Способ получения производных хинолина, или их фармацевтически приемлемых солей, или сложных эфиров

 

Изобретение касается производных хинолина, б частности получения соединений общей ф-лы : CH2-CRz NRi-CH RVCbb-ft ZH CF-C-ClH-C C CfCtOjOH CHN-cTl -CHa-CHz, где Z - NH2 или галогеТГНт-з - одинаковы или различны Н или Ci-5-злкил, или их фармацевтически приемлемых солей или сложных зфиров, обладающих антибактериальной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы И с соединением ф-лы-II : Z-C CFcl CH-c C g c c (o)-o H-rj-CH-CH2сТЬ 00 и ffRJ-chr2-Crta-NPTCT-Ha-СРз (til), где Х талоген; Y-H или CI-Б-ЭЛКИЛ, диацилоксиборил или дифторборил, с последующим при необходимости гидролизом или превращением в нужную соль. Новые вещества малотоксичны (ЛД&о более 2000 мг/кг) и оказывают противомикробное действие лучше известных аналогов. 8 табл,

СОЮЗ СОВЕТСКИХ .

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОсудАРстВеннОе пАтентнОе

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) (С 07

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

К ПАТЕНТУ

2 0 д;фи @

"э

2 о

Р .А сооу

- 3, У

1 (21) 4356754/04 (22) 14.10,88 (31) 262441/87 (32) 16,10.87 (33) JP (46) 07.12.92, Бюл, N. 45 (71) Дайниппон Фармасьютикал Ко., Лтд. (.УР) (72) Дзун-ити Матсумото, Акира Минамида, Масахиро Фудзита. Тохру Хиросе, Дзундзи

-Накано и Синйти Накамура (ЗР) (56) Европейский патент % 78362, кл. С 07 0 215/56, опублик, 1970.

Бюлер К. и Пирсон Д. Органические синтезы. М,; Мир, ч, 1, 1973, с. 504.

:(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОД,Hb!X ХИНОЛИНА, ИЛИ к)Х ФАРМАЦЕВ1;ИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ, ИЛИ

СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ (57) Изобретение касается Производных хинолина, в частности получения соединений

Изобретение относится к способу nîëучения новых производных хинолина общей формулы (I) где Z — аминогруппа или атом галогена; Я1;

Я2 и Яз- одинаковые или различные, каждйй представляет собой атом водорода или ни- зшую алкильную группу, имеющую 1-5 углеродных атомов, Известен структурный аналог, обладающий той же активностью.

Известен способ образования аминов . из аминов и галоидсодержащих соединений.

„„533 1780533 АЗ (says С 07 D 401/04; А 61 К 31/47

Р 401/04, 215:233, 241:04) г

-г Ь).!;/ая

- ац.и"

) р гг

" М

»» б ей -лы I: H2-СВ NR>-СНЯ2-С г -ЕаР Рг. игл гл .-СЙа- HZ, где Z — NH2 или галОгеи; й1.3— одинаковы или различны = Н или С1-5-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, или сложных эфиров, обладающих антибактериальной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активнйх-веществ указанного: класса, Сиктез ведут реакцией соединени ф-лы I! с соединением ф-лы Е: Z-C=CFсх=сйс= -с О с с О oY -cH- -сн-ГнрсСн2 (п).и %- — 2- 2 2 R3 (III), где Х- галоген; Y-Н или Ст-5-алкил, диацилоксиборил или дифторборил, с последующим при необходимости гидролизом или превращением в нужную соль. Новые вещества малотоксичны (ЛДБо более 2000 мгlкг) и оказывают противомикробное действие лучше известных аналогов, 8 табл.

Цель изобретения — получение новых более активных производных хинолина с помощью известной реакции образования аминов;

Поставленная цель достигается предла,гаемым способом получения соединений формулы (1), заключающимся во взаимодействии соединения формулы I I где Х вЂ” атом галогена; У вЂ” атом водорода. низшая алкилькая группа, имеющая 1-5 углеродных атомов. диацилоксиборильную или дифторборильную группу; Z — указан1780533

Д5 о я1-NvNH

R где R), Rz и Вз — ранее определенные значения, и, если необходимо, гидролизуют полученное соединение и необязательно 10 для получения 36 r 2,3,4,6-тетрафторбензо-" илхлорида в виде маслянистого вещества, 20

2,3,4,6-тетрафторбензоилмалоната в виде 25 маслянистого вещества, Затем добавляется вода и каталитическое количество р-толуолсульфокислоты, смесь подогревается в кол-, бе с обратным холодильником в течение 2,5 ч до получения 28,4 г этил 2,3,4;6 тетрафтор- 30

35 амино-2-(2,3,4,6-тетрафторбензоил)акрила - 40 та. Т,к. 107-108 С, ные значения с производным пиперазина формулы 11I превращают полученное таким образом соединение в его фармацевтически приемлемчю соль.

Пример 1. 1-Циклопропил-5,6,7-трифторо-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбон. овая кислота, 1). 38,8 г 2,3,4,6-тетрафторбензойной кислоты обрабатывается хлоридом тионила

Т,пл. 87-89 С(36 мм Hg}.

