К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4925266/04 (22) 11.03.91 (46) 07.01.93. Бюл. ¹ 1 (71) Институт химии. Башкирского научного центра Уральского отделения AH СССР, Институт органической химии им, Н,Д,Зелинского и Уральский политехнический институт им, С.М,Кирова (72) У,М.Джемилев, Г.А.Толстиков, О,M.Нефедов, O,Н,Чупахин, В.Н.Чарушин, С.М.Навашин, B,А.Докичев, С.З.Султанов, В.А,Груздев и B,Н.Зверев (56) 1. Европейский патент ¹ 0000203, кл, С 07 D 215/233, 1980.

2. Европейский патент ¹ 230053, кл, С

07 D 215/233, 1981.

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения этиловогЬ эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбсновой кислоты, который находит широкое применение в качестве полупродукта в синтезе клинически важных и высокоэффективных антибактериальных препаратов вЂ” производных фторированных хинолинов (норфлоксацина, перфлоксацина, ципрофлоксацина, дифлоксацина и других). По уровню активности и спектру антибактериального действия производные этого класса антибиотиков превосходят широко применяемые в настоящее время химиотерапевтические средства, в том числе существующие пероральные антибиотики и цефалоспорины третьего поколения, Известен способ получения этилового эфира 6,7-дифтор-1.4-дигидро-4-оксо-3-хи„„БЦ ÄÄ 1786028 А1 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛОВОГО

ЭФИРА 6,7-ДИФТОР-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-3-ХИНОЛИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Использование: в качестве полупродукта в синтезе антибактериальных препаратов. Сущность изобретения: продуктвЂ” этиловый эфир 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. БФ

С12Н9ГчРгОз, т.пл. 305 вЂ” 306 С. Реагент. диэтиловый эфир 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты, Внутримолекулярная циклизация, тем-ра 210 вЂ” 254 С, в среде парафинов. Выход 98%, 1 табл. нолинкарбоновой кислоты, осуществляемый путем внутримолекулярной циклизации диэтилового эфира

3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты в растворе даутерма А при 240-250 С

0 Ъ в течение 1 ч (11. О"

Недостатками этого способа являются: . ()

Плохая воспроизводимость метода син- ) теза целевого продукта, связанная с тем, что Q() при высоких температурах (240-250 С) диэтиловый эфир 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты взаимодействует в ходе реакции с дифенилом или дифениловым эфиром, которые являются составляющими компонентами даутерма А, давая соответствующие продукты конденсации.

Образующиеся побочные продукты сильно затрудняют выделение целевого продукта, снижают его чистоту, что вызыва1786028 р © СО С Н5 м

СОуС Нь

ZiO- Þ4

ПАРАФИНЫ

H - 98 la

ОО) с01с н5

СО С Н5

55 ет необходимость дополнительной очистки этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты путем перекристаллизации из диметилформамида. 5

Относительно низкий выход целевого продукта. Во всех опытах не удалось воспроизвести выходы целевого продукта.

Необходимость предварительной ректификации даутерма А, так как при хране- 10 нии в нем образуются побочные вещества, наличие которых приводит к снижению выхода целевого продукта.

Достаточно высокйе токсичность и канцерогенность даутерма А по сравнению с 15 насыщенными углеводородами вЂ” парафинами.

Известен, принятый за прототип, способ получения этилового эфира 6,7-дифтор1,4-дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой 20 кислоты в результате внутримолекулярной циклизации диэтилового эфира 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты при

250 С в среде дифенилового эфира в течение 50 мин (2j: 25

В У " 3o днфениАОВыиг

Зфир l

Н 25 /о.Выход целевого продукта составляет

25% в расчете на исходный 3,4-дифторанилин, Диэтиловый эфир 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты получают взаимодействием 3,4-дифторанилина с этохсиметиленмалонатом и применяют в дальйейшем без дополнительной очистки.

К недостаткам этого процесса относятся:

Низкий выход целевого продукта (Я%)

Плохая воспроизводимость известного метода синтеза, так.как в условиях конденсации диэтйловый эфир 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты образует побочные арилкетоны: O CQCgHg+ (0 0-QO вЂ” э ® СО С Н

1Ч

„СО,С,Н, со

$avs

Указанные примеси затрудняют выделение целевого продукта, что требует проведения дополнительной очистки последнего путем перекристаллизации из диметилформамида.

