Комплекс поливинилпирролидона и 2-ацетиламинобензимидазола, обладающий пролонгированной антигельминтной активностью

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР).

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ сН-сн, î

Ф -инсосн (НС11

N Ъ К

К ЮТО СКОЬП СаИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4783427/05 .. (22) 16.01.90 (46) 23.02.93. Бюл. N. 7 (71) Институт биоорганической химии им. акад. А.С.Садыкова (72) Н,И.Паршина, О.Н. Вешкурова, А,А.Таканаев, А.О.Орипов, Г.Д,Саруханян, Ч.Ш.Кадыров и Ш,И,Салихов (56) Патент Великобритании N. 1111957, кл. : А 61 К 31/38, опублик. 1971. (54) КОМПЛЕКС ПОЛИВИНИЛПИРРОЛИДОНА И 2-АЦЕТИЛАМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОЛОНГИРОИзобретение относится к новому биологически активному соединению из области медицинских полимеров общей формулы

: обладающему антигельминтной активно:стью.

Известен антигельминтный препарат—

2-ацетиламинобензимидазол (2-АЦБ). Одна: ко он практически нерастворим в воде и в органических растворителях, что снижает его биодоступность, точность дозировки и вызывает большие потери препарата при введении его животным вместе с твердыми кормами.

Цель изобретения — повышение активности антигельминтного препарата прй меньших дозах.. Ж, 1796635 А1 (5цз С 08 F 226/06

ВАННОЙ АНТИГЕЛЬМИНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ (57) Сущность изобретения; комплекс поливинилпирролидона и 2-ацетиламинобензимидазола формулы где k/m = 17, k u m составляют 34-36 и 66-64 мас,% соответственно, обладает пролонгированной антигельминтной активностью, 3 табл.

Поставленная цель достигается получением нового водорастворимого комплекса поливинилпирролидона (ПВП) с 2-АЦБ, содержащего 35-5О% основного продукта, и испытанием его биологической активности.

Суспензию 2-АЦБ в метаноле насыщают хлористым водородом до полного растворения, отгоняют избыток HCI в метаноле, добавляют равное весовое количество ПВП с пол.м. 7000 ч= 2000, растворенного в метаноле, перемешивают, осаждают эфиром, осадок высушивают в вакууме, растворяют в воде. фильтруют и лиофилизируют, Полученный комплекс представляет собой сыпучий порошок кремового цвета, хорошо растворимый в воде.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение водорастворимого комплекса ПВП с 2-АЦБ.

10 r 2-АЦБ суспендируют в 100 мл метанола, насыщают хлористым водородом до

1796635 полного растворения препарата, затем отгоняют избыток хлористого водорода в метаноле, после охлаждения добавляют раствор 10 r ПВП в 50 мл метанола, перемешивают, осаждают эфиром, осадок высушивают в,вакууме. растворяют в 100 мл воды, фильтруют.в случае необходимости, лиофилизируют. Получают 23 г комплекса ПВП с

2-АЦБ, Соотношение ПВП и 2-АЦЬ определяют радиометрическим методом, используя меченный по углероду 2-АЦБ и меченный по тритию ПВП. Для этого 100 мг 2-АЦБ с общей активностью 45 МБк суспендируют в 10 мл метанола, насыщают хлористым водородом до полного растворения, отгоняют метанол с избытком хлористого водорода и после охлаждения добавляют в раствор 100 мг Н-ПВП с общей активностью 100 МБк.

Реакционную смесь перемешивают и осаждают эфиром, К осадку добавляют 2 мл воды, перемешивают,:отделяют фильтрованием нерастворимый осадок, фильтрат лиофилизируют. Лиофилизат взвешивают и определяют в 1 мг . лиофилизата соотношение углеродной и тритиевой метки на многоканальном жидкостном сцинтилляционном счетчике.

В табл.1 приведены данные пятикратной повторности этого эксперимента.

Как видно из табл.1, средняя величина соотношения 2-АЦБ и ПВП составляет 35:65 мас.% с гран ич ными пределами 34;66 и

36:64 мас,%.

