Трансдермальная терапевтическая система и способ ее получения

 

Использование: изобретение относится к области медицины и касается средств для подкожного введения действующего начала . Цель -улучшение клеящей способности системы. Сущность изобретения: трансдермальная терапевтическая система состоит из непроницаемого носителя толщиной 50- 1000 мкм и матрицы, содержащей, мас.ч.: сополимер этилена с винилацетатом 30-50, высший алифатический спирт Cia-Cao 20- 45, производное целлюлозы 5-20, сложный эфир жирной кислоты с многоатомным -спиртом 1-20, активное вещество 0,1-20. Смешивают раствор полимера с частью высшего алифатического спирта, гомогенизируют смесь 0,5 при 110-140°С, вводят производное целлюлозы, добавляют остаток высшего алифатического спирта, гомогенизируют смесь, оставляют ее стоять на 8-14 часов, нагревают при 50-70°С в течение 0,25-0,5 ч, добавляют слсшный эфир Жирной кислоты с многоатомным спиртом, затем активное вещество в растворителе, гомогенизируют смесь 0,5-1 ч при50-70°С, наносят на временную подложку из силиконизированной бумаги при 50-70°С по 100- 300 г/м2, нагревают при 70-90°С до получения остатка растворителя 5% с последующим перенесением на носитель. (Л С

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К . ПАТЕНТУ

1 (2 i) 4614955/14 (221 06.09.89 (31) 3811685 (32) 07.09.88 (33) FR .(46) 28,02.93. Бюл. N 8 (71) Лаборатуар д Ижьен э де Дьететик (FR) (72) Ален Гилльме, Эрик.Тейлло, Филипп

Режино и Бруно Беван(РИ) .. (56) ЕР, 0159168, М. кл. А 61 К 47/00, 1985. (54) ТРАНСДЕРМАЛЬНА 1 ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ (57) Использование: изобретение относится к области медицины и касается средств для подкожного введения дейс гвующего начала. Цель — улучшение клеящей способности системы. Сущность изобретения: трансдермальная терапевтическая система состоит из непроницаемого носителя толщиной 501000.мкм и матрицы, содержащей, мас.ч.:

Изобретение относится к области медицины и касается средств для подкожного . введения действующего начала.

Известны системы для введения подкожно действующего начала, в частности для введения тринитроглицерина подкожно для лечения грудной жабы, Эти системы, которые образованы подложкой с размещенным на ней резервуаром или матрицей, содержащей действующее начало, обладают прилипаемостью к коже, которая с течением времени уменьшается. В самом деле, в случае резервуара действующее. начало растворяется в растворителе через микро„„. Ы„„1799272 АЗ (я)з А 61 К 9/70, А 61 1. 15/24, 15/58 сополимер этилена с винилацетатом 30-50, высший алифатический спирт Cqz-Ñù 2045, производное целлюлозы 5-20, сложный эфир жирной кислоты с многоатЬмным спиртом 1 — 20, активное вещество 0 1-20.

Смешивают раствор полимера с частью высшего алифатического спирта, гомогенизируют смесь 0,5 при 110-140 С, вводят производное целлюлозы, добавляют остаток высшего алифатического спирта, гомогенизируют смесь, оставляют ее стоять на

8-14 часов, нагревают при 50 — 70 С в течение 0.25 — 0,5 ч, добавляют сложный эфир жирной кислоты с многоатомным спиртом, затем активное вещество в растворителе, гомогенизируют смесь 0,5-1 ч при 50-70 С, наносят на временную подложку из силиконизированной бумаги при 50-70 С по 100—

300 г/м, нагревают при 70 — 90 С до получения остатка растворителя 5ь с последующим перенесением на носитель. О

О пористую мембрану. В случае матрицы действующее начало, содержащееся в пол- с имерной сетке, также растворяется в с) растворителе, служащем вектором транспорта. Так как резервуар или матрица удерживаются на коже за счет классического клея типа акриловой массы, то растворитель частично растворяет некоторые составляющие клея, которйй таким образом теряет быстро свою эффективность.