"- 2), Полученное соединение (36 r) реагирует с диэтилмалонатом натрия в безводном: толуоле до получения диэтил бензоилацетата в виде масла, Т. к, 103-104 C (3 мм Hg).

3), Получейное в результате соединение (28,4 г) обрабатывается этилортоформиатом и ангидридом уксусной кислоты для превращения его в атил-3-этокси-2-(2,3,4,6-тетрафторобензоил)акрилат, Это соединение затем обрабатывается циклопропиламином до получения 32,8 г атил-3-циклопропил4), Смесь полученного в результате соединения (33 г) 8,85 г фтористого калия и

100 мл диметилформамида размешивается при 150-160 С в течение 2 ч, а затем охлаждают при комнатной температуре. Затем в смесь добавляется вода (300 мл) и кристаллическое вещество собирается фильтрацией. Затем к этому кристаллическому веществу добавляется хлороформ и вода, водный слой делается щелочным с помощью насыщенного водного раствора «арбоната нат рия. Слой хлороформа отделяется и высушивается до получения безводного сульфата натрия. Раствор выпаривается при сниженном давлении, остаток отделяется и очищается при помощи хроматографии на колонках до получения следующих соединений;

Этил-1-циклоп ропил-5,6,7-трифторо-1,4дигидро-4-оксохинолин-3 -карбоксилат (2 г), т.пл. 220-221 С, Этил-1-циклоп ропил-5,7,8-трифторо-1, 4-дигидро-4-о ксохинолин.-3-карбоксилат (27 г), т.пл. 211- 212 С

5). Смесь 1,54 г этил-1-циклопропил5,6,7-трифторо-1,4-ди гидро-4-оксохи н олин

-3-карбоксила га, 8 мл ледяной уксусной кислоты, 6 мл воды и 1 мл концентрированной серной кислоты перемешивается при 120 С в течение 1,5 ч. После охлаждения выпавшие в осадок кристаллы собираются фильтрацией и тщательно промываются водой и этанолом до получения соединения (1,34 г):

1-циклопропил 5„6,7-трифторо-1,4-дигидро

-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота в виде бесцветных игольчатых кристаллов, Т,пл.

295-297 С (распад), Пример 2, 5-Амино-1-циклопропил6,7-дифторо-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоновая кислота. . 1), Смесь 2,57 r этил-1-циклопропил5.6.7-трифторо-1,4-дигидро-4-оксохинолин

-З-карбоксилата, 1,8 мл бензиламина и

180 мл трихлорэтилена нагревается в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч

40 мин, Затем в реакционную смесь добавляют воду и 10%-ную соляную кислоту для подкисления водного слоя. Трихлорэтиленовый слой отделяется и высушивается при безводном сульфате натрия. Раствор выпа- . ривается при пониженном давлении, осадок отделяется и очищается при помощи колоночной хроматографии на силикагеле до получения 2,78 r атил-5-бензиламино-1-цик- лопропил-6,7-дифторо-1,4-дигидро-4-оксо хинолин -3-карбоксилат. Т,пл. 144-145 С.

2), Полученное в результате соединение (2,78 r) растворяется в 100 мл водяной уксусной кислоты и каталитически восстанавливается при 60 С с использованием 0,2 r

5%-ro палладированного угля в качестве катализатора. Затем теоретическое количество водорода абсорбируется, катализатор удаляется фильтрацией и раствор выпаривается при пониженном давлении. Осадок перекристаллизуется из ацетонитрила до образования 2,1 r соединения: этил-5-амина- 1-циклопропил-6,7-дифторо-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-ка рбоксилат в виде бесцветных игольчатых кристаллов. Т.пл.

240-241 С, 3), Смесь 2,09 г полученного в результате соединения, 8 мл ледяной уксусной кислоты, 6 мл воды и 1 мл концентрированной серной кислоты перемешиваются при 110 С в течение 1.5 ч. Затем в реакционную смесь добавляется вода (30 мл) и осажденные кристаллы собираются фильтрацией и тщатель1780533

5 6 но промываются водой и этанолом до рн 9-10, рН экстракта с помощью соляной образования 1,71 г соединения: 5-амино-1- кислоты доводят до рН 3-4. а затем экстрациклопропил-6,7- дифторо 1,4-дигидро-4- гируется этилацетатом. Экстракт высушиваоксохинолин-3-карбоновая кислота в виде: ется и концентрируется до сухости при бледножелтых игольчатых кристаллов. Т;и. 5 пониженном давлении. Осадок очищается более чем 300 С. при помощи хроматографии на силикагеле

Пример 3, 5-Амино-1-циклопропил-.:.. (элюент:хлороформ) до получения 2,3 г сое6,7-дифторо-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-3- динения диэтил 3-(N-ацетилбензиламино)карбоновая,кислота. 3,4,6-трифторбензоилмалоната. Затем

