,4-три0-ацетил-5-тио-0- ксилопиранозилбромида, 0,25 г (2,1 ° 10 моль) 4-окси- бензонитрилэ, 10 170 мг(2,1 10 моль) оксида цинка (Zn0) в 40 мл безводного толуола и 4 мл ацетонитрила выдерживают при 50 С при перемешивании в инертной атмосфере в присутствии молекулярного сита (1нм) в течение 43 ч. Реакци15 онную среду затем фильтруют через Целит в этилацетате, затем промывают водным
1н.раствором соляной кислоты, водой, 1н.раствором гидроксида натрия, затем насыщенным раствором NaCI, Полученный
20 раствор сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении, Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексана с этилацетатом 2/1 (по объ25 ему). Получают 194 мг (выход 35%) целевого продукта. Т,пл. 145 — 148 С, Получение LI I I.
Получение 4-цианофенил-2,3,4-три-Оацетил-5-тио- P -D- усилопиранозида (при30 мер 22,а).
К суспензии 250 мг (0,57 10 моль) 2,3,4три-О-ацетил-5-тио- а-D KGMIlollиранозилтрихлорацетимидата, 57 мг (0,48 10 моль)
4-оксибензонитрилэ, молекулярного сита (1
35 нм) в 10 мл дихлорметана добавляют в атмосфере инертного газа при -15 С, 1 мл 0,1
M раствора эфирата трифторида бора в дих17
1780538
18 ют добавлением смолы Амберлит 1R 120 Н и отфильтровывают, После выпаривания досуха остаток кристаллизуют из метанола.
Получают 8,8 r (выход 73 ) целевого продукта. T.пл. 179 — 186 С, (а)р = -108,6 (С =
0,48, СНЗОН).
Получение LV.
Получение 4-нитрофенил-2,3,4-три-Оацетил-5-тио- P -D- ксилопиранозида (пример 23,а).
Суспензию 5,6 г (15,3 1C моль) 2,3,4три-0-ацетил-5-тио-а-D- ксилопиразонилбромида, 2 r (14,3.10 моль) 4-нитрофенола, 4 г 29,3 10 моль) хлорида цинка и 3,8 г(21,7
10 моль) имидазолята серебра в 80 мл безводного дихлорметана выдерживают при
50 С при перемешивании в инертной атмосфере в отсутствии света и в присутствии молекулярного сита (400 pm). Спустя 48 ч при этой температуре реакционную смесь отфильтровывают через Целит, промывают с помощью водного 1н,раствора соляной кислоты, затем 1н,раствора гидроксида натрия и водой и сушат над сульфатом магния (Mg SO4). После выпаривания досуха остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью смеси гексана с этилацетатом 3/1 (по объему). Путем . осаждения в эфире получают 1,5 г (выход
25 ) целевого продукта, T.пл. 212 С, (a)o "
= -78 (С = 0,5; хлороформ), Получение LVI.
Получение 4-нитрофенил-5-тио-,В-Dксилопирэнозида (пример 23).
К суспензии 1,1 г (2,6.10 моль) 4-нитрофе н ил-2,3,4-три-0- а цетил-5-тио- Р -0-ксилопиранозида в 300 мл метанола добавляют в инертной атмосфере 0,2 мл раствора метилата натрия в метаноле (s вес/объем
Na). Реакционную смесь нейтрализуют после полного растворения (2 ч) путем добавления смолы Амберлит 1R120 Н, затем отфильтровывают. После выпаривания досуха и лиофилизации получают 620 мг (выход 79 ) целевого продукта, Т.пл.
130-132 С, (a)p = -77,3 (С = 0,49; метанол).
Получение LVI I.
Получение 4-ацетилфенил-2,3,4-три-Оацетил-5-тио- Р -О- ксилопиранозида (пример 24,а).
Согласно способу работы, описанному в получении LV, исходя из 2 г(14,7 10 моль)
1-(4-оксифенил)-этанона, 2,8 г (1 6 10 моль) имидазолята серебра, 5,74 r (16,1 10 моль)
2,3,4-три-О-ацетил- 5-тио- a -D-ксилопиранозилбромида и 4 г (29,3 ° 10 з моль) хлорида цинка в 100 мл дихлорметана, после очистки путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью толуола с этилацетатом 6/1 (по объему), получают 0,96 г (выход = 18$) целевого продукта. Т,пл. 156 С, (а )p = -77
5 (хлороформ).
Получение LVIII.
Получение 4-ацетилфенил-2,3,4-три-Оацетил-5-тио- P -D- ксилопиранозида (пример 24,а).
