Способ получения нитроглицерина в форме аэрозоля

 

Изобретение относится к химико-фарм щевтической промышленности. Цель - повышение степени чистоты. Нитроглицерин смешивают с алифатическим спиртом с 2-4 С-атомами, этанолом, Н-пропанолом, изопропанолом, линейным или разветвленным бутиловым спиртом - компонента А. К полученному раствору добавляют вещество, содержащее две или три гидроксильные группы спиртов с 2-3 С-атомами - глицерин, пропиленгликоль или бутилен гликоль - компонента В2, или нитроглицерин смешивают с полиэтиленгликолем и/или пропиленгликолем - компонента Bi и растворяют в компонент А или нитроглицерин растворяют в компоненте А и добавляют вспомогательные вещества.

е

А (5

Р (5

6) 30.08.93. Бюл. № 32

1) Эгиш Дьедьсердьяр (HU)

2) Маргит Надь, Йожеф Кендерфи, ФридьГбргеньи, Маргит Черго, Лидиа Федина, тал Мошоньи, Шандор Вайаш и Аттила анди (HU)

) Патент DE ¹ 3246081, . А 61 К 9!12, опубл. 1983.

) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НИТРОГЛИЦЕНА В ФОРМЕ АЭРОЗОЛЯ

Йзобретение относится к химико-фарцевтической промышленности. Цель — побутиловым спиртом — компонента А. К полученному раствору добавляют вещество, содержащее две или три гидроксильные группы спиртов с 2-3 С-атомами — глицерин, пропиленгликоль или бутиленгликоль — компонента В2, или нитроглицерин смешивают с полиэтиленгликолем и/или пропиленгликолем — компонента В> и растворяют в компонент А или нитроглицерин растворяют в компоненте А и добавляют вспомогательные вещества. н д и

К н и к к

О, Изобретение относится к содержащим троглицерин аэрозольным препаратам и получению.

Содержащие нитроглицерин лекарстнные препараты уже примерно 100 лет именяются против сужения сосудов. На актике изготавливают многочисленные пы препаратов.

Целью изобретения является повышее степени чистоты при приготовлении соржащего нитроглицерин лекарственного епарата, который не обладает недостатми известных препаратов, не содержит каких рабочих газов и обеспечивает теравтически эффективный уровень крови за роткое время.

Для этого нитроглицерин содержит лерственный препарат, который состоит из

-4 мас. нитроглицерина, 51 — 90 мас. алифатических спиртов с 2 — 4 С-атомами (компонента А) и 10-49 мас. содержащих в алкиленовой единице 2 или 3 атома углерода полиалкиленгликолей с м.м. 200 — 4000 (компонента В ) и/или содержащих две или три гидроксильные группы спиртов с 2-8

С-атомами (компонента Bz) и при известных условиях обычных вспомогательных веществ.

Для данного способа отличительным является то, что в любой последовательности смешивают друг с другом 0,1-4 мас. ) нитроглицерина, 51 — 90 мас.$ алифатических спиртов с 2-4 С-атомами (компонента А) и

10-49 мас. (, содержащих в алкиленовом звене 2 или 3 С-атома полиалкиленгликолей с м.м. 200-4000 (компонента В1) и/или содержащих 2 или 3 гидроксильные группы спиртов с 2-8 С-атомами (компонента Вг) и

1837871

55 при известных условиях обычные вспомогательные вещества, и полученным раствором заполняют флаконы.

Изобретение основано на знании того, что путем смешения компонентов в указанных количествах также без применения рабочих газов можно получать препарат, который вследствие своих физико-химических и биологических свойств при черезязычном или подъязычном применении или при резорбции через слизистую оболочку рта очень быстро вызывает в крови высокий уровень нитроглицерина, поэтому отлично пригоден для устранения боли во время приступа стенокардии, Предлагаемые содержащие нитроглицерин препараты предпочтительно применяют подъязычно, однако также возможно и черезязычное применение. Они могут также попадать в организм путем резорбции через слизистую оболочку рта или путем наружного (трансдермального) применения и путем резорбции через кожу, Предлагаемые лекарственные препараты содержат 0,1 — 4 мас., предпочтительно

0,5 — 2,0, особенно предпочтительно 0,8-1,0 нитроглицерина. Компонента А содержится в среднем в количестве 51-90 мас.7ь, предпочтительно 55 — 85, компонента В1 и/или В2 — в количестве 10-49 мас., предпочтительно 15-45.