1). Смесь 19,4 г 2,3,4,6-тетрафторо-бен- 10 добавляются 10 мл воды и 480 мл гидрата зойной кислоты, 200 мл диоксана и 35,3 мл р- толуолсульфокислоты и эта смесь подобензиламина подогревается в колбе с об- ..гревается в колбе с обратным холодильниратным холодильником в течение 3 ч. Эта . " ком е течение 1 ч. После охлаждения смесь реакционная смесь выпаривается до сухо- экстрагируется этилацетатом, Экстракт вы- сти при пониженном давлении. Затем к 15 сушивается и затем концентрируется при осадку добавляется вода и добавляется c0- .. пониженном давлении до получения 1,9 г ляная кислота до установления рН раство- . соедйнения этил 2-(N-ацетилбензиламино)ра, равного 3, Затем раствор экстрагируется 3,4,6-трифторбензоилацетата. этилацетатом. Экстракт высушивается, об- 4). Смесь 1 r полученного соединения, рабатывается активированным углем и кон- 20 0,6 i ангидрида уксусной кислоты и 0,64 мл центрируется. Косадкудобавляетсяэфири. этилортоформата подогревается в колбе с п-гексан, полученные кристаллы отделяют- обратным холодильнйком в течение 1,5 ч, ся путем фильтрации для получения 20,2 r 2- Реакционная смесь концентрируется до субензиламино-3,4,6-трифторбензойной кис- хости при пониженном "давлении. Остаток лоты. Т.пл, 140-141 С. 25 растворяется в изопропиловом эфире при

2). Смесь 21,7 г полученного в результа-, охлаждении льдом, затем добавляется те соединения, 16,8 мл ангидрида уксусной 0,2 мл циклопропиламина. Эта смесь перекислоты и 200 мл хлороформа подогревает- мешивается втечейие 1 ч. Злтем к реакцион--,; ся в колбе с обратным холодильником в те- ной смеси добавляется 10 мл п-гексана. чение 9 ч. Реакционная смесь 30 Осажденные кристаллы выделяются путем зкстрагируется водным раствором гидро-. : Фильтрации для получения 993 мл соединексида натрия; имеющего рН 9-10. Экстракт ния этил-2-(й-ацетил-2-бензиламино-3,4,6доводится до состояния, при котором рН 3-4 трифторбензоил)-3-циклопропиламиноакри-при помощи соляной кислоты и экстрагиру- лата. Т,пл. 119-121 С. ется добавлением этилацетата. Этот экс- 35 5). Полученноеврезультатесоединение тракт высушивается и концентрируется при (26,3 r) растворяется в 150 мл тетрагидрофупониженном давлении, К остатку добавля- рана и затем после охлаждения льдом, поется эфир изопропила и осажденные кри- немногу добавляется 7,1 г t-бутокси калия и сталлы отделяются фильтрацией. Таким. полученная смесь перемешивается в тече. образом получается 17,6г соединения 2-(й- 40. ниеЗОмин. Затемсмесьсйова перемешиваацетилбензиламино)-3,4,6-трифторбензой ется при комнатной температуре в течение ная кислота. Т.пл, 150-153 С. . 1.5 ч. Добавляется вода со льдом и с по3). Смесь 1,6 r полученного в результате мощью соляной кислоты добиваются, чтобы соединения, 0,99 мл триэтиламина и 10 мл рН смеси был равен 4-5, а затем смесь экстолуола охлаждаются льдом и затем добав- 45 трагируется хлороформом, Экстракт высуляется по капле 3 MA толуолового шивается и- выпаривается до сухости при раствора 0,62 мл этилхлоркарбоната в тече- пониженном давлении.. К осадку добавляетние 10 мин. Смесь перемешивается в тече- ся эфир и кристаллы отделяются путем ние 1 ч и осадок удаляется путем, фильтрации для получения 21,4 г соединефильтрации (реакционная смесь А). К толуд- .50 ния этил 5-(й-ацетилбензиламино)-1-циклоловому раствору 1,67 мл дизтилмалоната. пропил-6,7-дифторо-1,4-дигидро-4добавляется 780 мг 92 p)-го этоксила натрия . оксохинолин-З-карбоксилат. Т,пл, 147и эта смесь перемешивается при комнатной 150 С. температуре в течение 1 ч, Получившийся 6). Полученное в результате соединение при этом этанол выпаривается и к этому 55 (1 г) растворяется вэтанолеикаталитически осадку добавляется по капле при комнатной восстанавливается при 50-55 C с использотемпературе реакционная смесь А, затем ванием палладированного угля в качестве смесь перемешивается в течение 2 ч. Затем катализатора. Затем катализатор удаляется реакционная смесь экстрагируется водным путем фильтрации и фильтрат концентрирураствором гидроксида натрия, имеющего ется до сухости при пониженном давлении, 1780533

К осадку добавляется 10 мл смешанного раствора концентрированной серной кислоты (ледяной уксусной кислоты) воды (1:8:6) и эта смесь подогревается в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляется вода, осажденные кристаллы выделяются путем фильтрации и промываются этанолом для получения 0,3 r соединения 5-амино-l-циклопропил-6,7дифтор-1,4-дигидро-4-оксохйнолин-3- карбойовая кислота. Т,nii. выше, чем 300 С.