Во избежание этого недостатка уже было предложено такое решение, что матрица, содержащая действующее начало, обладает аутоадгеэивными свойствами к коже. Эта

1799272 матрица, содержащая действующее начало, образована растворимым в воде протеином, многоатомным спиртом, клейким (липким) агентом и маслянистым веществом. более конкретно, растворимый в воде протеин может быть природным или синтетическим, животным или растительным, как, например, желатина, коллаген, козеин или клей в соотношениях 5-50%, многоатомным спиртом может быть гликоль, как, например этиленгликоль, пропипенгликоль, бутиленгликолЪ или полиэтиленгликоль, триол или полиол в соотношении 5-50%, клейким агентом может быть целлюлоза или производное, как например метилцеллюлоза, этилцеллюпоза, пропилцеллюпоза, метолпропицеллюлоза, оксиметилцеппюлоза, оксиэтипцеплюлоза, оксипропилцеллюпоза и карбоксиметилцеллюлоза, полисахарид, поливиниловый спирт или поливинилпирролидон в соотношениях 0,1-15%, и маслянистым веществом может быть сложный эфир жирной кислотй, парафин, ланопин, высшей алифатический спирт, например октипдодециловый, папьмитиновый, стеариновый и миристиновый спирты, силиконовое масло

20 в соотношениях 0,1 — 25%, Пример матрицы, содержащей монолаурат глицсрола, в качестве промотора проницаемости; дан в патенте США N 4746515. 30

В этом патенте монолаурат глицеопа составляет 25% матрицы, содержащей 36%

ЭВА40(т.е. имеющего 40% винипацетатных звеньев).

В настоящей заявке предлагается но- 35 вое техническое решение, которое является легкоосуществимым в промышленности.

Оно относится к аутоадгезионной матрице; которая отличается с одной стороны от уровня техники, представленного европей- 40 ским патентом А-0159158, природой основного компонента, соотношением других составляющих, и, с другой стороны от уров- ня техники, представленного патентом

США А-4746515, тем, что составляющие 45 жидкой. фазы матрицы, согласно изобретению, в количественном отношении такие, что они не используются в качестве промоторов проницаемости, а используются в ка честве растворителей действующего 50 начала.

Трансдермальная терапевтическая система для введения действующего начала подкожно, согласна изобретению, отличается тем, что она включает, 55 а) 50-50 мас.ч. сополимера этилена с винипацетатом, с числом винипацетатных звеньев 35-55% от веса, б) 20-45 мас,ч. высшего алифатического спирта с Ñ12-С2о, e) 5-20 мас,ч, производного целлюлозы, г) 1 — 20 мас,ч. сложного эфира жирной кислоты и многоатомного спирта, . д) 0,1 — 20 мас.ч. вводимого подкожно действующего начала.

Предпочтительно используют сополимер этилена с винилацетатом (ЭВА), имеющий содержание винилацетатных звеньев, 45 мас.% по отношению к весу сополимера этилена с винилацетатом.

Под высшим алифатическим спиртом здесь понимают насыщенные или ненасы- . щенные моноспирты (одноатомные) с 12-20 атомами углерода, например 2-октил-1-додеканол, пальмитиновый, стеариновый или миристиновый спирт.

Под производным целлюлозы понимают здесь алкилцеллюлозы, например метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, йропилцелл юлоза или метилпропилцеллюлоза, и оксиалкилцеллюлозы, например оксиметилцеллюлоза, оксиэтилцеллюлоза или оксипропилцелл юлоза.

Под сложн ым эфиром жирной кислоты и многоатомного спирта здесь понимают сложные эфиры, получаемые путем взаимодействия многоатомного спирта, а именно глицерина и гпиколей, в особенности алкиленгликолей, например этиленгликоль, пропиленгликоль, дипропиленгпикбль, бутиленгликоль. триэтиленгпиколь.и диэти- ленгликоль, или полиэтиленгликоль и поли- . пропиленгликоль, с кислотой, имеющей общее содержание атомов углерода 8-18, например пеларгоновая кислота, стеарино-. вая кислота, азостеариновая кислота, кап роновая кислота, каприловая кислота, " пальмитиновая кислота, лауриновая кислота, министиновая кислота или олеиновая кислота.