10 Согласно способу работы, описанному в получении LIII, но исходя из 380 мг (0,882
-з
10 моль) 2,3,4-три-О-ацетил-5-тио- a -Dксилопиранозилтрихлорацетимидата, 100 мг (75,5 мг 10 моль) 1-(4-оксифенил) этано15 ла и 1,47 мл 0,1 М раствора эфирата трифторида бора в дихлорметане получают после кристаллизации из эфира 140 мг (выход
47 ) целевого продукта. T.пл. = 156 С.
Получение LIX.
20 Получение 4-ацетилфенил-5-тио- Р -0ксилопиразозида (пример 24).
Согласно способу работы, описанному в получении Vl, но исходя из 0,9 г (2,2 10 з моль) 4-ацетилфенил-2,3,4-три-О-ацетил-525 тио-/3-0- ксилопиранозида и 0,8 мл раствора метилата натрия в метаноле (B вес./объем Na) в 50 мл метанола в течение 1 ч, получают после лиофилизации 0,55 г (выход 88 ) целевого продукта. Т.пл, 19530 198 С, (a)p =-84,5 (С =0,49; метанол).
Получение I Х.
Получение З-ацетилфенил-2,3,4-три-О. ацетил-5-тио- P -D- ксилопиранозида (пример 25,а).
35 .. Согласно способу работы, описанному в получении LV, но исходя из.3,45 г (25,3.10 моль) 1-(3-оксифенил)-этанона, 6 r (16,9 10 з моль) 2,3,4-три-О-ацетил-5-тио-D-ксилопиранозилбромида, 3 г (17 10 моль) имидазо40 лята серебра и 4,6 г(33,7 10 моль) хлорида цинка в 30 мл дихлорметана и 30 мл. ацетонитрила после очистки путем хроматографии из силикагеля, элюируя смесью толуола с диэтиловым эфиром 6/1 (по объему) и кри45 сталлизации из эфира получают 0,96 г (выход 14 ) целевого и роду кта, Т. пл.
150-166 С, (a)D = -81,5 (С = 0,5, хлороформ), Получение LXI.
Получение 3-ацетилфенил-5-тио- P -Dксилопиранозида (пример 25).
Согласно способу работы, описанному в получении LVI, но исходя из 1,36 г (3,3 10 аеоп ь) З-ацетилфенил-2,3,4-три-О-ацетил-5- .
55 тио-P -0-ксилопиранозида и 0,2 мл раствора метилата натрия в метаноле (8%; вес/объем Na) в 50 мл метанола в течение 30 мин, получают после кристаллизации из смеси этанола с эфиром 0,8 r (выход 95 ) 1780538 целевого продукта T.пл,= 166 — 174 С,(а)о =109О (С = 0,42, метанол).
Получение LXI I.
Получение 2-цианофенил-2,3,4-три-Оацетил-5-тио- Р -0- ксилопиранозида (пример 26,а), Согласно способу работы, описанному в получении LV, но исходя из 2 г (16 8 10 моль) 2-оксибензонитрила, 4,4 r (25,1.10 моль) имидазолята серебра, 6,5 r (18,3 10 мол ь) 2,3,4-три-О-ацетил- 5-тио- a -D-ксилоциранозилбромиде и 4,6 r (33,6 10 моль)
-з хлорида цинка в 80 мл дихлорметана, получают после очистки путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью толуола с этилацетаттом 6/1 (по объему) и осаждения эфиром, 1,32 г (выход 20 ) целевого продукта, Т.пл. 176 С, (а )p (С = 0,45, CHCb).
Получение 1 ХИ!, Получение 2-цианофенил-5-тио-,В -0ксилопиранозида (пример 26).
Согласно способу работы, описанному в получении LVI, но исходя из 1,26 г(3,2 10 моль) 2-цианофенил-2,3,4-три-О-ацетил-5тио-P -D-ксилопиранозида в 0,2 мл раствора метилата натрия в метаноле (6% вес./объем
Na) в 70 мл метанола в течение 50 мин, после осаждения в эфире и лиофилизации получают 0,75 г (выход 88%1 целевого продукта.
Т,пл. 130-132 С, (а )p " = -68,8 (С = 0,485, CH30H).
Получение LXIV.