П р и и е р 4. 5-Амино-1-циклопропил6-фто ро-7-(1-ли ив рази н ил)-1,4-ди гидро-4оксихинолий-3-карбоновая кйслота.

Смесь 0,42 r 5-амино 1-циклопропил: 6,7-дифторо-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3карбоновой кислоты, 0,39 г безводйого пиперазина и 10 мл пиридина подогревается в колбе с обратным холодйльмиком в течение 2,5 ч. Реакционная смесь выпаривается до сухости при пониженном давлении, осадок промывается этанолом; а затем растворяется в воде 1н, "водн, раст;

NaOH. Раствор нейтрализуется 10%-ным водным раствором уксусной кйслоты. Кристаллы; выпавшие в осадок, выделяются путем фильтрации, промываются водой и вйсушиваются для получеййя 0;44 r соединения 5-амино-1-циклойроййл-6-фторо-7-(1 tiиперазинил)-1,4-дигидро4-оксохинолин-3-карбоновая кислота в виде бледно-желтых игольчатЫх кристаллов;

Т,пл. 214-216 С.

Пример 5, 5-Амино-1-циклопропил6-фтора-7-(4-метил-I- пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая ки слота.

Соединение 5-амино-1-циклопропил6,7-дйфторо-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоновая кислота взаимодействует с 1метилпиперазином в дйметилформамиде (комнатная температура, 24 ч), диоксане (температура дефлегмации, 5 ч), ацетонитриле (50,С, 1 ч). воде (60 С, 1 ч), ксилен (температура дефлегмации, 3 ч) или диметилсульфоксиде (15О С, 2 ч), а затем реакционная смесь обрабатывается способом, описанным в прийере 4, и получают соединение 5-амино 1-циклопропил-6-фторо-7-(4м етил -1-и и пе рази н ил)1,4дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, Т.пл. 216-218ОС.

Пример 6. 5-Амино-1-циклопропил6-фторо-7-(3-метил- l-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, Смесь 1 г 5-амино-l-qw onponvn-6,7дифторо-1,4-ди гидро-4-окосозин олин-3-карбоновой кислоты, 1,18 г 2-метилпиперазина и 10 мл пиридина подогревается в колбе с

50 к фильтрату добавляется 10%-ный водный раствор уксусной кислоты в целях установления рН раствора, равного 8, Затем раствор экстрагируется хлороформом. Слой хлороформа высушивается сульфатом натрия и концентрируется при пониженной давлении. К остатку добавляется ацетонитрил и смесь охлаждается льдом, Кристаллы . отделяются фильтрацйей и рекристаллизи-руются из водного раствора аммиака для получения 250 мг соединения 5-амино-1циклоп ропил-б-фторо-7-(цис-3,5-диметил-1

-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-оксохинолин3-карбоновая кислота. Т.пл, 253-254 С.

2). Полученное в результате соединение растворяется в 1 н. водном растворе Na0H и к раствору добавляется 10%-ная соляная кислота для его подкисления. Осажденные кристаллы выделяются путем фильтрации и тщательно промываются водой и зтанолом для получения 5-амино-1-циклопропил-6фторо-7-(цис-3,5-диметил-l-пиперазинил)1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбонов— ая кислота — гидрохлорид. Т,пл. выше

300 С.

П р и м e p 8, 5-Амина-1-циклопропилб-фторо-7-(цис-3,5-диметил- 1-пиперазиобратным холодильником в течение 3 ч. Реакционная смесь концентрируется при пониженном давлении и остаток растворяется в 28% нашатырного спирта. Раствор нейт5 рализуется 10%-ным водным раствором уксусной кислоты и охлаждается льдом, Кристаллы собираются путем фильтрации, растворяются à 10%-ном водном растворе уксусной кислоты, обрабатываются активй10 рованным углем, раствор приводится в состояние, прй котором он имеет рН 8-9, при помощи 29% нашатырного спирта и охлаждается льдом. Кристаллы выделяются путем фильтрации и тщательно промываются во15 дой и этанолом для получения 0,8 г соединения 5-амйно-1-цйклопропил-6-фторо-7.-(3-метил-1-пийеразинил}1,4- дигидро4-оксохинолин-3-карбоновая кислота. Т;пл.

181-183ОС, 20 - П р и-м е р 7. 5-Амино-1-циклопропилб-фторо-7-(цис-3,5-диметил- 1-пиперази-нил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота и его хлоргидрат.

1), Смесь 280 мг соединения 5-амино 125 цйклопропил-6,7-дифторо- и 1,4-дигидро-4оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 542 мг цис-2,6- диметйлпиперазина и 10 мл пиридина подогревается в колбе с обратным холодильнйком в течение 2,5 ч. Раствор выпаривается:при пониженном давлении. К осадку добавляется 1 H. водный раствор гидрооксида натрия, а нерастворившееся вещество удаляется путем фильтрации. Затей

1780533

10 нил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоно - ксохинолин-3-карбо новая кислота. T.nn. вая кислота; 253-255 С (разложение).

