Способ капсулирования

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа капсулирования. Цель - увеличение скорости выделения активного вещества. Сущность изобретения заключается в смешении 2-(2-фтор-4-бифенилил) пропионовой кислоты или ее натриевой соли в определенном количестве с эксципиенто м калия, которым может быть один или более сложных эфиров полиэтиленгликоля и глицериды природных жирных кислот растительного масла, имеющих точку плавления в интервале 42-44°С, затем смесь нагревают при температуре 45-75°С. 5 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (5!)5 А 61 К 9/48

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕ НТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4028292/14 (22) 02.10.86 (46) 07.03.93. Бюл. N 9 (31) 85/24421 (32) 03.10.85 (33) GB (71) Дзе Бутс Компани ПЛС (GB) (72) Грехэм Берд и Алан Смит (GB) (56) Ажгихин И.С. Технология лекарств. M.: . Мед. 1975, с. 371-373, (54) СПОСОБ КАПСУЛИРОВАНИЯ (57) Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается

Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности, Композицию, содержащую 2-(2-фтор-4бифенилил)пропионовую кислоту и определенные эфиры жирных кислот природных растительных масел, вводят в человеческий организм, 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовая кислота выделяется из состава и затем абсорбируется организмом черезвычайно быстро. Несмотря на то, что некоторые такие эфиры известны в качестве фармацевтических наполнителей, которые выбирают для придания разнообразных скоростей выделения (например, класс фармацевтических наполнителей Эелусир, поставляемых фирмой Gattfosse), успех трудно было ожидать, имея в виду отсутствие успеха с другими в высшей степени гидрофильными с высокой диспергирующей способностью фармацевтическими наполнителями, Наблюдалось, как 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовая кислота в таком сочетании абсорбируется огяанизмом со значительно

„„Я „„1800996 АЗ способа капсулирования. Цель в увеличение скорости выделения активного вещества.

Сущность изобретения заключается в смешении 2-(2-фтор-4-бифенилил) пропионовой кислоты или ее натриевой соли в определенном количестве с эксципиентом калия, которым может быть один или более сложных эфиров полиэтиленгликоля и глицериды природных жирных кислот растительного масла, имеющих точку плавления в интервале 42-44 С, затем смесь нагревают при температуре 45-75 С. 5 табл. более высокой скоростью, чем при ее введении в более обычной твердой дозировочной форме в виде таблеток. Такой результат совершенно неожиданен, поскольку трудно ожидать, что скорость абсорбции 2-(2-фтор4-бифенипил)пропионовой кислоты из твердой дозировочной формы выше, чем из таблеток. На деле 2-(2-фтор-4-бифенилил)ропионовая кислота абсорбируется организмом из такой композиции со скоростью, сравнимой со скоростью при введении актив- D ного компонента в виде жидкого состава. C)

Обнаружено, что при сравнении с обыч- Q ными твердыми дозировочными формами, содержащими 2-(2-фтор-4-бифенилил)про- Q пионовую кислоту, при использовании композиции изобретения достигается значительно более быстрое диспергирование и растворение пропионовой кислоты.

Также обнаружено, что растворимость 2-(2фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты, выделяемой из композиции изобретения, значительно увеличивается, особенно в кислой среде. характерной для среды желудка.

1800996

Быстрое диспергирование гарантирует, что

2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовая кислота быстро становится доступной для абсорбции организмом. Высокая скорость растворения в сочетании с повышенной растворимостью еще больше увеличивает скорость абсорбции лекарства организмом, что ведет к сокращению времени, необходимого для начала действия лекарства на организм, по сравнению с обычными единичными дозировочными формами, Благоприятная диспергирующая способность и растворимость достигаются во всем интервале значений рН, присущих организму. Однако этот эффект важен для кислых сред, например, со значением рН 4, но особенно заметен при 2,2, т.е. при рН, характерном для желудочных жидкостей.