Получа ют 3-циа н офенил-2,3,4-три-Оацетил-5-тио- Р -0- ксилопиранозида (пример 27,а), Согласно способу работы, описанному в получении LV, но исходя из 2 г (16,8 10 моль) 3-оксибензонитрила, 2,9 мг(16,5 10 моль) имидазолята серебра, 6,5 r (18,3 10 моль) 2,3,4-три-О-ацетил-5- тио- а -0-ксилопиранозилбромида и 4,6 г (33,6 10 моль) хлорида цинка в 80 мл дихлорметана после очистки путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана с этилацетатом
3/1 (по объему), и осаждения вэфире,,получают 2,2 г (выход 33%1 целевого продукта.
Т.пл. 148-151 С, (а )p = -82 (С = 0,31;
СН CI3)
Получение LXV.
Получение З-цианофенил-2,3,4-три-Оацетил-5-тио- В -D- ксилопиранозида (пример 27,а).
Согласно способу работы, описанному в получении О1, но исходя из 0,5 г (1,4 10 мол ь) 2,3,4-три-О-ацетил-5-тио-D- ксилопиранозилбромида, 0.25 г (2,1 10 моль) 3-оксибензонитрила. 170 мг (2,1 ° 10 моль) оксида цинка (ZnO) и 4 мл безводного толуола и 4 мл ацетонитрйла посла очистки путем хроматографии на силикагеле, элюируя тио-P -D-ксилопиранозида и 0,1 мл раствора метилата натрия в метаноле (8% вес./объем Na) в 50 мл метанола в течение
30 мин после осаждения в эфире и лиофилизации получают 0,4 г (выход 68 Q целевого продукта. Т.пл.137 — 140 С, (а )p =-117 (С = 0,35: СНзОН).
Получение LXIX.
Получение 2-ацетилфенил-2,3,4-три-Оацетил-5-тио- j3 -D- ксилопиранозида (пример 29,а).
Согласно способу работы, описанному в получении LV, исходя иэ 3,45 г (25,5:10 моль) 1-(2-оксифенил)-этанола, 6 г (16,9 10 моль) 2,3,4-три-О-ацетил-5-тио-D-ксилопиранозилбромида, 3 r (17 10 моль) имидазолята серебра и 4,6 г (33,7 10 моль) хлорида цинка в 90 мл дихлорметана и 30 мл ацетонитрила получают после очистки хроматогс помощью смеси гексана с этилацетатом
2/1 (по обьему), и осаждения в эфире получают 138 мг (выход 25%) целевого продукта, Т.пл. 148 — 151 С.
5 Получение LXVI.
Получение 3-цианофенил-5-тио- /3-Dксилопирановизда (пример 27).
Согласно способу работы, описанному в получении LVI, но исходя из 2,12 г (5,4 10
10 моль) З-цианофенил-2,3,4-три-О-ацетил-5тио-P-D-ксилопиранозида и 0,2 мл раствора метилата натрия в метаноле (8% вес/объем
Na) в 60 мл метанола в течение 30 мин, получают после осаждения в эфире и лиофи15 лизации 1,22 г (выход 85%) целевого продукта. Т.пл. 130 — 135 С, (а )p = -107,4 (С =0,47; СНзОН).
Получение LXVII.
Получение 2-н итрофенил-2,3,4-три-О20 ацетил-5-тио- Р -0- ксилопиранозида (пример 28,а).
Согласно способу работы, описанному в получении LV, но исходя из 2 г (14,4 ° 10 моль) 2-нитрофенола, 2,5 г (14,2 ° 10 моль)
25 имидазолята серебра, 6 г (157 10 моль)
2,3,4-три-Î-ацетил- 5- тио- а -0-ксилопиранозилбромида и 4 г (29,3 10 з моль) хлорида цинка в 80 мл дихлорметана после очистки путем хроматографии из силикагеля, элюи30 руя смесью гексана с этилацетатом 2/1 (по объему), и осаждения в эфире получают 0,91 г {выход 15P) целевого продукта. Т.пл.
148 С, (а )о =-102,8 (С = 0.40: СНС!з).
Получение LXVII I.
35 Получение 2-нитрофенил-5-тио- В -Dксилопиранозида (пример 28).
