Способ получения 1-этил-6-фтор-7-(4-метилпиперазинил)-4- оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты

 

Использование: в качестве антибиотика с широким спектром антибактериального действия. Сущность изобретения: продукт - 1-этил-6-фтор-7-(4-метилпиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-З-хинолинкарбоновая кислота , БФ С1 Н2оР№Оз. Выход 85%. Реагент 1: 1-этил 6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-З- хинолинкарбоновая кислота. Реагент 2: N- метилпиперазин. Условия реакции кипячение в среде диметилформамида или воды. 1 табл. (Л С

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ К ) Ы (й (>

)фру и-

Г С2Н; н с

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4790728/04 (22) 13.02.90 (46) 07.10,92, Бюл, N. 37 (71) Уральский политехнический институт им. С.М.Кирова, Институт органической химии АН СССР, Пермский филиал Государственного института прикладной химии, Институт органической химии Башкирского научного центра Уральского отделения АН

СССР и Всесоюзный нау1но-исследовательский институт антибиотиков (72) О.Н,Чупахин, В.Н.Чарушин, Г.А.Мокрушина, С.К,Котовская, И,В.Капленко, .

И,В,Карпин, Г.M.Ïåòðîâà, Е.О.Сидоров, О,М,Нефедов, Н,В,Волчков, М.Б.Липкинд, В,С.Шайдуров, В.Ф,Заболотских, А.И.Шипилов, Г.А,Толстиков, B.А,Груздев, С.М.Навашин и И.П,Фомина (56) 1. Патент США N- 4292317, кл. С 07 О 401/04, опублик. 1979, 2. Патент Франции N 2424919, кл. С 07 0 401/04, опублик. 1979, Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1-атил-6фтор-7-(4-метил и и пера зи н ил)-4-оксо-1,4-ди гидро-3-хинолинкарбоновой кислоты (пефлоксацина о м лы I который является синтетическим антибиотиком с широким спектром антибактериальной активности, входит в число пяти (s»s С 07 0 401/04//А 61 К 31/495 (С 07 D 401/04, 215:233, 295;00) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ЭТИЛ-6ФТО Р-7-(4-МЕТИЛ П И П Е РАЗ И Н ИЛ)-4-0 КСО-1,4-ДИ ГИДРО-3-ХИ НОЛ И Н КАР Б ОН ОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Использование: в качестве антибиотика с широким спектром антибактериального действия, Сущность изобретения: продукт—

1-атил-6-фто р-7-(4-метил пи пера зи н ил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновая кислота, БФ C17HzoF МЗОЗ. Выход 85 g,. Реагент

1; 1-этил-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоновая кислота, Реагент 2: Кметилпиперазин. Условия реакции; кипячение в среде диметилформамида или воды, 1 табл. наиболее активных фторхинолонов (ципрофлоксацин, пефлоксацин, норфлоксацин, эноксацин, офлоксацин) и используется в качестве антибактериального препарата четвертого поколения.

Известен способ получения пефлоксацина взаимодействием 1-этил-6-фтор-7хлор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоно вой кислоты с N-метилпиперазином в среде диметилсульфоксида при 110 С в течение

7,5 ч с выходо и 57%, Замена растворителя не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта. При кипячении в среде пиридина несмотря на и родолжительную выдержку (16 ч) пефлоксацин получен с

1766921 выходом 63% (1), Еще одним аналогом является способ получения пефлоксацина из 1атил-6-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-ди гидро-3-хинолйнкарбоновой кислоты и N-метилпиперазина в среде пиридина при 135-140 С в течение 11 ч, Выход пефлоксацина при этом также не превышает 63 (2), Основным недостатком этих способов является малая подвижность атома хлора в положении 7, что не позволяет достичь высоких выходов конечного продукта на стадии замещения атома хлора в 1-атил-6Ф фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-ди гидро-З-хин олин карбоновой кислоте на остаток N-метилпиперазина, Из-за низкой подвижности хлора в положении 7 в условиях синтеза протекает побочный процесс замещения атома фтора в положении 6, что ведет к образованию хлорного аналога пефлоксацина, который загрязняет целевой продукт и затрудняет его выделение и очистку.

Цель изобретения — повышение селективности процесса и выхода целевого продукта, а также упрощение технологии процесса, Цель достигается тем, что в качестве исходного 6,7-дигалогензамещенного 3-хинолинкарбоновой кислоты используют 1атил-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновую кислоту, а в качестве растворителя используют диметилсульфоксид или воду. Это позволяет повысить выход целевого продукта, исключить нежелательный побочный процесс замещения фтора в положении 6 и упростить технологию получения пефлоксацина, Существенным преимуществом изобретения является возможность использования воды в качестве растворителя, что также упрощает технологический процесс. Сравнительная характеристика этого способа с .прототипом и аналогом дана в таблице.