Желательно, чтобы наполнитель из эфиров жирных кислот имел высокое значение

ГЛР, например выше 10. Предпочтительные значения ГЛР пп меньшей мере 12, особенно 12-14. ГЛР— это гидрофильное-липофильное равновесие, которое определяется отношением соответственно гидрофильной и гидрофобной частей амфотерной молекулы. Наполнитель из эфиров жирных кислот должен иметь высокое значение ГЛР, чтобы гарантировать быстрое диспергирование наполнителя в желудочной жидкости.

Используемый в изобретении наполнитель из эфиров жирных кислот имеет температуру плавления менее 55 С, обычно в интервале 18-55 С, предпочтительно 3545ОС. В результате добавления 2-(2-фтор-4бифенилил)пропионовой кислоты к наполнителю из эфиров жирных кислот температура плавления композиции может отличаться от температуры плавления наполнителя из эфиров жирных кислот, Благоприятная температура плавления комбинации из 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты и наполнителя из эфиров жирных кислот составляет менее 50 С, особенно в интервале 33-46 С. Особенно желательно, чтобы при смешении с

2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовой кислотой температура плавления смеси находилась между 36 и 42 С, т.е. примерно соответствовала температуре тела, Температура плавления около 37 С приводит к плавлению и диспергированию композиции по существу сразу же при поступлении в организмы, например, путем выделения из желатиновых капсул, и вследствие этого позволяет активному компоненту выделяться фактически немедленно. Кроме того, температура плавления композиции примерно в

37 С достаточно высока для того, чтобы композиция не плавилась при обычных температурах хранения, что было бы нежелательно с точки зрения устойчивости при хранении. Температуры плавления композиций изобретения измерены методом дифферен5 цированной сканирующей калориметрии при скорости нагревания 10 С в минуту в атмосфере азота. Разумеется, специалисту понятно, что интервал плавления может распределяться достаточно широко около

"0 точки плавления, Наполнители из эфиров жирных кислот, которые, как было найдено, удовлетворяют вышеприведенным -условиям, включают эфиры со следующими температурами плав"5 ления и значениями ГЛР: т.пл. 35ОС/ГЛР 10, т.пл,42 С/ГЛР12,т,пл.50 С/ГЛР13ипредпочтительно т.пл. 44 С/ГЛР 14. Наиболее предпочтительные наполнители из эфиров жирных кислот являются эфиры с темпера20 турой плавления в интервале 37-50 С и значением ГЛР 11-14, особенно эфиры с температурой плавления 40-44 С и значением ГЛР 12-14, в особенности эфиры с температурой плавления 40-44 С и значением

25 ГЛР примерно 14.

Могут быть смешаны два или более наполнителя с получением комбинированного наполнителя, имеющего температуру плавления и значение ГЛР в вышеуказанных ин30 тервалах.

Предназначенные для использования в изобретении наполнители из эфиров жирных кислот могут быть получены этерификацией природного растительного масла

35 глицерином и полиолом. При этом предпочтительно образуется однородная смесь, содержащая триглицериды, диглицериды, моноглицериды, диполиглициды и монополиглициды. Жирнокислотный компонент

40 предпочтительно содержит 8-22 атомов углерода, особенно 10-18 атомов углерода.

Примеры применяемых природных масел включат пальмоядровое масло и пальмовое масло. Полиол предпочтительно имеет мо45 лекулярный вес в интервале 300-1500 и предпочтительно включает полиэтиленгликоли, хотя и другие полиолы могут быть использованы, например полиглицерины, сорбит и т,д. Подробности можно найти в

50 техническом бюллетене М 74, 1981 (Gattefosse Со, Сан-Прист. Франция) для продукта с фирменным названием Желюсир (см. Chem. Abs.. т. 97, М 188206), При смешивании 2-(2-фтор-4-бифени55 лил)пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли с,наполнителем из эфиров жирных кислот образуется дисперсия или раствор активного компонента (2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты) в наполнителе. Растворимость 2(2-фтор1800996