Согласно способу работы, описанному в получении LVI, но исходя из 0,85 r (2,05 10 моль) 2-нитрофенил-2,3,4-три-О-ацетил-521
1780538
22 рафией на силикагеле, элюируя смесью то- 10 моль) 2,3,4-три-О- ацетил-5-тио- /3 -Dлуола с этилацетатом 6/1 (по объему), и кри- ксилопиранозилбромида и 12 г(88 10 моль) сталлизации из эфира 0,92 г (выход 13,5P) хлорида цинка в 200 мл дихлорметана после целевого продукта. Т.пл 112 С, (а)о - очистки хроматографии на колонке с диско 21" о
-100 (С = 0,42; СНС!з). 5 сидом кремния, элюируя смесью гексана с
Получение LXV. этилацетатом 7/3 (по объему), затем проПолучение 2-ацетилфенил-5-тио- P -D- мывкиэфиромполучают3,85г(выход 29,4%) ксилопиранозида(пример 29). целевого продукта, Т.пл. 192оC (разложеСогласно способу работы, описанному ние).(а)о =-141,6 (С=0,3, СНС!з). в получении LVI, исходя из 0,88 г (2,1 10 10 Получение LXXIV. моль) 2-ацетилфенил-2,3,4-три-О-ацетил-5- Получение 2-(1-цианонафталинил)-5тио-P -D-ксилопиранозида и 0,1 мл раство- тио-P -D-ксилопиранозида (пример 31). ра метилата натрия в метаноле (8 Согласно способу работы, описанному в вес/объем Na) и 50 мл метанола в течение получении Vl, исходя из 3 г (6,76 ° 10 моль)
30 мин после очистки путем хроматографии 15 2-(1-цианонафталинил)-2,3,4-три-О-ацетилна силикагеле, элюируя смесью хлороформа 5-тио P-D-ксилопиранозида и 1,2 мл раствос метанолом 12/1 (по объему), и лиофилиза- ра метилата натрия в метаноле (8 вес/объции получают 0,51 г (выход 84%) целевого ем Na) в 70 мл метанола в течение 3 5 ч о гТC 0
1 продукта,Т.пл.102-105 С,(а)о . =-90 (С получают после перекристаллизации из
= 0,44, СНзОН). 20 смеси метанола с водой 5/1 (по объему), 1,3
Получение LXXI. г (выход 59 Я целевого продукта. Т,пл. 163—
Получение 2-(6-цианонафталинил)- 164 С, (ар =+ 13 (С = 0,29, СНзОН).
2,3,4-тио-О-ацетил-5-тио-P-D- ксилопирвно- Получение LXXV. эида (пример 30,а). Получение 4-ацетамидофенил-2,3,4Согласно способу работы, описанному 25 три-0-ацетил-5-тио-P -D- ксилопиранозида в получении LV, исходя из 1,69 (10 10 моль) (пример 32,а).
6-окси-2-нафталин-карбонитрила, 1,75 г (10 Работают согласно методу, описанному
10 моль) имидазолята серебра, 3,87 (11,1 в получении XLIII, но исходя из 2,3,4-три-О10 моль) 2,3,4-три-О-ацетил-5-тио- а -0- ацетил-5-тио-P -D-ксилопиранозилбромида ксилопиранозилбромида и 2,7 г (19,7 10 30 и -ацетил- 4-меркаптофениламина получамоль) хлорида цинка в 80 мл дихлорметана ют целевой продукт. Т.пл. = 166 C. (а)р после очистки путем хроматографии на си- = -34 (C = 0,25- СНС1з). ликагеле, элюируя смесью гексана с этила- Получение LXXVI. цетатом 3/1 (по объему), и осаждения в Получение4-ацетамидофенил-5-тио-j3эфире получают 0,72 г (выход 16%) целевого 35 D-ксилопиранозида (пример 32). о 1C о продукта. Т.пл. 194 С, (а )р = -57,4 (С = Согласно способу работы, описан ному в
0,5, СНС!з).. - получении LVI, исходя из 1,2 г(2,810 моль)
Получение LXXI I. 4-а цетамидофенил-2,3,4-три-О-ацетил-5-тио-,о
Получение 2-(6-цианонафталинил)-5- -Э-ксилопиранозида и 70 мкл раствора метитио-P-D-ксилопиранозида (пример 30). 40 лата натрия в метаноле (8о вес/объем Na) в
Согласно способу работы, описанному 100 см метаноле после очистки путем имв получении LVI, исходя из 0,92 r (2,1 ° 10 пульсной хроматографии, элюируя смесью моль) 2-(6-цианонафталинил)-2,3,4-три-О- метиленхлорида 93/7 (по объему), получают ацетил- 5-тио- P -D-ксилопиранозида и 0,2 0,7 г (выход 83@) целевого продукта, Т.пл. мл раствора метилата натрия в метаноле 45 233 С,(а )о25 =-48,3 (С=0,145,ДМСО). (8 вес/объем Na) в 40 мл метанола и с добавлением тетрагидрофурана вплоть до Антитромботическая активность прорастворения после осаждения в эфире и дуктов согласно изобретению продемонсткристаллизации из метанола получают 0,59 рирована согласно следующему рабочему г(выход 90%) целевого продукта, T.ïë. 209- 50 протоколу на венозном тромбозе.