Образующийся в результате реакции целевой продукт — пефлоксацин (I) выделяют известными методами. Выход продукта! после перекристаллизации из диметилформамида составляет78 — 82% при использовании в качестве растворителя воды и 85,— при использовании диметилсульфоксида.

Строение 1-этил-6-фтор-7-(4-метилпиперази н ил)-4-оксо-1,4-ди гидро-3-хи н оли н ка рбоновой кислоты (I) подтверждено данными элементного анализа, ИК, ЯМР Н и F спектроскопии.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. В круглодонную колбу емкостью 250 мл помещают 25,3 г (0,1 моль)

1-атил-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хи-нолинкарбоновой кислоты, 38,9 мл (35 г, 50

Пример 4. В круглодонную колбу емкостью 500 мл помещают 300 мл воды, 26,6 мл (25 г, 0,25 моль) К-метилпиперазина, 41,1 мл (30 г, 26,6 мл) триэтиламина и 25,3 г (0,1 моль) 1-атил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения реакционного раствора в колбу при перемешивании добавляют

20 — 25 мл уксусной кислоты до рН 7. Через

15 — 20 мин выпадает обильный осадок, который отфильтровывают, промывают водой, сушат, После перекристаллизации из 400 мл диметилформамида получают 27,6 г (83 %) 1-эти л-6-фто р-7-(4-метили и перази0,35 моль) N-метил пипе разина, 150 мл диметилсульфоксида и нагревают с обратным холодильником до 100-110 С. Выдерживают при этой температуре 3 ч, охлаждают. Оса5 док отфильтровывают и кристаллизуют из диметилформамида. Получают 28,3 г (85%)

1-атил-6-фто р-7-(4-метил пи и е рази н ил)-4-о ксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, т. пл. 270 — 272 С.

10 Найдено, %: С 61,1; Н 6,0; N 12,4, С17Н20г ЙЭОз

Вычислено, 1%; С 61,2; Н 6,0, N 12,6.

Спектр ЯМР Н (СРзСООΠ— С0зСООО, 1;1):9,25(1Н, с,2-Н); 8,2 (1Н, д,5-Н); 7,45(1 Н, 15 д,8-Н), 4,85(2Н, к, N-CH2); 1,7(ЗН, т, С-СНз);

3,15 (ЗН, С, N-СНЗ); 3,3 — 4,3 м.д, (8Н, м, СН2пиперид,),ЯМР F: 42,2 м.д, (1F, к, 6-F), ИКспектр; 1760 см (С=О), Пример 2, В круглодонную колбу

20 емкостью 50 мл помещают 2,5 г (0,01 моль)

1-этил-6,7-дифто р-4-оксо-1,4-ди гидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, 4,4 мл (4 r, 0,04 моль) N-метилпиперазина, 10 мл воды и кипятят в течение 15 ч. После охлаждения оса25 док отфильтровывают и кристаллизуют из

30 мл диметилформамида. Выход 2,6 r (80%), т. пл. 270 — 272 С. Строение 1-атил-6фтор-7-(4-метил и и и е разин ил)-4-оксо-1,4дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты

30 подтверждено ЯМР Н и Р спектроско1 19 пией, Пример 3. В круглодонную колбу емкостью 50 мл помещают 2,5 г (0,01 моль)

1-этил-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хи-35 нолинкарбоновой кислоты, 6,7 мл (6 r, 0,06 моль) N-метилпиперазина, 10 мл воды и кипятят 7 ч, Раствор охлаждают, нейтрализуют уксусной кислотой до рН 7, отфильтровывают осадок, сушат и кристаллизуют из 30 мл

40 диметилформамида, Выход 2,55 r (78%), т. пл. 270 — 272 С. Строение 1-этил-6-фтор-7-(4метил и иперази нил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинка1обоновой кислоты подтверждено

ЯМР Н и F спектроскопией.

1 9

1766921

55 нил)-4-оксо-1,4-дигидро-З-хинолинка рбоно вой кислоты, т. пл. 270 — 272 C.

Найдено, ф: С 61,2; Н 6,1; N 12,75.

С17Н20РЙЗОЗ.

Вычислено, ; С 61,2; Н 6,0; N 12,6.

Получение 1-этил-6,7-дифтор-4-оксо1,4-дигидро-З-хинолинкарбоновой кислоты, 3,4-Дифторнитробензол, В трехгорлую колбу емкостью 500 мл, снабженную обратным водяным холодильником, капельной воронкой и мешалкой, загружают нитрующую смесь из 65 мл 65 -ной азотной кислоты (p = 1,36) и 75 мл концентрированной серной кислоты (p = 1,84). При интенсивном перемешивании к смеси прикапывают49 мл (57 г, 0,5 моль) о-дифторбензола, поддерживая температуру 66 — 70 С, при этой температуре перемешивают в течение 6 ч, Охлаждают реакционную массу до комнатной температуры и выливают в смесь толченого льда и воды (350 мл), Органический слой экстрагируют хлороформом (2x50 мл), промывают хлороформный слой водой, 10 -ным раствором соды и снова водой до нейтральной реакции. Хлороформные вытяжки сушат над СаС12, растворитель отгоняют на ротационном испарителе.