55

4-бифенилил)пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли влияет на количество активного компонента в композиции. Более высокая растворимость позволяет включать активный компонент в композицию в большем количестве. Необязательно, чтобы активный компонент был растворим в наполнителе из эфиров жирных кислот, но для получения наиболее благоприятных результатов необходимо принять меры для гарантированного получения однородной дисперсии. Предпочтительно 2(2-фтор-4-бифенилил)пропионовая кислота присутствует в композиции в количестве до

40 мас. ., Выше приведенного значения растворение композиции в желудочной жидкости ухудшается. Желательно применение 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты в количестве 5-35 мас, на композицию, предпочтительно 10-25 мас. на композицию. Количество 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты в композиции может влиять на температуру плавления композиции, поскольку в некоторых случаях возможно образование эвтектической смеси. В целом же было найдено. что способность композиции по изобретению растворяться улучшается по мере снижения количества 2-(2-фтор-4-бифенилил)проп ионовой кислоты, Однако в предпочтительной композиции, содержащей флюрбипрофен и наполнитель из эфиров жирных кислот, т.пл. 44 С и значение

ГЛР 14, при содержании флюрбипрофена менее примерно 14 мас. на композицию, температура плавления композиции не снижается до предпочтительной температуры

37 С. Это может привести к понижению скорости выделения флюрбипрофена. Обычно предпочитают использовать не менее 5 мас. (, 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты на композицию. В предпочтительной композиции масса 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты составляет 14-20 мас. на всю композицию, В тех случаях, когда используют фармацевтически приемлемую соль 2-(2-фтор-4-бифенилил)п ропионовой кислоты, количество содержащейся в композиции соли может превышать соответствующее количество 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты для того, чтобы обеспечить соответствующий уровень активного компонента.

Соединение 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты имеет хиральный центр и вследствие этого существует в двух энантиомерных формах. Изобретение охватывает оба энантиомера и их смеси, В частности, изобретение относится к рацемату, т.е. флюрбипрофену, и к (+)-изомеру, т,е.

35 эофлюрбипрофену и их фармацевтически приемлемым солям, Соответствующие фармацевтически приемлемые соли 2-(2-фтор-4- бифени- . лил)пропионовой кислоты включают натри- . евую, калиевую соль, соль с меглумином, аргинином, холином и лизином. Особенно благоприятно, как было найдено, применение натриевой соли 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты, особенно с точки зрения стабильности.

Для улучшения скорости выделения 2(2-фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты в организме в композицию могут быть добавлены и другие наполнители.

Для изменения температуры плавления и гидрофильности композиции по изобретению в нее могут быть добавлены такие наполнители, как глицерин, растительные и минеральные масла, вода или полиолы, в частности полиэтиленгликоль. Количество применяемого наполнителя зависит от целевых показателей и от природы наполнителя. Предпочтительно уровень таких наполнителей составляет 5-50 мас., особенно 5-20 мас. .

Для дальнейшего улучшения смачиваемости и растворимости 2-(2фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты в желудочно-кишечной жидкости в качестве наполнителей могут быть добавлены, например, поверхностно-активные вещества, такие как твин (фирменное название), кремофор (фирменное название), лаурилсульфат натрия, брийж (фирменное название) и плуроник(фирменное название), а также меняющие значения рН вещества, в том числе карбонат натрия, буферные растворы, например натрийцитратный буфер, и основания, например меглумин или его соли.

В композицию изобретения могут быть также введены и другие дополнительные съедобные неядовитые добавки, принятые при составлении фармацевтических составов, такие как связующие вещества, например предварительно желатиниэированные крахмалы, микрокристаллическая целлюлоза, желатин, камеди, растворимые разбавители, например лактоэа, хлористый натрий, декстрины, сорбит, добавки, способствующие текучести, например тальк и другие масла, жиры и васки, Также применимы в качестве фармацевтически приемлемых наполнителей вещества, способствующие ускорению диспергирования и растворения, каковыми являются обычно размельчители, такие как приведенные ниже или их смеси: растительные крахмалы и производные крахмалов: целлюлоза, производные целлюлозы и мо1800996 дифицированные производные целлюлозы, кросскармелоза натрия (фирменное название акдизол), натрийгликолят крахмала (фирменное название эксплотаб), сшитые поливинилпирролидоны, такие как коллидон XL (фирменное название) и кроспровидон (фирменное название).

