Способ получения 5-фторцитозина

 

Сущность изобретения: продукт 5-фторцитозин, выход 76%. Реагент 1: 5-фторурацил. Реагент 2: пятихлористый фосфор. Реагент 3: водный аммиак. Реагент 4: соляная кислота. Условия процесса:при соотношении урацил:пятихлористый фосфор при атмосферном давлении и температуре 105- 110°С. Зтабл.

СОЮЗ COBE 7CKVIX

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (sI)s С 07 0 239/52

ГОСУДАРСТВЕНЮЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ТОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4841957/04 (22) 21.06.90 (46) 07.07.93. Бюл. ЬЬ 25 (71) Специальное конструкторско-технологическое бюро "Технолог" Ленинградского технологического института им. Ленсовета и Всесоюзный научно-исследовательский технологический институт антибиотиков дл ферментов медицинского назначения (72) А.Л.Коваленко, В.В.Сизов, Ю.В.Серов, Л.Е.Алексеева и Е.В.Рацино (56) Патент ПНР М 115858. кл. С 07 0 239/52, 1983.

Изобретение относится к способу получения 5-фторцитоэина, применяющегося в лечебной практике в качестве противовирусного, противоопухолевого и бактерицид-ного средства.

Целью изобретения является упрощение технологии, увеличении выхода и улучшении экологии получения 5-фторцитозина, а также снижение себестоимости целевого продукта.

Поставленная цель достигается путем изменения условий проведения процесса.

О С1 и!ч. Р !s !ч4 Р

О"! Я + рос!,+нс!

N с! он ОН

NH2 !чн н н

Сущность способа получения 5-фторцитоэина заключается в том, что хлорирование . 5-фторурацила проводят сплавлением с пя„„59„„1825790 А1 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ФТОРЦИТОЗИНА (57) Сущность изобретения: продукт 5-фторцитозин, выход 76, Реагент 1; 5-фторурацил. Реагент 2: пятихлористый фосфор, Реагент 3: водный аммиак. Реагент 4: соляная кислота, Условия процесса: при соотношении урацил:пятихлористый фосфор при атмосферном давлении и температуре 105—

110 С. 3 табл. тихлористым фосфором в присутствии хло- ф рокиси фосфора в мольном соотношении 5фторурацил-пятихлористый фосфор1-2,25-2,5 и температуре 105-110 С с отгонкой образующейся хлорокиси фосфора при атмосферном давлении, перегонке под вакччмном продчкта хлорирования 2,4 — дихлор-5-фторпиримидина и аминированием избытком 25 -ного водного аммиака при

40-60 С. Выпавший 2-хлор-4-амино-5-фторпиримидин фильтруют, промывают водой и гидролиэуют в слабой 5 — 10 (соляной кислоте при температуре 94-100 С с модулем

М - 2.5-2 3 по соляной кислоте (разбавленную кислоту получают абсорбцией хлористого водорода, выделяющегося на стадии хлорирования 5-фторурацила).

После охлаждения реакционной массы до 0-5 С количественно выпадает гидрохлорид 5-фторцитоэина. который фильтруют и сушат. Перевод соли в свободное основание осуществляется аналогично прототипу.

Отгонка хлорокиси фосфора в момент образования через эффективную колонку позволяет значительно уменьшить время реакции хлорирования по сравнению с по1825790 следовательными хлорированием и отгонкой в прототипе.

Вакуумная отгонка 2,4-дихлор-5-фторпиримидина позволяет получить технически чистый продукт, Поскольку это низкоплавкий продукт (т.пл. =- 36 С), то его легко можно транспортировать и дозировать в виде расплава, не прибегая к предварительному растворению в бутаноле.

Проведение гидролиэа ь разбавленной

5 — 10=,ь-ной соляной кислоте при уменьшенном модуле М" 2,5-2.3 позволяет избежать операций нейтрализации и добавления оксалата, так как при таком модуле гидрохлорид 5-.фторцитоэина количественно выпадает при охлаждении до 0-5 С.