1). Этил 5-амино-1-ЦиклопРопил-6,7- p M IO 1циклопропил 5 6 иф

ДифтоРо-1,4-ДиГиДР0-4- оксохинолин-3"кар- торо-7(1-пиперазинил) 1 4-ди гидро-4 оксобоксилат и цис-3,5-диметилпипераз"í "5 хинолин-3-карбоновая кислота. взаимодействуют друг с другом описанным: 1), Смесь 1-циклопрепил-5,6,7-трифтов пРимере 7 образом, в РезУльтатЕ чего ро-1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбонообразуетсЯ соединение атил 5-амино-1-ц"" вая кислота -В(О СО С Н з12 хелата. лопропил- б-фторо-7-(цис-3,5-диметил 1-"" 1-формилпиперазина. триэтиламина и этап е Р а з " " " л ) 1 4 д " " " д р о 4 10 нола перемешиваются при комнатной темоксохинолин-3-карбоксилат, Оно рекри пературе в течение 1 ч. Реакционная смесь сталлизуется из этилацетата. T.ïë. f94- так. кзк описано в примере 9 (2) о используется для получеНия 1-циклопро2). К-полученйому соединению добавля- . пил-5,6-дифторо-7-(4- формил- 1-пиперазиСь из pacTaopa KoHtl cepHoA KNcno 15 HN„) f 4 ANrNApo 4

ы, лед но" У сусной кислоты и воды(1:8:6),: вой кислоты. пл 297-299С (разлож.), затем смесь поДогреваетсЯ в колбе с обрат- 2). Смесь 120 мг йолученного в резульным холодильником. Резкционнаясмесьоб- тате соединения и 5 мл 20;(,-ной соляной

РабатываетсЯ способом, описанным в: ... кислоты йеремешивается при 100-120 С в . примере 7, до получения 5-амино-1-цикло- 20 течение 1,5ч. Реакционная смесь выпарива"РОПил бфт„ро 7(qNc 3,5-димет"л "и"в ется до сухости при пониженном давлении. разинил) 1;4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар - ". Остаток растворяется в воде и обрабатывао боновая кислота, T,ïë. 253-254 С. ется активированным углем, Раствор подщелачивается водным раствором аммиака.

4-метил-1- nNnePaaNHNn)-1,4-дигидро 25. Осажденные кристаллы выделяются путем

4-оксохинолин-3- аРбоноваЯ кислота фильтрации. промываю„я водой и высуши

1). Смесь 0,41 ™Рной кислоты и 5 мл ваются до получения 80 мг 1-циклопропилУксусного ангиДриДа подогревавтСЯ при 5,6-дифторо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро80 Свтечение15ч азатемдобавляе я -4- оксахинолин-3 зрбоновой кислот

1,25r1-циклопропил-5,6,7-трифтбро-1,4-ди- 30 Г пл выше 300оС гидРО-4-оксохинолин-3- карбоновой кисло- Пример 11. 1-циклопропи,-5 6-диф ты. Смесь подогРеваетсЯ в колбе с торо-7-(3-метил-1- пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, затем вываривается при пониженном дзв- Смесь 1-циклопропйл-5,6,7-трифторолении. Осадок РекРисталлизиРУетсЯ иэ хло- 35 1,4 дигидро-4-оксохиноли. 3,арбоно

Роформа/этилацетата длЯ полУчениЯ 1,62 г кислота -В(ОСОСдз) хелатз, 2-метилпипе1-циклопропил-5,6 7-трифтор-",4- дигидро- разина, триэтиламина и диметилсульфокси4-оксохинолин-3-карбоновзя кислота — да перемешивается при комнатной о

В(ОСОСНэЬхелат, T.пл. выше 300. С,: температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляется вода и осажденные

2). Смесь 411 Mr полученного в резуль- . Кристаллы отделяются путем фильтрации.

TaTeсоединения, 0,11 мл 1-метилпиперази- Затем добавляется 1 н. водный раствор нила, 0,17 мл триэтиламина " 4 мл . ДаО 1 и смесь перемешйвается при 80q в Диметилфс Рмамида пеРемешиваетсЯ пРи течение f p мин. Затем реакционная смесь комнатной температуре а ечение 2 ч. а за- 45. нейтрализуется уксусной кислотой и осажтем РезкЦионнзЯ смесь «HAe»PNPYer«Ao денные кристаллы отделяются путем сухости при пониженном давлении. Остаток ..фильтрации для получения 1-циклопропилРаствоРЯетсЯ в 2 мл ацетона, а затем добзв- 5,6-дифторо-7-(3-метил- 1-пиперазинил)-1,4 лЯетсЯ 1,5 мл концентРиРованной солЯной дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты. Смесь перемешивается при ком- 50 и л натной темпеРатУРе в течение 30 мин. Реак-. rl p e p 12. 1-циклопропил 5,6-диф ционнаЯ смесь концентрируетсЯ до сухости торо 7 (цис 3 5 диметил 1 пиперазин л), пРИ пониженном давлении, Остаток Раствб- 1,4 дигидро-4-оксохинолин 3 кдрбоновая РЯетсЯ в воде, нейтРализУетсЯ 1 н. водным - „„сло а