Для более быстрого выделения 2-(2фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты иэ композиции может быть применен наполнитель или смесь наполнителей, содержащих по меньшей мере один ускоритель из вышеприведенных примеров. Для более эффективных размельчителей, таких как кросскармелоза натрия и натрийгликолят крахмала, нижний предел наполнителя может составлять к примеру 0,1-10%, особенно 2-5 мас. на композицию. Для менее эффективных размельчителей, таких как крахмалы, следует использовать более высокие пределы, к примеру 2,5-50о, предпочтительно по меньшей мере 5, особенно.предпочтительно 10-20 мас. .

Предпочтительно единичная дозировка дается в виде раствора или дисперсии 2-(2фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты в наполнителе из эфиров жирных кислот, заложенных в капсулу, наиболее желательно в твердую >келатиновую капсулу, Желательно, чтобы капсула быстро растворялась в желудочной жидкости с целью быстрого выделения лекарства из композиции. Или же дозиравочные формы могут быть представлены в виде мягких желатиновых капсул.

Возможно они также могут быть представлены в виде таблеток, лепешек, пастилок, свеч и.имплантантов, Обычно, но не обязательно такие композиции получают отверждением расплавленной смеси 2(2-фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты и наполнителя из эфиров жирной кислоты в профилированной форме. Если композиция по изобретению предназначена для приема в виде капсул, такие капсулы могут быть любого размера, удобного для перорального введения человеку, Приемлемые размеры включают такие размеры, как 00, О, 1,2,3 и 4.

Каждая единичная доза композиции обычно содержит 25-200 мг 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты, предпочтительно 25-100 мг.

2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовая кислота является нестероидным обезболивающим, противовоспалительным и жаропонижающим средством, Соответственно композиции по изобретению применимы в качестве анальгетиков, противовоспалительных и жаропонижающих средств.

При изготовлении единичной доэировочной формы твердый наполнитель из эфиров жирных кислот нагревают до его плавления, после чего к нему в виде порошка добавляют 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовую кислоту. Два компонента плюс дру5 гие. возможные наполнители перемешивают с образованием однородной дисперсии, которую затем оставляют затвердевать. В тех случаях, когда композиция представлена в виде капсул, на10 пример твердых желатиновых капсул, расплавленную дисперсию

2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты в наполнителе из эфиров жирных кислот заключают в капсулы и оставляют затверде15 вать. При использовании в качестве наполнителя двух или более эфиров жирных кислот эфиры могут быть смешаны с образованием однородного расплавленного раствора, после чего к расплавленной смеси

20 добавляют 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовую кислоту. При добавлении других наполнителей такай способ может быть соответствующим образом аидоизменен.

Например, при использовании дополни25 тельного жидкого наполнителя, такого как глицерин или полиэтиленгликоль, их предпочтительно добавляют к расплавленному наполнителю из жирных кислот перед добавлением 2-(2-фтор-4-бифенилил)п ропио30 новой кислоты. Где желают добавить еще один твердый наполнитель в виде порошка, его предпочтительно смешивают с наполнителем из эфиров жирных кислот с образованием равномерно дисперсии в расплаве

35 перед добавлением 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты. Или же дополнительный порошкообраэный наполнитель смешивают с 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовой кислотой и полученную порошкооб40 разную композицию добавляют к расплавленному наполнителю из эфиров жирных кислот, затем все перемешивают с целью получения однородной дисперсии в расплаве, При желании раствор или суспен45 зия 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты может быть смешан с расплавом наполнителя из эфиров жирных кислот, Изобретение иллюстрируется следующими не ограничивающими его примера50 ми.