Под действующим началом здесь понимают твердый или жидкий вводимый подкожно продукт, который растворим, по . крайней мере частично, в фазе, образован-. ной. средствами б} и г). Предпочитают противовоспалительные действующие начала нестероидного типа, как, например, ибупрофен, кетопрофен, нифлумовая кислота или мефенамовая кислота, антагонисты кальция типа дигидропирйдина, как, например,. нифедипин или никардипин,Р-блокаторы, например тимолол или пропранолол, и

)3-стимуляторы, например прокатерол или сап ьбутамол, Практически, предпочитают содержание действующего начала такое, чтобы это действующее начало насыщало жидкую фазу, образованную средствами б) и г), и чтобы соотношение растворяющей фазы (образо1799272

3) вводят остаток компонента б) при перемешивании и при температуре 110 С в смесь, полученную на стадии 2);

4) полученную смесь гомогенизируют при температуре 110 С, затем оставляют стоять в течение 8 — 14 ч;

5) полученную смесь нагревают при температуре.50-70 С, предпочтительно при

60 С, в течение 0,25 ч, затем при этой темванной средствами б) и г)) к полимерной фазе (образованной средствами а) и в)) было близко к единице.

Подложка, на которой размещается матрица, может быть любой гибкой подлож- .5 кбй, проницаемой для составляющих матрицы и имеющей толщину 50 — 1000 мкм.

Предпочитают полимерную подложку, например (i) полиэтилен, полипорпилен, сложные полиэфиры (ii) пены, особенно пературе вводят компонент r) и действую10 микропористые; полиэтилена, особенно из. вестные в области перевязочных материалов, и (Ш) сополимеры, по крайней мере, щее начало в растворителе указанного действующего начала, например этаноле, причем указанный растворитель составляет

30 — 100%; предпочтительно около 80% об, 15 "от общего веса компонентов а), б), в), г) и д);

6) полученную смесь гомогейизируют в двух мономеров, выбираемых среди этилена, пропилен алкил-акрилатов и-метакрила.тов с С1 — Сз, течение 0,5 ч. при температуре 50 —.70ОС, Матрица может быть покрыта защитной предпочтительно при 60 С; пленкой, снимаемой перед использованием средства, которое может быть упаковано в -. 7) гомогенизироаанную полученную непроницаемую защитную оболочку, на- 20 смесь наносят на временную подложку, в йример комплексы полиэтилена с алюмини- .. частности, из силиконизированной бумаги, ем, . ".. — . при температуре порядка 50-70 С в количеПредложенная система малоклейкая, стве 100-300 г/м ; при непосредственномконтактескожейоб- 8) всю совокупность, содержащую укаладает прогрессивной Меящей способно- 25 заннуювременную подложкуи матрицу; на стью, усиливающейся после нескольких гревают при температуре порядка 70-90 С минут нанесения на кожу пациента, может для испарения растворителя действующего легко сниматься с кожи без ее слущивания, затем снова накладываться на нее йри сохранении идентичной клеящей способности, Это преимущество особенно важно, начала вплоть до получения остаточного содержания ниже 5%;

30 9) переносят высушенную полученную матрицу на подложку. когда пациент должен сохранить наклейку . Промышленное получение системы, сонесколько дйей; но может. моментально гласно изобретению облегчается тем, что снять ее, например, во время принятия ван- матрица, содержащая действующее начало, ны.,: -:,::- - 35. мягкая и намазывается на подложку спосоСистема, согласно изобретению, обла-, -. бом "наплавления",.т,е. путем плавления в дает еще тем преимуществом, что имеет ми- отсутствии растворителя. Независимо от используемого способа намазывания (a фазе нимальную поверхность и минимальную толщину. Исходя из собственной клеящей растворителя или "направлением"), можно дию 1), затем гомогенизируют, изобретению увеличивать или снижать по. способности, нет необходимости ограничи- 40 покрывать больше поверхности, затем раз- вать активную часть клейкой массой, Вся резать устройство на желаемые размеры, поверхность устройства одновременно ак- рассчитайные в зависимости от количества тивна и адгезивна. Толщина в несколько действующего начала, находящегося на десятков микрометров матрицы (150.-240 единице поверхности, и от количества деймкм, соответственно в граммах 100-800 45 ствующегоначала, необходимогодлявведег/см ) достаточна для прохождения через ния пациенту в течение определенного