Пример 2. Определение биологической активности комплекса ПВП-2-АЦБ.

Испытание антигельминтной активности водорастворимого комплекса ПВП-2АЦБ проводят на спонтанно зараженных гельминтозами овцах. В каждом опыте взято по 20 ягнят, из которых 10 опытные и i0 контрольные, Ягнятам опытной группы вводят внутрь водный раствор 100 мг комплекса на 1 кг массь1 тела, содержащего 10, 17, 5, 35; 50 мг 2-АЦБ.

Результаты гельминтологических исследований приведены в табл.2.

Как. вйдно из табл,2, препарат, взятый из расчета.35 мг.по АДВ на 1 кг массы тела овец, проявляет 100% антйгельминтный эффект, т,-е. действует в ккооннццееннттрраэцциияяхх, в 5-6 рэз меньших, чем нерастворимая форма 2АЦБ.

Пример 3. Изучение кинетики элими: наций водорастворимого комплекса. а) Получение С-2-АЦБ.

100 мг 2-АЦБ нагревают в запаянной ампуле с 1 мл С-уксусного ангидрида с общей активностью 400 МБк в присутствии каталитических количеств хлорной кислоты в течение 6 ч при 100 С. По окончании реакции отгоняют образовашуюся уксусную кислоту и остатки уксусного ангидрида, полученный продукт промывают на фильтре

"0 абсолютным этанолом и сушат. Получено . t20 мг С-2-АЦБ (92,6%), Удельная радиоактивность полученного продукта 80 МБк/мМ радиохимическая чистота 96 8%, P = 0,61 (TCX на пластинках "Силуфол", система бензол — метанол 5;1, проявитель смесь 5%

NazC0g и 1% КМп04 1;1). . б) Получение комплекса на основе ПВП и меченого 2-АЦБ.

Комплекс получают по примеру 1.

20 Удельная активность полученного комплекса 10 мкКи/мг. Соотношение ПВП:2-АЦБ. определенное радиометрйческим методом, 1;0,54. в) Определение фармакологических параметров 2-АЦБ и водорастворимого комплекса, . Эксперименты по изучению кинетики распределения и выведения комплекса проводят в метаболических камерах на белых

30 крысах-самцах линии Вистар массой 150160 г. Препарат вводят животным перорально в дозе 30 мг/ кг, Вводимая активность ЗЗ мкКи на одно животное, Через определенные промежутки времени измеряют радиоактивность органов и тканей. Графический анализ результатов проводят в.полулогарифмических координатах (LgC-t), где С— концентрация радиоактивной метки; t- время после введения, "0 Сравнительная оценка фармакокинетических параметров приведена в табл.3, Как видно из табл,З, период полувыве.дения для 2-АЦБ и водорастворимого комплекса равен 20 и 40 ч соответственно, а константа элиминации 0,035 и 0,016 ч соответственно, из чего следует; что образова ние водорастворимого комплекса . низкомолекулярного лекарственного препарата с йолимером--носителем способству.50 ет увеличению всасывания и вызывает эффект пролонгации.

Таким образом, предлагаемое изобретение дает возможность получения водорастворимого комплекса, обладающего эффективным антигельминтным действием.

1796635

Таблица 1

Соотношение С-2-АЦБ и Н-ПВП, определенное радиометрическим способом в 1мг лиофилизата

Таблица 2

Зависимость антигельминтной активности комплекса от содержания 2-АЦБ

Таблица 3

Фармакокинетические параметры

Составитель Г,Русских

Техред М,Моргентал Корректор М.Демчик

Редактор Г.Бельская

Заказ 630 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Óæãîðoä, ул.Гагарина, 101

Формула изобретения

Комплекс поливинилпирролидона и 2ацетиламинобензимидазола формулы сн-снг н

1 г N (НС1) О 3K

© -инсосн где k/m = 17. k u m составляют 34-36 и 66-64 мас. Д соответственно, обладающий пролонгированной антигельминтной активностью.