Уменьшается коли ество отходов солей и сточных вод, Способ поясняется примером конкретного выполнения.

В эмалированный аппарат с мешалкой и обратным холодильником помещают

1300 r (10 моль) 5-фторурацила, 5212 г (25,0 моль) пятихлористого фосфора и 500 мл хлорокиси фосфора, Смесь нагревают при перемешивании до 105-110 С. После того, как хлорирование началось, о чем судят по интенсивно лу выделению хлористого водорода, начинают отгонку хлорокиси фосфора через эффективную колонку до момента полного прекращения выделения хлористого водорода (30-60 мин). Далее систему вакуумируют и отгоняют s охлаждаемый приемник — 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (т.кип. = 79-100 С при 0,7-1,6 КПа) вместе с незначительными остатками хлорокиси фосфора (%), Получают 1620 г дистиллята (91 ) 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 1780

r хлорокиси фосфора.

К полученному дистилляту добавляют

7650 мл 25 /-ного аммиака и нагревают смесь до 60 С и выдерживают 3 ч, После выдержки смесь охлаждают до 0-5 С, выпавший осадок 2-хлор-4-амино-5-фторпиримидина фильтру1от, промывают 1800 мл воды и 1800 мл 50 $ этанола. Сушат на фильтре. Выход 1456 г (100 ).

Полученнь|й 2-хлор-2-амино-5-фторпиримидин кипятят с 2185 мл 5 -ной соляной кислоты при 96-100 С в течение Э ч. Массу охлаждаем до 0-5 С, выпавший осадок отфильтровывают, мокрым растворяют в

5825 мл воды, добавляют 50 г активированного угля БАУ и кипятят 10 мин.

Уголь отфильтровывают, раствор охлаждают до 0-5 С и нейтрализуют водным 25 {, ным аммиаком до рН 8 — 8,5, Выпавший

5-фторцитозин отфильтровывают, промывают водой, сушат.

Перекристаллизовывают из 4268 мл воды и 100 мл 25 -ного аммиака. Промывают

1450 мл воды и 1450 мл 50 -ного этанола, охлажденных до 0 С. Сушат в вакуум-су10 шильном шкафу, Выход 931,84 г 5-фторцитозина (76ф,).

Способ поясняется влиянием параметров на ход процесса, Влияние соотношения 5-фторура15 цил:пятихлористый фосфор на выход 2,4дихлор-5-фторпиримидина приведен в табл,1.

Таким образом, оптимальными является соотношения: а) пятихлористый фосфор (5-фторурацил

= 2,25 — 2,5)1, б) модуль по 5 — 107{ соляной кислоте М

= 2.5-2,3.

Влияние модуля М по 5 — 10 -ной соляной кислоте на выход гидрохлорида 5-фторцитозина приведено в табл.2.

Для подтверждения экономической эффективности предлагаемого способа в табл,3 приводится расчет экономий затрат

30 по сырью в расчете на 1 кг 5-фторцитоэина.

Формула изобретения

Способ получения 5-фторцитозина взаимодействием 5-фторурацила и хлорида фосфора при нагревании, отгонкой хлорокиси фосфора и полученного 2,4-дихлор-5фторпиримидина, аминированием его водным аммиаком при 40 — 60 С и гидролиэом соляной кислотой при 94-100 С с нейтрализацией полученного продукта и выделением целевого продукта фильтрацией, О т л и ч а ю шийся тем, что используют хлорокись фосфора в смеси с пятихлористым фосфором и процесс ведут при молярном соотношении урацил:пятихлористый фосфор 1:2,25 — 2,5 с одновременной отгонкой хлорокиси фосфора при атмосферном давлении и температуре 105110 С, гидролйз ведут 5-10ф -ной соляной кислотой при модуле 2,3-2,5 по соляной кислоте с выделением хлоргидрата целевого продукта охлаждением реакционной массы до 0-5 С и его нейтрализацией.

Таблица1

Таблица 2

Та бл ица 3