2 кожу в течение нескольких дней необходи- времени. мого количества действующего начала, ". Этот простой метод изготовления путем

Согласно изобретению; предлагается разрезания системы на участки с различной способ получения трансдермальной тера- 50 поверхностью особенно удобен для того, певтической системы, который включает чтобы продевать устройство различных разследующие стадии; ., меров, что позволяет вносить различные ко.1) смешивают при перемешивании ком- личества действующего начала. В самом понент а) с фракцией компонента, б) при, деле, известно, что для некоторых действутемпературе110 Сисмесьгомогенизируют 55 ющих начал„а. именно P-áëîêàòîðîâ и Рв течение0,5ч,, стимуляторов, ежедневная доза для

2) вводят при перемешивании и малень- . больного должна рассчитываться в зависикими порциями при температуре 110 С, мости от получаемых результатов. Можно, компонент в) в смесь, полученную на ста- например, с помощью системы согласно

1799272 степеннодозу, используя наклейки с увеличи-, количество действующего начала, абвающейся или уменьшающейся поверхно- сорбирующееся за 24 ч, 29;2%, средний постыо, вплоть до получения терапевтически ток: 11,6 мкг/см2/ч 12;3%, точного желаемого эффекта, Пример 2, Различнйе системы согласно изобрете- 5 Работают идентично примеру 1, замению исследованы In viyo в отношении кине. няя LAURO)LYCOL таким же количеством тики проницаемости на диске АВЙА$01 (смесь сложных эфиров капри,адбоминальной (брюшной) кожй размером . ловой и каприновой кислот с глицерилом и .

3.14 см ."лысой" мыщи с статической стек- ПЭГ 400, выпускается в продажу фирмой лянной ячейке, имеющей приемную камеру 10 GATTEFOSSE) и намазывая из:расчета объемом 31 мл, перемешиваемой q по- (138 +5) г/м . мощью магнитной системы и.погружейной в Характеристики матрицы: компонент а) . термостатируемую баню с температурой 39,3%, компонент б) = 36%,.компонент в) =

37 С; В примерах получения, которье сле- . 8,7%, компонент г) = 10%, компонент д) =:. дуют ниже, да1отся средние результаты, 15 6%, доза действующего начала: 828 йолученные из трех идентичных образов-: мкг/см . каждого из приготовлейий. - .: Средние результаты, полученные по киИзобретение иалюстрируется следую- нетике проницаемости In.vivo, щими примерами, .,;.:: элюирующее средство . физиологиче-, П риМе р.1.. ..-: .: 20 ская сывбротка (0,9%-ный t4aCI) ПЭГ 400

В смеситель емкостью 5 л вводят 1375 г: (80/20 по объему), LEVAPR E ЕК 450 Р (ЭВА, содержащий: количество действующего начала, .аб-. R.

45% звеньев винилацетата, продаваемый::: сорлирующееся за 24 ч; 32;6%, средний пофирмой Байер) и.840 г ЕцТАИО1 GR (2-ок-: ток: 12,1 мкг/см/ч .6,8%. сил-додеканол, выпускаемый в продажу 25 П.р и м е.р3. фирмой Хеннель), Нагревают при 140 С в Аналогично йримеру 1, смешйвают 1505 течение 0,5 ч и.добавляют к смеси малень- .r LEVAPR EN 450.Р, 925 r. ЯУТАЙО 6 и кими порциями, 305.r.,ETHOCEL 20 (этил- ..830 r ETNGCEL.20 при 140 C ; затем добавцеллюлоза с вязкостью, равной 2х1.0 Па с,. ляют 460 г EUTANOL 6 . Посла этого при выпускаемая в продажу фирмой D0W 30. 600Сдобавляют105г МИ УО(840 (смесь