РаствоРом NaOH, а зате экстрагируетсЯ 55 0,32 r 1-циклопропил-5,6,7-трифторохлоРофоРмом. РаствоРитель выпаРиваетсЯ 1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоновая пРи пониженном давлении . Осадок РекРи- .кислота -В(ОСОС з) хелата растворяется в сталлизируетсЯ из зтилацетата длЯ получе- - 6 мл диметилформамида. Во время переме ния 320 мг 1-циклопропил-5,6-дифторо- шивания этого раствора при охлаждении

7-(4-метил-1-и и пера зин ил)-1.4-ди гидро-4-о.;1780533 льдом в него добавляется раствор 89 мг цис- гидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кисло2,6- диметилпиперазина и 0,13 мл триэтила- та. мина в 2 мл диметилформамиде, эта смесь.. Соединение А: 1-циклопропил-6-фтор. размешивается в течение 30 мин. Затем: 7-(1-пиnepaзинил)-1,4-дигидро- 4-оксохино. смесь перемешивается при комнатной тем- 5 лин-3-карбоновокислый ангидрид,(не имеет пературе в течение 40 мин и в нее добавля- заместителя s 5-м положении); ется 3 мл конц, соляной кислоты. Затем. Соедижние В:5-амино-1-циклопропилсмесь быстро перемешйвается при комнат- 6,8-дифторо-7-(1- пиперазинил)-1,4-дигидной температуре; Кристаллы отфйльтровы- ро-4-оксохинояин-карбоновая кислота. ваются и растворяются в 10 -ном водном 10 П р и,м е р 14, В табл. 1 представлены растворе уксусной кислоты; рН раствора до- "данные оЪ айтибактриальной активности водится до значения 8 с помощью 1 н. вод- соединений In vitro. В таблице дэны мининого. раствора NaOH. После охлаждения мальные ингибирующие концентрации льдом кристаллы отделяются путем фильт- (MIC) (мг!мл), рассчитанные для свободных рации. Затем кристаллы растворяются в 1 í. 15 оснований. Максимальные ингибирующие водном растворе ИаОН, рН раствора довОконцентрации определялись методом двухдится до значения 8 с помощью 10 -ного кратного разведения в агаре, который был водного раствора уксусной кислоты и рас- рекомендован Японским обществом химиотвор охлаждается льдом, Кристаллы выделя- терапии (Химиотерайия, 29(l), 76 (1981) с исются путем фильтрации и промываются 20 пользованием Muller-HI@tow arapa, Одна водой для получения 80 мг соедйнения 1- петля ночной культуры испытываемыхорга"циклопропил- 5;6-.дифторо-7-(цис-3,5-диме- низмов в Muller-Ílntovv-бульоне инокулирутил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4- ется на 10 мл слоя препаратсодержащего оксохинолин-3-карбоновая кислота. Т.пл, " агара в чашки Петри, Бактериальный иноку259-260 C.: -.:- : ::, . 25. лят содержит приблизительно 10 колоникеПример 13, 1-Циклoripoпил-б,б-диф- образующих единиц. Бактериальный рост тор-7-(цис-3,5-диметил-1- пиперазинил)-1,4-. наблюдался после 20-часового инкубирова . дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая ния при 37 С. MIC определялась как самая . кислота,,- - . .:: .,:: "-.,.:.: низкая концентрация лекарственного сред:. Смесь 1-циклопропил-5,6,7-трифтор- 30 ства, при которой видимый бактериальный

1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновой кислоты. иис-2.6-аиметилпиперазина, карбоната калия и диметилфиамида перемеширост прекращался.

Пример 15, in vlvo — эффективность лекарственного средства против общей. инфекции при испытании на мышах показана вают при комнатной температуре в течение в табл. 2

7 ч. Реакционная смесь концентрируют при пойижен ном давлении. ОстаТок растворяют в 1 н. водном растворе тидроокиси натрия. Каждое соединение было суспендироДля получения рН 8 к фильтрату добавляет- вано в 0,47ь-ной карбоксиметилцеллюлозе, ся 107ь-ный водный раствор уксусной кисло- Каждая из этих суспензий вводилась пероты, смесь охлаждается льдом. Кристаллы 40 рально мышам, зараженным каждым из исотделяются путем фильтрацйи и промыва- пытываемых микроорганизмов при ются водой для получения 1-циклопропил- условиях, описанных ниже, и средняя эффективная доэв (E0so) рассчитывалась методом анализа единиц вероятности. Цифры, приведенные в табл, 2, означают величину

ЛОзо {мг/кг), рассчитанную для свободных оснований.

Экспериментальные условия

Мыши: самцы $М, ddy, вес около 20 г денными ниже; Были проведены испытания

6- фтор-7-(3-метил-1- пиперазинил)-1,4-ди- Streptococcus pyodenes A65

5,6-ди-фтор-7-(цис-3,5-диметил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбо " новая кислота. Т.пл. 259-260 С. 45

Химиотерапевтическая активность и некоторые другие свойства соединений, рассматриваемых в настоящем йзобретении, иллюстрируются примерами 14-21, привесоединений.