Получают 77,7 r масла желтого цвета, которое перегоняют в вакууме, собирая фракцию, кипящую при 59 — 61 С (16 мм рт. ст,).

Получают 6- ..4 г (80 ) 3,4-дифторнитробензола.

3,4-Дифторанилин, В трехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, обратным холодильником и термометром, помещают 10 мл (14,4 г, 0,09 моль) 3,4-дифторнитробензола, приливают 30 мл 6 -ной соляной кислоты, затем при интенсивном перемешивании добавляют 18 r железных опилок тремя равными порциями, поддерживая температуру 60 — 70 С, Выдерживают на кипящей водяной бане 2 ч, охлаждают, подщелачивают 36 -ным раствором NGOH до рН 11 — 12, при этом выпадает обильный бурый осадок. 3,4-Дифторанилин отгоняют с водяным паром, экстрагируют хлороформом (4х25 мл). Хлороформный слой сушат над сульфатом натрия, хлороформ отгоняют, оставшееся желтое масло перегоняют в вакууме, собирая фракцию, кипящую при

75 — 77 С (7 мм рт. ст.). Получают 7,4 г (74,4 )

3,4-дифторанилина в виде светло-желтого масла.

Диэтиловый эфир 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты. В круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную обратным холодильником, загружают 117 г (90 мл, 0,91 моль) 3,4-дифторанилина и 228

r (200 мл, 1,05 моль) диэтилового эфира эток5

45 симетиленмалоновой кислоты, при этом наблюдается разогрев реакционной массы, Смесь нагревают при 120 — 140 С 2 ч, охлаждают до 45 — 50 С и добавляют50 мл гексана, после чего при охлаждении наблюдается интенсивная кристаллизация дизтилового эфира 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты. В реакционную колбу добавляют еще 100 — 150 мл гексана, тщательно перемешивают и фильтруют. Осадок на фильтре промывают гексаном и сушат на воздухе. Получают 244 г (90. ) дизтилового эфира 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты, т. пл, 81-82 С.

Найдено, o, С 56,4; Н 5,0, С аН зРгМО4.

Вычислено, Я,: С 56,2; Н 5,0.

Этиловый эфир 6,7-дифтор-1,4-дигидро4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, В двугорлую колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой и елочным дифлегматором высотой 70 см. загружают 60 r (0,2 моль) дизтилового эфира 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты и 550 мл дифенилового эфира. Реакционную массу нагревают при 270-280 С. Постепенно исходный продукт растворяется и через 1,5 ч начинае" выпа,c,ать осадок. Через 4 ч колбу охлаждают до комнатной температуры, при этом выпадают бесцветные или светло-серые кристаллы этилового эфира 6,7-дифтор1,4-ди гидро-4-оксо-З-хинолинкарбо новой кислоты. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре хлороформом (2х50 мл), Затем осадок переносят в стакан, суспендируют в 200 мл хлороформа, фильтруют и сушат. Получают 38,7 г (76,2 ) этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-Ç-хинолинкарбоновой кислоты, который можно использовать на следующей стадии без дополнительной очистки, Для получения аналитически чистого вещества его кристаллируют из диметилформамида, т. пл.

292 — 293 С (разложение).

Найдено, : С 56,9: Н 3,7: N 5,6.

С12Н9Р2МОз.

Вычислено,, С 56,9; Н 3,6; N 5,5, Этиловый эфир 1-этил-6,7-дифтор-1,4дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. В трехгорлую колбу емкостью 500 мл, снабженную обратным водяным холодильником, капельной воронкой и мешалкой, Iloмещают 30 г (0,12 моль) этилового эфира

6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты, 34,5 r (0,25 моль) прокаленного углекислого калия и 150 мл диметилформамида, при перемешивании нагревают на глицериновой бане до 110 С и выдерживают при этой температуре 1 ч.

Охлаждают реакционную массу до 60 С, 1766921

Сопоставление условий получен> я пефлаксацина,, споеобов его выделения и выходов

Условия реакции (растваритель, время, температура, соотношение реагентов, ноль!

Способ

Способ выделения пефлаксацина

Выход>

Отгоняют растпоритепь в вакууме. Остаток растворяют в !02-ной уксусной кислоте, нагревают до 60 С, выдерживают при этой температуре 0,5 ч с актиаираванным углем, фильтруют и после охлаждения добавляют 5 н. раствор наОН до РН 7,5. Оставляют на ночь при 4 С> отфильтровывают выпавший осадок, промывают водой и кристалпизуют иэ диметилформамида.