CHEMICAL). После: гомогенизации среды сложных диэфиров йропиленгликоля с капдабавляют420 г EUTANOLG . Всю совокуп- . риновой и каприловой кислотами, выпуска8 ность гомогенизируют в течение 0,5 ч и ос-. ется фирмой ДИНАМИТ НОБЕЛЬ) и 175 г. тавляют стоять в течение 14 ч. Затем массу ° .. ибупрофена в 1910 r безводного этанола. выдерживают при. 60 C в течение 0;5 ч и 35 Затем поступают идентично примеру 1, надобавляют порциями. раствор 350 r;LAUP . мазывая:из расчета(181. +. 5) г/м ;

OGL YGOt (смесь сложных мако; иди-эфи- Характеристики матрицы:

R. ров пропиленгликоля с лауриновой,кисло- . Компонент a) 43%, компонент б) 39;5%, той, вйпускается. в и рода>ку фирмой компонент в) 9,5% компонент г) 3%, компоGATTEFOSSE) и.210. г нифлумовой кислоты 40 нент д) 5%, доза действующего начала . 905 в 1910 г безводного этанола, Всю смесь . мкг/см гомогенизируют в течение 1 ч при 60 С. Эту Средние результаты, полученные по кимассу наносят на силиконизированную бу- нетике проницаемости ln vivo элюирующее магу шириной 105 мм притемпературе60 С средство; фосфатный буфер рН:7,4 количепо (148 и 5) г/м, После перенесения íà. 45 ство действующего начала, абсорбирующесиликонизированную бумагу вйдерживают. еся за 24 ч: 56%, средний поток: 22,8., при 80 С для выпаривания этанола вплоть мкг/см2/ч +. 19%. до содержания ниже 3,5%, матрицу перено- Пример 4. сятна полиэтиленовую подложку.. . Поступают идентично примеру3, заме50 няя MIGLY0f 840 на такое же количество

Характеристики матрицы: компонент а) Q,Ð,Р.G,Р (дипеларгонат прогиленгликоля, = 39,3/, компонент б) = 36, компонент в) --: выпускается фирмой GATTEFOSSE) и нама8,7%, компонецт r) = 10%, компонейт д) = зывая из расчета(183 ++5) гlм ..

6%, доза действующего йачала 888 мкг/cM, Характеристика матрицы:

Средние результаты, полученные по ки- . компонент а) 48%, компонент б) 39,5%, нетике проницаемости in vivo; элюирующее компонент в) 9,5%, компонент г) 3%, компо средство: физиологическая сыворотка (NaCI нент д) 5%, доза действующего начала 915

0,9 0-ный) ПЭГ 400 (80/20, по объему), мкг/см2.

1799272

Средние результаты, полученные по кинетике проницаемоСти In vivo; злюирующее средство: фосфатный буфер, рН 7,4; количество действующего начала, аб- 5 сорбирующееся за 24 ч: 62 средний поток:

25,4 мкг/см /ч + 19, П ример5.

Аналогично примеру 1 смешивают 1425 г LEVAPR EN 450 870 r ЕОТАМ01 GR и 315 10 г ETH0CEL20 при 140 С, затем добавляют

485 г ЕОТАЙ01 6 .. После этого при 60 С добавляют 105 г D.P.P.G. и 350 г ибупрофена в 1910 r безводного этанола. Затем поступают идентично примеру 1, намазывая 15 из расчета(164 «- 5) г/м2.

Характеристики матрицы:

Компонент а) 40,7ф„ компонент б)

37,3 ; компонент в) 9 ; компонент г) 3 ; компонент д) 10, доза действующего нача- 20 ла 1640 мкг/см .