В качестве компоненты А предлагаемого согласно изобретению средства принимают во внимание этанол, н-пропанол, изопропанол, линейный или разветвленный бутиловый спирт. Предпочтителен этиловый спирт;

В качестве компоненты В1 средство содержат полиэтиленгликоли и/или полипропиленгликоли со средней м.м. 200-4000, Предпочтительно применяют имеющиеся в продаже под названием СагЬоч ахфполиэтиленгликоли, особенно предпочтительно

Carbowax 300, который имеет м.м, 300.

В качестве компоненты Bz применяют . содержащие две или три гидроксильные группы спирты с2 — 8С-атомами, предпочтительно глицерин, пропиленгликоль или бутиленгликоль.

Предлагаемые согласно изобретению средства наряду с нитроглицерином и компонентой А могут содержать компоненты В1 или Bz, но также одновременно компоненты

В1 и В2.

Особенно предпочтительный вариант предлагаемого в изобретении средства содержит 0,8-1,0 мас. нитроглицерина, 5585 мас.% этанола и в целом 15-45 мас.ф, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля и/или бутиленгликоля, Предлагаемые согласно изобретению препараты могут содержать обычные добавки, из которых в качестве примеров следует назвать следующие: улучшающие вкус до5 бавки (например, подслащивающие вещества, как сорбит, сахарин, натрийсахарин и т.д,) и/или ароматизирующие вещества (например, метанол, масло перечной мяты, ванилин, анизол, лимонное масло и т,д.) и/или

10 антиоксиданты соответственно светозащитные вещества, когда аэрозольный флакон прозрачный, и/или пленкообразующие полимеры.

Пленкообразующие полимеры служат

15 для того, чтобы в случае трансдермального применения упрочнять препарат на коже или по крайней мере предотвращать стекание или скапывание его. В случае применяемых в полости рта препаратов задачей

20 полимеров является благодаря незначительному повышению вязкости уменьшение тонкости аэрозоля и угла конуса распыления. В качестве пленкообразующих полимеров принимают во внимание поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоэу, оксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, альгиновую кислоту, сложные полипропиленгликолевые эфиры, поливиниловый спирт, карбоксиви30 ниловые полимеры и т.д.

Препараты готовят с помощью обычных при приготовлении лекарств методов и технологий. Целесообразно нитроглицерин растворяют в компоненте А, а именно при температурах около или несколько ниже

20 С. Затем добавляют компоненты В1 и/или Bz, а также обычные добавки. Раствор через мешочный фильтр, фильтровальную бумагу, стеклянный фильтр или фильтровальную свечу фильтруют и после этого заполняют им аэрозольные флаконы, Флаконы состоят из металла, стекла, снабженного покрытием стекла или пригодных пластмасс.

Также можно нитроглицерин растворять в компонентах В1и/или Bz и затем этот раствор смешивать со спиртовой компонентой. Наконец, также можно смешивать компоненту А с компонентами В и/или В и в этой смеси растворять нитроглицерин.

Фильтрацию и заполнение емкостей полученным раствором осуществляют описанным образом.

Нитроглицерин можно также адсорбировать на физиологически безопасном веществе с пригодной удельной поверхностью, например на молочном сахаре, и в этом виде применять. С жидкими компонентами нитроглицерин вымывается

1837871 по л

Из результатов видно, что предлагаеый согласно изобретению препарат уже устя 20 — 30 с обеспечивает необходимую я эффективного подавления интенсивнои ангины терапевтическую концентрацию имерно 1 нг/мл, в то время KGK препарат вызывает эту концентрацию спустя примолочного сахара, а нерастворимый осток молочного сахара отфильтровывается.

Предлагаемые препараты заливают во лаконы, которые имеют пригодное доэирочное устройство. Однократная доза соавляет 20 — 300 мг, предпочтительно — 100 мг, Эта доза содержит в общем 0,1— мг, предпочтительно 0,3 — 0,6 мг, нитроицерина.