Пример 1. Состав, содержащий на капсулу размера 1 50 мг флюрбипрофена и

300 мг желюсира 44/14, получают нагреванием желюсира 44/14 до 70 С и добавлени55 ем при перемешивании флюрбипрофена с образованием однородного расплавленного раствора. Раствор переносят в нагретый резервуар, питающий дозиметрический насос, с помощью которого заполняют капсулы (желюсир является фирменным

1800996 названием наполнителя из эфиров жирных кислот, на что указывалось выше, выпускается фирмой Gattefosse Со„Сан-Прийст, Франция).

Пример 2. Состав, содержащий на капсулу размера 0 50 мг флюрбипрофена и

350 мг желюсира 44/14, получают нагреванием желюсира 44/14 до 60 С и добавлением при перемешивании флюрбипрофена с образованием однородного расплавленного раствора. Полученным раствором с помощью дозиметрической пипетки заполняют твердые желатиновые капсулы.

10

Пример 3, Состав, содержащий на капсулу размера 1 75 мг флюрбипрофена и

300 мг желюсира 44/14, получают нагреванием желюсира 44/14 до 75 С и добавлением при перемешивании флюрбипрофена с го раствора, Полученным раствором с помощью дозиметрической пипетки заполняют твердые желатиновые капсулы.

В примерах 1-3 возможно использование желюсира 42/12, 35/10 или 50/13 или их смесей вместо указанного желюсира, обладающих температурой плавления и значением ГЛР в соответствии с требованиями изобретения.

30

Пример 4, Состав, содержащий на капсулу размера 1 50 мг флюрбипрофена, 30 мг желюсира 35/10 и 270 мг желюсира

44/14, получают нагреванием желюсира 44/14 и желюсира 35/10 до 45 С и добавлением при перемешивании флюрбипрофена с образованием однородного расплавленного раствора, Полученным раствором гравиметрически с помощью пипетки заполняют твердые желатиновые капсулы.

Пример 5. Состав, содержащий на капсулу размера 1 100 мг флюрбипрофена, 20 мг лаурилсульфата натрия и 300 мг желюсира 44/14, получают первоначальным смешением и измельчением в ступке лаурилсульфата натрия и флюрбипрофена.

Полученную смесь добавляют при 60 С к расплавленному желюсиру 44/14 перед заполнением с помощью пипетки твердых желатиновых капсул, Пример 6. Состав, содержащий на капсулу размера 1 50 мг флюрбипрофена (в виде натриевой соли) и 300 мг желюсира

44/14, получают нагреванием желюсира

44/14 до 60 С и добавлением при перемешивании натриевой соли флюрбипрофена с образованием однородной дисперсии в расплаве. Полученную жидкость переносят в нагреваемый резервуар, питающий дозиметрический насос, с помощью которого заполняют капсулы.

55 образованием однородного расплавленно- 20

Пример 7. По методике примера 6 получен аналогичный состав использованием 50 мг флюрбипрофена (в виде натриевой соли) и 250 мг желюсира 44/14.

Пример 8. По методике пример 6 для заполнения капсул размера 0 использованием 50 мг флюрбипрофена (в виде натриевой соли) и 350 мг желюсира 44/14 получен аналогичный состав.

Пример 9. По методике примера 6 получен состав, содержащий на капсулу размера 0 50 мг(+)-флюрбипрофена и 300 мг желюсира 44/14, Пример 10. По методике примера 6 получен состав, содержащий на капсулу размера 1 50 мг флюрбипрофена (в виде натриевой соли) и 300 мг желюсира 42/12.

Пример 11. Состав, содержащий на капсулу размера 1 50 мг флюрбипрофена (в виде натриевой соли), 270 мг желюсира

44/14 и 30 мг глицерина, получают нагреванием желюсира 44/14 до 60 С и добавлением при перемешивании к расплавленному раствору глицерина, Затем к полученному расплавленному раствору добавляют при перемешивании натриевую соль флюрбипрофена с образованием однородной дисперсии в расплэве. Полученной дисперсией с помощью дозиметрической пипетки заполняют твердые желатиновые капсулы.