Средние результаты, полученные по кинетике проницаемости!и vivo; элюирующее средство: фосфатный буфер, рН 7,4; количество действующего начала, аб- 25 сорбирующееся. за 24 ч: 50 средней поток;

35,7 мкг/см2/ч + 5 .

Примерб.

Аналогично примеру 1, смешивают 1505

r LEVAPR EN 450, 925 г ЕОТАИ01 GR и 330 30 r EUTAN0L20 при.140 С, затем добавляют

460 r ЕОТАИ01 G, После этого при 60 С и неактиничном освещении добавляют 105 г

LAUROGL УСОМ и 175 r нифедипина в 1910 г безводного этанола. Затем поступают 35 идентично поимеру 1, намазывая из расчета

125 + 5 г/м

Характеристики матрицы:

Компонент а) 43, компонент. 6) 39,5, компонент в) 9,5, компонент r) 2,9, ком- 40 понент д) доза действующего начала 625 мкг/см .

Средние результаты, полученные по кинетике проницаемости in yivo: элюирующее средство: физиологическая сыворотка 45 (0,9 -н ы и NiCI), ПЭ Г 400 (70/30 по объему).

Количество действующего начала, абсорбирующееся за 24 ч, 6,4, средний поток: 1,99 мкг/см ч «-50 .

При мер 7. 50

Аналогично примеру1, смешивают1390 гLEVAPREN450 850г EUTANOLG и310г

ETHCEL 20 при 140 С, затем добавляют

350 г НУОЙОРНИ 0L ISOSTEARIQUE (изостеарат пропиленгликоля, выпускается в 55 продажу фирмой GATTEFOSSE) и 175 r сальбутамола в 1910 г безводного этанола.

Затем поступают идентично примеру 1, нанося по (102+ 5) г/л.

Характеристика матрицы:

Компонент а): 39,7, компонент 6)

36,5, компонент, e) 8,8 компонент, г)

10, компонент $5, доза действующего начала 510 мкг/см .

Средние результаты, полученные по кинетике проницаемости in что элюирующее средство: физиологическая сыворотка (0,9ф>

aCI) (ПЭ Г 400 /70/30 по объему), Количество действующего начала, .абсорбирующееся за 24 ч: 83,5, средний поток: 18,44 мкг/см /ч «-10,6, Пример 8.

Поступают идентично примеру 7, заменяя HYDROPHILOL I SOS TEARIQUE на такое же количество АОВОО У(0 " и намазывая из расчета (106 «-5) г/м .

Характеристики матрицы: компонент а) 39,7, компонент б)

36,5, компонент в) 8,87ь, компонент r)

10, êîìïîíåíò д) 5;(,, доза действующего начала; 500 мкг/см, Средние результаты, полученные по кинетике проницаемости! и vivo элюирующее . средство: физиологическая сыворотка(0,9

aCI /ПЭГ 400 /70/30 по объему). количество действующего начала, абсорбирующееся за 24 ч: 93,9 средний.по- ток; 20,35 мкг/см /ч «-4,9.

Пример9, Аналогично и римеру 1, смешивают 1309

r LEVAPR EN 450, 800 г EUTANOI и 290 г ЕТЙОСЕ1 20 при 140 С, затем добавляют

400 г ЕОТАК01 GR. После этого при 60 С добавляют 350 г М!61 У01 840 и 350 г основного тимолола в 1910 r безводнога. зтанола. После этого поступают идентично примеру 1, намазывают из расчета 288 «5/кгм .

Характеристики матрицы:

Компонент а) 37,4, компонент б)

34,3, компонент в) 8,3;4, компонент г)

10, компонент д) 10, доза действующего начала 2330 мкг/см .

Средние результаты, полученные по кинетике проницаемости in vivo:

Элюирующее средство; фосфатный буфер, рН: 7;4; количество действующего начала, абсорбирующееся за 24 ч, 73,6 ; средний поток 77,2 мкг/см + 11 .

П риме р 10.

Поступают идентично примеру 9, заменяя MIGS YOL 840 на такое же количество

HYDR ОРНН 0 ISOSIEARIQUE и намазывают из расчета (273 «- 5} гlм2.