Необходимость предварительной очистки дифенилового эфира, так как образующиеся в нем при хранении примеси способствуют снижению выхода этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Относительно высокие токсичность и канцерогенность дифенилового эфира по сравнению с насыщенными углеводородами вЂ” парафинами.

Цель изобретения вЂ” повышение выхода целевого продукта, его чистоты, а также создание более экологически безопасного и технологического процесса синтеза этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо3-хинолинкарбоновой кислоты.

Цель достигается предлагаемым способом синтеза этилового эфира 6,7-дифтор1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, заключающимся в том, что получение целевого продукта осуществляют путем внутримолекулярной циклизации диэтилового эфира 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты в растворе насыщенных алканов (c12 вЂ” c18) при концентрации исходных мономеров 0,167 вЂ” 1,1 моль/л и температуре реакции 210 вЂ” 254 С. Выход целевого продукта достигает примерно 98%, Отличительной особенностью изобретения является применение насыщенных алканов в качестве растворителя и проведение процесса при концентрации исходного субстрата 0,167 вЂ” 1,1 моль/л. Этот факт не является очевидным, так как заранее трудно предположить образование целевого продукта по предложенной схеме в одну стадию, В данном случае нельзя было исключить возможность протекания процесса электрофильного замещения в ароматическом кольце анилина с участием молекулы насыщенного углеводорода, что характерно для производных бензола.

Считалось, что дифениловый эфир вЂ” наиболее оптимальная среда для синтеза хи1786028 нолонов по данной схеме и это не вызывало никаких сомнений.

Наилучшие результаты по синтезу этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получены 5 при температуре 210-254 С и концентрациях диэтилового эфира 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты .0,167 вЂ,1 моль/л, При граничных значениях концентрации исходных мономеров и температуры 10 выход целевого продукта значительно снижается (примеры 11 вЂ” 13, 25), К достоинствам предлагаемого метода относятся:

Высокий выход целевого продукта 15 (98/).

Возможность неоднократного применения растворителя без его дополнительной очистки.

Высокая чистота этилового эфира 6,7- 20 дифтор-1,4-дигидро-4-окси-3-хинолинкарбоновой кислоты, позволяющая использовать его в дальнейших превращениях без дополнительной очистки путем перекристаллизации. 25

Насыщенные углеводороды являются малотоксичными, доступными и стабильными соединениями, промышленное производство которых нала>кено в нашей стране, . Насыщенные углеводороды обладают 30 низкой токсичностью по сравнению с дифенилом или дифенилоксидом, исполь,"ующимися в качестве растворителей.

Применение парафинов в качестве растворителей позволило полностью исклю- 35 чить образование побочных продуктов в ходе конденсации.

Насыщенные углеводороды (Cn-С18) или их смеси имеют низкую температуру плавления, в обычных условиях вЂ” жидкости 40 и поэтому технологичны в работе.

Применение парафинов различной структуры в качестве растворителей облегчает соблюдение температурного режима процесса. 45

Способ поясняется следующими примерами, Пример .1. В круглодонную колбу, снабженную воздушным холодильником, загружают 5 г (16,7 ммол ь) диэтилового эфи- 50 ра 4,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты и 45 мл додекана.

Реакционную массу нагревают до кипения (216 С) и выдерживают при данной температуре в течение 40 мин, Колбу охлаждают до комнатной температуры, выпавшие кристаллы этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты отфильтровывают и промывают несколько раз хлористым метиленом или хлороформом, Выделяют 4,06 г этилового эфира 6,7дифтор-1,4-ди гидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, Выход - 96/, т,пл. 305вЂ”

306 С.,ИК-спектр (v, см ): 820, 1100, 1195, 1300, 1395, 1505, 1625, 1695, 2800 вЂ” 3030.

3045 вЂ” 3300. Спектр ПМР (д, м.д,); 1,52 т (ЗН, СНз, J = 7 Гц); 2,15 с (1Н, N-Н); 4,64 кв (2Н, СН2, J = 7 Гц); 8,03 вЂ” 8,60 м (2Н, CH); 9,47 с (1Н, =CH), Найдено, 7: С 57,20, 56,97; Н 3,47, 3,45;

N 5,39, 5,38.