Соединение 1: 5-амино-1-циклопропил6-фтор-7-(1-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;

Соединение 2: 5-амино-1-циклопропил6"-фторо-7-(цис-3,5-диметил- 1-пи перазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

Соединение 3: 5-амино-1-циклопропилИнфекция: Беарhylococcus aureus—

50774

Внутривенная инфекция 5 ° 10 кл. на мышь, суспендированных в физиологическом растворе, Streptococcus pnenmonIal 1 Nenfellel, Внутрибрюшинная инфекцйя 3.10 кл. на мышь, суспендированных в бульоне из сердечно-мозгового экстракта.

1780533

Внутрибрющинная инфекция 3 10 кл.. нимальной питательной среде Игла(ЕМЕМ), на мышь, суспендированных в бульоне из одержащей добавленную в нее 4%-ную сысердечно-мозгового экстракт.а.. воротку эмбриона коровы и 0,03% L-глутаPseudomonuswuginosa12. мина. Эти клетки трипэинизируются и

Внутрибрюшинная инфекция 5.10 кл. 5 суспендируются в той же культуральной на мышь, суспендированных в триптосини- . среде при клеточной концентрации (1-2)х зированном бульоне с 4% муцином. х10 кл/мл. 1 мл клеточной суспензии вноЛекарственная терапия: " ..сится пипеткой в плоскодонные пластмасЧетыре раза: сразу после инфекции, че- совые пробирки (14 мм в диаметре), рез 6, 24,. 30 часов после введения для 10 содержащие покровное стекло (12 мм в диStreptococcus puenmonial 1 . аметре). Пробирки помещают в 5% С02-инДва раза: сразу после инфекцйи и через кубатор и инкубируют при 36 C в течение

6 чаСов после введения других микроорга-, 20 ч. Затем в каждую пробирку добавляют низмов. 0,5 мл суспензии, содеожащей Chlamidia

Наблюдение: Наблюдения проводились. 15 (приблизительно (1-4} 10 единиц, образую в течение 14 дней после введения ..: щихтеловключения),ицентрифугируютпри

Staphylococcus аогеоз 50775 и 1500 г в течение 60 мин. Затем пробирки

Streptococcus puenmonlal l и в течение 7 . инкубируют при 36ОC в течение 1 ч, Потом дней после введения других микроорганиз-- среду заменяют 1 мл ЕМЕМ, которая содер20 жит 8% — ную сыворотку эмбриона коровы, П.р и м е р 16, В табл. 3 представлены : 0,03% =глутамина, 1 мкг/мл циклогексамиданные активности против микоплазмы. В да. 0.5% глюкозы, а также лекарственные таблице даны минимальные ингибируащие .. вещества в различнйх концентрациях. Поконцентрации(М!С) (мкг/мл1, рассчитаНные: сле инкубации при 36 С в течение 40-48 ч для свободных оснований. .::.:..,-;:.: 25 клеткй на покровных стеклах окрашиваются

: М1С определялись методом двухкрат- раствором 61ееза, Тела, включейные в клетного разведения в агаре. При испытаниях ки на покровных стеклах, исследуются при использовались среды; бульон спапоск и помощи микроскопа при увеличении 200агар (PPLD — бульон и агар (ОИсо) с добав- . 400; MIC определялась как самая низкая лением 20%-ной лошадиной сыворотки и 30 концентрация лекарственного средства, 10%-ного свежего дрожжевого экстракта. 2- при которой не отмечалось никаких исклю3-дневный бульон с культурой микроорга- чений тел во всех клетках йа покровных низмов разбавляют бульоном chanock до стеклах. клеточной плотности около 10 кл/мл. Одйа Пример 18 (острая токсичность). петля (около 1 мкм) разбавленной среды ор- 35 Суспензия, содержащая каждое из соединеганизмов рассейвается по чашкам Петри с ний, рассматриваемых в настоящем"изобре10млагаромсЬапосКсодержащимлекарст- тении в различных концентрациях, венный препарат, при этом используется . вводилась перопальномышам-самцам(ббу} многоточечный инокулятор (Са1Ма в дозе 0;1 мл на 10 г веса тела. Количество

international). Чашки Петри инкубируются 40 умерших мышей подсчитывалось в течение при 37 С в течение 7 дней и 2 дней для 7 дней, а затем по методу Behrens — 1

Мусор1азеа pneumonlai других Mycoplasmà: . СаегЬег рассчитывалась средняя летальная зрр соответственно. Инкубация проводится доза (LDgo, мг/кг). Результаты этих расчетов в анаэробной среде с использованием ана- приведены в табл. 5. эробной системы Сазргк(ВВ1)для микроор- 45 Пример 19. В табл. 6 приводятся ганизмов М, buccale, М. formentas, М, данные фотоустойчивости соединений в

hornlnls, M. orale M sollvariurn в аэробной "водных растворах, среде для других Mycoplasma Spp. Каждое соединение растворялось в"0,1