Характеристики матрицы:

Компонент а) 37 4, компонент б)

34,3, компонент в) 8,37, компонент r) 1799272

Формула изобретения

1. Трансдермальная терапевтическая система, состоящая из матрицы, содержащей активное ветдество, полимер, клейкий агент — производное целлюлозы,маслянистое вещество, спирт, отличающаяся тем что, с цельа улучшения клеящей способности системы, она дополнительно содержит непроницаемый йоситель толщиной

50-1000 мкм, в качестве полимера — саполимер этиаена с аинилацетатом с числом винилацетатных звеньев 35-55% от массы сополимера, в качества Маслянистого аещеСоставитель Н.Докшина

Редактор Н.Коляда . Техред М.Моргентал Корректор М,Ткач

Заказ 783. . : Тираж . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по йзобретейиям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж35, Раушская наб., 4/5

Пфойзаодственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

10%, компонент д) 10%. доза действующего начала 2725 мкг/см .

Средние результаты, полученные по кинетике проницаемости In vfvo:

Элюирующее средство: фасфатный буферы, рН: 7,4, количество действующего начала, абсорбирующееся за 24 ч 74Я, средний поток: 74,9 мкг/см2/ч + 3,0%.

Приме р11.

Поступает иденти но примеру 9, заменяя MIGI У0 840 натакоеже количество

D.P.P G. и намазывая из расчета (278+ 5) . г/м2.

Характерйстики матрицы: компонент а) 37,4%, компонент б)

34,8;4, компонент в) 8,3%, компонент г)

10%, компонент д) 10%, доза действующего начала: 2780 мкг/см .

Средние результаты, полученные по кинетике проницаемости fn vlvo: элюирующее средство: фосфатный буфер, рН: 74; количество действующего начала, адсорбирующееся за 24 ч: 73,3%, средний поток 73,5 мкг/см /ч + 1%.

Преимущество предложения заключается в улучшении клеящей способности трансдермальной терапевтической системы.ства сложный эфир жирной кислоты, выбранной иа группы: пелларгоновая, стеариновая, изостеариновая, каприноаая, каприловая, пальмитиновая, лауриновая, 5 .мйристиновая, олеиновая, и спирта, выбранного из группы; этиленгликоль, пропиленгликаль, . дипропиленгликоль, бутиленгликоль, тризтиленгликоль,. дизтиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипро10 пйленгликоль, а качестве спирта — высший алифатический моноспирт с 12-20 атомами углерода при следующем соотношении компонентов, мас.ч.: сополимер этилена с аини-. лацетатом 30=50; высший алифатический.

15 спирт Си-С2о 20-45; производное целлюло:.: зы 6-20 сложный эфир жирной кислоты с. многоатомным спиртом 1-20; активное вещество 0,1-20,0, 2, Способ получения трансдермальной

20 терапевтической системы путем смешения раствора полимера, производного целлюлозы, гомогенйзации смеси, введения маслянистого вещества при нагревании, о т л и - . ч а-ю:щ и.й с я тем, что, с целью улучшения

25. клеящей способности сйстемы.:со олимер . этилена с винилацетатом смешиаанрт с час- тью высшего алифатического: спирта Ci2-С2о, гомогенизируюг смесь 0,5 ч при

110 — 140 С, вводят при перЕМеаивайии при .

30 110-140 С- производное целлюлозы; добавляют остаток высшего:алифатического сйирта, гомогенйзированную смесь оставляют стоять 8-14 ч, нагревают при 50-70 С.а те-. чение 0,25-.0 5 ч, добавляют сложный эфир

35 жирной кислоты с многоатомным спиртом, затем активное вещество а растворителе, при этом растворитвль составляет 30-100% от массы всех компонентов, полученную смесь: гомогенизнруат 0,5-1,0 ч при 5040 7ООС, наносят на временную подложку из . силиконизированной бумагой прй 50-70 С

rio 100-300 гlьР, нагревают при 70-90 С до получения остатка растворителя 5% с последующим перенесением на носитель. у.