Пример 12. По методике примера 11 получен состав, содержащий на капсулу размера 1 50 мг флюрбипрофена (в виде натриевой соли), 270 мг желюсира 44/14 и

30 мг полиэтилена 200.

Пример 13. Исследование растворения.

Исследования проведены при 37 С. использованием 900 мл среды, приведенной с помощью буфера к рН 4 или рН 2 и перемешиваемой со скоростью 50 об/мин (лопастная мешалка). Растворение 2-(2фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты непрерывно регистрируют с помощью ультрафиолетовой спектрометрии и количество растворенной кислоты откладывают на графике по времени в минутах в течение одного часа.

Первоначальную скорость растворения (мг/мл/мин) определяют графически для каждого опыта на растворимость с допуском на короткий период времени, необходимый для разрушения оболочки капсулы.

Показатели растворимости, кроме того, охарактеризовывают концентрацией 2-(2фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты спустя 20 мин (Ceo) и ее концентраций через час (Cr), на основе которых можно судить об очень низких скоростях растворения (на12

1800996

Формула изобретения

Способ капсулирования путем смешения активного вещества с эксципиентом, содержащим полиэтиленгликоль с последу5 ющим наполнением капсул, о т л и ч а юшийся тем, что, с целью увеличения скорости выделения активного вещества, в качестве активного вещества применяют 2-(2фтор-4-бифенилил)пропионовую кислоту или

10 ее натриевую соль. которая присутствует в количестве 12.5 30,0 по массе композиции, а эксципиент содержит один или более сложных эфиров полиэтиленгликоля и глицериды природных жирных кислот растительного

15 масла, имеющих. точку плавления 42-44 С в количестве 35,0 — 87,5% по массе композиции, и затем смесь нагревают при 45-75 С. пример, С < 10 при р Н 4) или о системах, где

2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовая кислота имеет значительно увеличенную растворимость (например, С > 30 при рН 4).

Первоначальные скорости растворения, концентрации 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовой кислоты спустя 20 мин (Сг()) и один час (С ) для композиций, содержащих 2-(2фтор-4-бифенилил)пропионовую кислоту и различные наполнители класса желюсира, приведены в табл. 1 — 3. Сравнительные примеры с использованием известных наполнителей приведены в табл. 4 и 5. Во всех случаях, если нет особых указаний 2-(2фтор-4-бифенилил)пропионовая кислота находится в виде флюрбипрофена.

Таблица !

Характеристика растворения кимпозиции. содержащей 2(гчртор-4-бифенилил)пропионовую кислоту и наполнитель из эфиров жирных кислот при рН 4

Сг. мгlмл

Css, мг/мл

Начальная ско. рость. мг/млlмин

Содержание лекарства. мг

1(флюрбипрофена

Наполнитель из эфиров жирных кислот и р и м е ч а н и е. (1) 2(гчьтор.4-бифенилил)пропионовая кислота s виде эсфлюрбипрофена, (2) г-(2-фтора-бифенилил)пропионовая кислота в виде натриевой соли, (3) Аэросил — коллоидэльная окись кремния производства Degussa. (4) Беэбуферная среда.

Желюсир 44/14

Желюсир 50/13

Желюсир 44/14

Желюсир 44/14

Желюсир 44/14

Желюсир 44/14+ 5 $ лаурилсульфата натрия

Желюсир 44/14+ 5 4 Кремпфора RH40

Желюсир 44/14+ 10 $ Аэросила (3)

Желюсир 42/12

Желюсир 42/12+ 30 $ глицерина

Желюсир 35/10

90 7, желюснра 44/14+ 10 $ желюсира 35/10

90 ф, желюсира 44/14+ 10 Д желюсира 50/13

50 $ желюснра 44/14+ 50 ф желюсира 35/1О

50 g желюсира 44/14+ 50 ф желюснрэ 50/13

Желюсир 44/14

Желюсир 50/13

Жел юли 35/10

12,5

12,5

14,3

14,3 (1)

14.3 (2)

143

14,Э

14,3

14,3 (2)

14.3

14.3

14,3

14.3

14,3.