214 С, (а )p " = -83 (С = 0,2, метанол).
Получение LXXI И. Создают венозный стаз путем гиперкоПолучение 2-(1-цианонафталинил)- агуляции согласно методу, описанному
2,3,4-три-О-ацетил-5-тио- Р -0- ксилопира- WESSLER и др, / J.Applied. Physlol. 1959,, нозида (пример 31,а), 55 с.943-946). Используемым гиперкоагуляциСогласно способу работы, описанному рующим агентом в способе, описанном в получении LV, исходя из 5 г(29.5 10 моль) J.HAVPMAN и др. / Thrombosis апб Haemos
2-окси-1-нафталинкарбонитрила, 4,8 г (32,7 tasls 43 32(1980, с.118), является раствор
10 моль) имидазолята серебра, 10,5 г(29,5 активированного фактора X(Xa), поставляе23
1780538 мый фирмой F10W Laboratories (71 Knat на
12,5 мл физиологической сыворотки).
Изучение проводят на самцах крыс
Wistar не натощак, весом по 250-280 г, разделенных на партии по 10 животных каждая.
Исследуемые продукты вводят орально в виде суспензии в ПЭГ 400, Тромбоз возникает спустя 4 ч после этой обработки и тромб, который образовался, извлекают и взвешивают.
Результаты, полученные при дозах 3 или
12,5 мг/кг орально, представлены в таблице. В этой таблице также представлены результаты, полученные с известными продуктами вышеуказанного уровня техники, Таким образом, предложенный способ позволяет получать продукты, которые обладают отчетливо более высокой антитромботической венозной активностью, чем активность известных продуктов.
Формула изобретения
Способ получения Р -0-фенилтиоксилозидов общей формулы I
0У
У0
0У где Х вЂ” сера или кислород;
Ar — фенильная группа, незамещенную или монозамещенную нитро, циано, трифтор метил ьной, Cz — С5-ал ка ноил ь ной, трифторметилкарбонильной, ацетамидо, амидо или 4-цианофенильной группой, дизамещенную циано или трифторметальными группами, тризамещенную циано или метоксигруппами,Р -нафтильную групп, монозамещенную цианогруппой в положение 1 или 6;
Y водород или С2 С5-алканоильндя группа, отличающийся тем, что фенольное или тиофенольное соединение общей формулы
И
НХ-Ar, где Х и Ar имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с производным тиоксилозы общей формулы И1
OY где Z — Br, OY или ОС(=ИН)СС!з;
Y — С2-С5-алканольную группу, в среде инертного растворителя, при молярном соотношении соединения (! к соединению III, равном 1:0,6 — 1,2, в присутствии акцептора кислоты или кислоты Льюиса с выделением соединения общей формулы I, где Y — C2 — Св-алканоильная группа, и при необходимости, осуществляют реакцию дезацилирования полученного соединения в метаноле. в присутствии метилата натрия при температуре от ООC до температуры кипения растворителя с выделением соединения общей формулы I, где У вЂ” водород.
Приоритет по признакам:
21,06.89 значения радикалов й1 обозначает 4 — CN, Х = 0 и У = й2 = йз
Н;
R1 = 4-СНзСО, X = 0, и Y = йг = йз = Н;
R) =3 — CN, Х =0 и У = R2 = йз = Н; й1=2 — N02, X=Ои Y= Rz= йз= Н;
R> =4 — CN,Х=О, Y=СНЗСО и й2=йз=
Н;
R1 = 2 — CN, X = 0 è Ó = R2 = Rç = Н.
18.10.89, значения радикалов
R) =4 — CN, Х вЂ” сера, и Y = R2 = йз = H; й1= 4-CN. Rz = 2 — CN, Х = сера и Y = йз
=Н;
R1= З-CN, Х вЂ” сера, Y = СНзСО и йг = йз
=H;
R> = 4-СНзСО, Х = сера, Y = Rz = йз = Н.
25
1780538
Продолжение таблицы
Примечание, А - сравнительный продукт, описанный в примере 1 европейского патента А-0133103
 — сравнительный продукт, описанный в примере 97 европейского патента В-0051023 (1 ) 82-50 мг/кг перорально (2) 77-50 мг/кг перорально.
Составитель Н.Нарышкова
Редактор М.Стрельникова Техред М.Моргентал Корректор З.Салко
Производственно-издательский комбинат "Патент", r Ужгород, ул.Гагарина, 101
Заказ 4445 Тираж Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР
113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., 4/5