MlC определялась как самая низкая н. соляной кислоте для получения кислого концентрация лекарственного средства, 50 раствора (0,3 мгlмл для соединения 2; 0,5 при которой не отмечалось роста микроор- мг/мл для других. соединений) или в 0,1 н, ганизмов. " : водном NaQH для получения щелочного расПример 17. В табл, 4 представлены твора (0,5 мгlмл для всех соединений), Расданные активности соединений против бак- твор, содержащийся в 10 мл бесцветной терий Chlamydla. В таблице даны минималь- 55, колбе, был подвергйут облучению светом ные ингибирующие концентрации {М(С) флуоресцентной лампы (6000 люкс) в тече(мкг/мл), рассчитанные для свободных ос- ние l00 ч при 20 С. Концентрация соединенований, ния в растворе определялась до и после

MIC определялись следующим образом, 100 ч облучения при помощи жидкостной

МсСоу-клетки свежекультивируются в ми- . хроматографии высокого разрешения. Дан16

1780533

C00Y

Таблица 1.

Антибактериальная активность ln vitro

Штамм

Сое инение

S. aureus 209! С-1

S. aureus Tera)trna

S. aureus No. 80

S, epldermldls No. 8

S. pyogenes Cook

Е, coll NIHY lC-2

Е. coll р-$101

S. macescenS 1FO-3736 р, Aeruginosa 12

Flavobacterlum s -7201

0,025

0,05

0,05

0,025

0,2

0,0063

0,0063

0,1

0,5

0,1

0,1

0,05

0,025

0,1 . 0,39

0,025

0,025

0,78

0.39

0,1

0,05

0,025

0,05

0,025

0,2

О,ОО31

0,0063

0,2

0,1

0,1

0,1

0,1

0,39

0,1

0,2

0,0063

0,0063

0.05

0,1

0,39

0,05

0.025

0,05

0,05

0,2

0,0063 .0,0063

0,1

0,1

0,1 ные, приведенные в таблице, показывают количество оставшегося соединения (в )(j после 100-часового облучения, Пример 20. Суспензию, содержащую каждое из соединений вводили орально мы- 5 шам в дозе 5 мг/кг, Мочу собирали в течение 2 ч после введения суспензии.

Уровень соединения в моче определяли методом пластинчатых разводов культур микробов в чашке, используя Е. scherichla 10

Coll Кр. в качестве индикатора организмов, Соединение С: 5-амино-1-циклопропил6,8-дифтор-7-(3,5-диметйл-1- пиперазинил}

1,4-дигидро-4-о косхинолин-3-карбоновая кислота..: 15

Пример 21. Противомикробная актйаность ln vitro соединений согласно изо-. бретению, в которых Z является атомом галогена, показана в табл. 8. Цифры в таблице показывают минимальную ингибирую- 20 щую концентрацию (МИК) в мкг/мл, которая . была определена методом, описанным в примере 14; Испытываемые "соединения включены:" соединение 4: 1-циклопропил-5,6-диф- 25 тор-7.-(1-пиперазинил)-1,4- дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; соединение 5, 1-циклопропил-5,6-диф- тор-7-(цис-3,5-диметил- 1-nvriepawHvn)-1,4дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая 30 кислота соединение 6, 1-циклопропил-5,6-дифтор-7-(4-метил-1-пиперазинил) -1,4-дигидро-4-оксохиноли н-3-ка рбоновая "кйслота; соедйнение 0: 1-циклопропил-5,6,8- 35 трифтор-7-(4-метил-1-пи перазинил)-1,4-ди— гидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

Формула изобретения

Способ получения производных хинолина общей формулы

z o рЪ .ф

R ) где 2 представляет собой аминогруппу или атом галогена;

R1, Rz u йз одинаковые или различные. каждый представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, имеющую

1-5 углеродных атомов, или их фармацевтически приемлемых солей, или сложных эфиров, о т л и.ч а юшийся тем, что соединенйе формулы ! где Х вЂ” атом галогена;

У вЂ” атом водорода; низшая алкильная группа, имеющая 1-5 углеродных атомов, диацилоксиборильная группа или дифторборильная Труппа;

Z имеет ранее определенные значенйя, подвергают взаимодействию с производным пиперазина формулы

Ц

2, -к щ, в где R>, Rj и Яз имеют указанные значения, и, если необходимо гидролизуют полученное соединение и необязательно превращаet полученное таким образом соединение в его фармацевтически приемлемую соль.

1780533

Таблица 3.

Активность против микоплазм

Таблица 4 Активность против Chlamydia

Таблица 5

Острая пероральная токсичность для мышей

Таблица 6

Фотоустойчивость в водных растворах

Таблица 2

1и vivo антибактериальная активность при испытаниях на мышах с общей инфекцией

1780533

Таблица 7

Мочевыделение на мыыэх

Таблица 8

Противомикробная активность

Составитель Г. жукова

Техред M.Моргентал Корректор Л, Ливринц

Редактор А. Бер

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул,Гагарина, 101

Заказ 4444 Тираж Подписное

8НИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва. Ж-35, Раушская наб., 4/5