Лиметилсульфоксид 7,5 ч, 110 С

1-атил-6-фтор-7"хлор1,4"дигидро-4-оксо-3-хиналинкарбоновая кислота (П),N-метиппиперазин-1:4

Прототип (13

Аналог

Г27

После охлаждения добавляют воду н концентрируют е вакууме досуха, В остаток добавляют воду и при перемешивании пРиливают уксусную кислоту до растворения осадка. Перемешивают 30 мин с активйрованным углем, фильтруют н добавляют 5 н, Наб!! до РН 7. Выдерживают ночь при 4 С, остаток фильтруют, промывают водой и спиртом, кристаллизуют из диметилформамида

Пиридин, кипячение, 16 ч.

II:N-метилпиперазин=1;4

Пиридин, 135-1 >5 0, 11

II. N-метиллиперазин=1;3

Растпоритель упаривают досуха. Остаток растворяют в уксусной кислоте, раствор фильтруют. Фипьтрат нейтрализуют содой, осадок отфильтровывают и крнсталпизуют нз диметипфарманнда

Охлаждают реакционную массу, отфильтровывают осадок и кристаллизуют из Линетип>!х>рнамида

Предпагаемьй способ диметилсульфоксид 3 ч, 110 C

1-этил-6,7"дифтор-4-акса-1,4-дигидро-3-хиналинкарбоновая кислота (III)>Н-метнлпилеразинз зl: 3,5

Вода, 15 ч, кипячение, II1:N-метилпиперазинз .-l:3> 5

Охлаждают реакционную массу, отфильтровывают осадок и кристаллизуют из диметипформамида

Вора> 7 ч, кипячение, IIl:N-метилпиперазин= 1:6

Охлаждают реакционную массу, подкиляют уксусной кислотой до РН 7, отфильтровывают осадок и кристаллизуют из диметилформамида

Вода, 5 ч, кипяченче, П1>N-метилпиперазин:триэтиламин= 1 2>5. 3,0

Охлаждают реакционную массу, добавляют уксусную кислоту до РН 7, выдерживают при комнатной температуре 0,5 ч, отфильтровывают выпавший осадок и кристалпизуют,из диметилфармамида

82 прикапывают 38,8 мл (74,8 г, 0,48 моль) йодистого этила при перемешивании, затем повышают температуру до 110 С и выдерживают при 100 — 110 С 3 ч, После охлаждения реакционную массу выливают в 500 мл воды, выпавший осадок отфильтровывают, сушат на воздухе. Получают 30 г (90%) этипаеого эфира 1-атил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, который используют на следующей стадии без очистки. Для получения аналитически чистого вещества его кристаллизуют из этанола.или этилацетата, т. пл. 148-149 С.

Найдено, %: С 59 9; Н 4,6; N 5,0, С14Н1ЗЕ2ЙОЗ.

Вычислено, %: С 59,8; Н 4,7; N 5,2, 1-Этил-6,7-дифто р-1,4-дигидро-4-оксо3-хинолинкарбоновая кислота, В круглодонную колбу емкостью 500 мл загружают смесь 160 мл уксусной кислоты и 40 мл кон-!>,.центрированной соляной кислоты, добавляют 28,1 г (0,1 моль) этилового эфира

- . 1-этил-6,7-дифтор-1,4гди гидро-4-оксо-3-хи . нолинкарбойбвой кислоты и кипятят с об"ратным холодИльником 3 ч, По истечении

1 — 1,5 ч постепенно начинает выпадзть оса: док, После охлаждения выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой (100 мл), этанолом (100 мл) и сушат.

Получают 22,3 г (88%) продукта, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Для получения аналитически чистого вещества 1-этил-6,75 дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту кристаллизуют из диметилформамида,т. пл,244-245 С.

Найдено, %: С 57,1; Н 3,7, N 5,7.

С12Н9Р2!ч ОЗ.

10 Вычислено, %. С 56,9; Н 3,6; N 5,5.

Строение всех сое!единений подтверждено данными ЯМР Н и F спектроскопии, 9

Формула изобретения

Способ получения 1-атил-6-фтор-7-(415 метилпиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты взаимодействием 6,7-дигалогензамещенного

3-хинолинкарбоновой кислоты с N-метилпиперазином в среде растворителя при ки20 пячении, отличающийся тем, что, с целью повышения селективности процесса, повышения выхода и упрощения процесса, в качестве 6,7-дигалогензамещенного 3-хинолинкарбоновой кислоты используют 125 этил-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хина линкарбоновую кислоту, а в качестве растворителя используют диметилсульфоксид или воду.