14,3

25,0 (4)

25,0 (4)

25.0 4

100

6.0

0.1

6.О

6,0

1.О

4,5

4,5

1,5

0,3

0,7

0,1 г,О

1.0

0,5

О,Э

6,0

0,5

4,0

29

29

29

17

48

14

7.

14

0,6

23.5

10.8

Э,О

2,5

15,0

10.0

20,0

42

37

48

2О

18

Э

38

13

1800996 о

CL

5 е

6)

S с

Ф

S х с о о

CO

Z с

l

Z о с

Z I

С«

v о с о

S х о х

S к Z .й

ZоС

>оХ с о.

Щ и т

I»

S Z

Ф CO

1С1 O

Ф CL с(CO о х

ИФ с о

С1

S ц р CO аф

ge

l о с о

S

=Т

S о

Е

S х

Б

X о.

5

Ф

Q. о

Ф

Iо

С0

О. о

О.

5 в - С 3

Ф

Й

Щ

Ф

S

С1 с

Щ х

S о

О.

Ф о х

Л с

Ф

X с о с

Q о

Z о

С о

CL, -СЧ с с 3

Ф С1 в.

Ю С1 у C

C1 о о - с

Е- о

С4 х т сч х з S Z

И 5 х

CO )( о.

Ф

cL о о

CC СООLO WLO

CV С Э Ф - C4

- СЧ O e e4 O „CO

СЧ С Ъ СЧ - р р еВ О О О СЧ С СЧ С СО

СЧ СЧ = СЧ О О О О О

ООООООООО

iD lO LO ICI L0 ID lO LA ID

С 3 Сб - С Э С ) Сб « С Э с е С0 тС с С С Э ч Сб

% чф ° % T ф %

ОООО

cO cO сО С0

rrrz

S S S 5

IR Ф OI OI CO

S l-» I- lo.

1- 3 ЖЖ о а5аОООО

Ф Ф С > С ) . С ф Й - х S Sдg)0>0)

Sь с о - -Е

ОООООО

° Ф с

++++++

e < e CV О О О I0 О Г, . Ф M LA LO LQ Р С ) а. с1 à а а а а а

S S S S S 5 S S S ооооооооо

ЯЯЯЯЯЯЯЯЯ ссссссссс

МММММММММ

1о с оо

5О

Y e)

)5

0m 0

Ф о с

S ч о >z с с

S ë с х

S Ф

z c

Ф о в

S цр о

3 3 J) а с о о х

S сч Ф с

r о о5 о щ С

e S и

5- S ах

Ф :К

1800996

Таблица 3

Растворение составов флюрбипрофена на основе желюсира 44/14 при рН 4

П р и м еч а н и е. (1) натриевая соль 2-{2-фтор-4-бифенилил) пропионовой кислоты

Табл.ица 4

Характеристика растворения композиции, содер>кащей 50 мг флюрбипрофена и другие наполнители для сравнения, при рН 4

1800996

Таблица 5

Il р и меча н и е. (1) Полиэтиленгликоль с молекулярным весом 6000. (2) См. табл.4. (3) Триглицерид производства Dynamit Nobel. (4) Расплав в желатиновых капсулах. (5) Однородная смесь флюрбипрофена и лактозы в желатиновых капсулах

Составитель А.Модль

Техред М. Моргентал

Редактор Т.Хорина

Корректор 3.Салко

Заказ 1179 Тираж Подписное ,ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Характеристика растворения композиций, содержащих 50 мг флюрбипрофена и другие наполнители для сравнения, при рН 2,2