С12Н9К Н20з

Вычислено, /,: С 56,92; Н 3,58; N 5,53.

Пример ы 2-25 приведены в таблице.

Индивидуальность и чистоту целевого продукта контролировали методом газохро-, матографического анализа, определением температуры плавления и сравнением с заведомо полученным препаратом по известной методике.

В таблице приведены результаты изучения влияния концентрации исходных мономеров, температуры и продолжительности реакции на выход этилового эфира 6,7-дифто р-1,4-ди гидро-4-оксо-3-хинолинка рбоновой кислоты.

Формула изобретения

Способ получения этилового эфира 6,7дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хиналинкарбоновой кислоты путем внутримолекулярной циклизации диэтилового эфира 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты в среде растворителя при повышенной температуре, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и улучшения технологии процесса, последний ведут в среде насыщенных алканов

С 2-С э или их смесей при температуре 210254 С и концентрации диэтилового эфира

3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты 0,167 вЂ” 1,1 моль/л.

1786028

Условия еак ии

Выход, М пlп

Температура, OC

Концентрация, Растворитель моль/л

Время, мин

Додекан

Тридекан

Тетрадекан

Смесь парафинов (С14 вЂ” С18 ) 215

230

1,0

0,80

0,40

0,371,21

45 I °

° 1

Керосин (т.кип.

230-250 С

Составитель У.Джемилев

Техред M. Моргентал Корректор С. Ш ек ма р

Редактор Е.Хорина

Заказ 225 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101

0,371

0,167

1,10

0,300

0,40

0,10

1,20

0,371

0,40

0,80

0,90

0,70

0,371

216

254

215

Способ получения этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты

Способ получения производных хинолина, или их фармацевтически приемлемых солей, или сложных эфиров // 1780533

Способ получения 1-этил-6-фтор-7-(4-метилпиперазинил)-4- оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты // 1766921

Способ получения хинолонового производного // 1766255

Способ получения n-ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-6-бромхинолона- 4 // 1198066

Способ получения сложных эфиров 6,7диалкокси-4-оксихинолин- 3-карбоновой кислоты // 634666

Способ получения производных 3-хинолинкарбоновой кислоты или их солей // 582766

Способ получения производных циклопентено-хинолона или их солей // 574152

Патент 436493 // 436493

Способ получения n-винилхинолонов // 434653

Способ получения замещенных или незамещенных 1,4-дигидро-4- оксо-2- или -3-хинолинкарбоновых кислот // 2104271

Изобретение относится к новому способу получения хинолинкарбоновых кислот и их производных

Производные хинолон- и нафтиридон-карбоновой кислоты в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, их соли // 2114832

Бициклические производные 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновой кислоты или их соли и фармацевтическая композиция, обладающая антимикробной активностью // 2125046

Производные 5-амино-8-метил-7-пирролидинилхинолин-3- карбоновой кислоты, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения, промежуточный продукт // 2130932

Изобретение относится к новым производным 5-амино-8-метил-7-пирролидинилхинолин-3-карбоновой кислоты, их стереоизомерам и их фармакологически приемлемым солям, обладающим прекрасной антибактериальной активностью, а также к способам их получения

Способ получения производных 3-хинолонкарбоновой кислоты // 2138483

Изобретение относится к технологии получения известных производных хинолонкарбоновой кислоты, в частности к способу получения производных 3-хинолонкарбоновой кислоты

Трехзамещенные фенильные производные и фармацевтическая композиция // 2164224

Способ получения тровафлоксацина // 2167867

Новые гидрофильные производные 2-арил-4-хинолонов в качестве противораковых агентов // 2424245

Способ получения 1-этил-6-фтор-7-(пиперазинил-1)-4-оксо-1,4- дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты // 2054005

Изобретение относится к органической химии, а именно к способам получения 1-этил-6-фтор-7-(пиперазинил-1)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты (норфлоксацина) формулы 1 который является синтетическим антибиотиком с широким спектром антибактериальной активности, входит в число пяти наиболее активных фторхинолонов (ципрофлоксацин, пефлоксацин, норфлоксацин, эноксацин, офлоксацин) и используется в качестве антибактериального препарата четвертого поколения

Производное n1-(1,2-цис-2-галогеноциклопропил)-замещенной пиридонкарбоновой кислоты // 2075475