Предлагаемый согласно изобретению репарат имеет следующие преимущества: он безопасен для окружающей среды, к. не содержит никакого рабочего газа: спиртовой раствор, содержащий спирт высокой концентрации в противоположсть носителям на основе масла и жира посредственно смешивается со слюной и агодаря этому быстрее резорбируется; высокое содержание спирта вызывает кально интенсивный кровоток, что также особствует быстрой резорбции; препарат можно легко ароматизироть, точная дозировка проста.

Положительные свойства предлагаеых препаратов подтверждены клиническии исследованиями, их результаты казывают хорошее совпадение с паралльно осуществленными измерениями овня крови. . 1. Измерение уровня крови.

Измерение концентрации плазмы осуествляется на больных, После впрыскивая дозы спустя 1-ю, 5-ю, 10-ю и 15-ю минуту бирают пробу, Содержание нитроглицена в плазме крови измеряют с помощью идкостной хроматографии высокого давния (HPLC), в качестве эталона служит осорбитдинитрат. Для опытов и pvIMeHAIoT едующие препараты:

А) полученный согласно примеру 1 наоящего описания раствор;

В) нитроглицериновый аэрозоль, приговленный согласно примеру 1 патента ФРГ

3246081;

С) продажный препарат, который содерит 0,9 мас.% нитроглицерина, 27 мас. дифферентного масла, 12,4 мас.% жидкопарафина, 2,2 мас,% эфира, 0,5 мас, ридающего вкус вещества и 57 мас. рачего газа.

Полученные результаты представлены в едующей таблице, 55 тельности действия таблеток. Частота побочных действий практически такая же, как в случае таблеток. Согласно опытам действие предлагаемого аэрозольного препарата устанавливается в среднем спустя 1 мин 24 с (самая короткая индивидуальная продолмерно 2,5 — 3 мин. Желательная концентрация плазмы достигается не только быстрее, но и благодаря предлагаемому препарату также устанавливается значительно более высокий уровень плазмы в крови.

2. Клинические результаты.

Клинические исследования осуществлялись в 8 клиниках Венгрии и институтах, оценку осуществляли с помощью кардиоло10 гических (объективных) методов исследова. ния и путем суммирования субъективных ощущений пациентов.

Благодаря действию приготовленного согласно изобретению (пример 1), не содер"5 жащего никакого рабочего газа нитроглицеринового аэрозоля, снижается соотношение а/Н, т.е. оцененного давления в конце диастолы в левом желудочке сердца, в течение 30 с от первоначального значения

20 17 83 до нормальной величины, даже еще примерно на 10% ниже ее. Болезненно высокое в начале исследования соотношение а/О уже спустя 30 с значительно снижается.

В индексе амплитуды диастолы (DATI)

25 уже спустя 30 с обнаруживается значительный подъем.

Время эжекции левого желудочка спустя минуту после введения предлагаемого согласно изобретению аэрозоля значитель30 но снижается.

При специальных исследованиях функций желудочков найдено, что уже спустя минуту после введения аэрозоля значительно падает LDT — соответственно давление заполнения левого желудочка.

На основании кардиологических исследований можно обобщающе установить, что предлагаемый нитроглицериновый аэрозольный препарат очень быстро снижает

40 давление наполнения левого желудочка и конечное давление диастол, в большинстве случаев в течение минуты. Действие препарата начинается уже спустя 30 с и сохраняется в течение минимально 10 мин.

45 На 173-х страдающих Angina pectoris пациентах осуществляли сравнительные клинические исследования, в которых сравнивали приготовленный согласно примеру 1 настоящей заявки аэрозольный препарат с

50 подъязычно применяемыми таблетками нитроглицерина. Аэрозольный препарат согласно изобретению действует значительно быстрее, продолжительность его действия незначительно отличается от продолжи1837871 жительность cocTaaëÿeò 36 с, самая длительная — 3 мин 2 c), В противоположность этому в случае таблеток вплоть до наступления действия проходит в среднем 4 мин 2 с (минимум 1 мин 32 с, максимум 7 мин 57 с).

Преобладающее большинство опрошенных отдает предпочтение предлагаемому согласно изобретению аэрозольному препарату.

Пример 1. Согласно следующей рецептуре готовят раствор, г:

Нитроглицерин 0,08

Этанол (98 -ный) 7,92

Пропиленгликоль 2,00

В целом 10

Нитроглицерин чистоты лекарственного препарата растворяют в этаноле при

20 С и раствор затем смешивают с пропиленгликолем. Готовый раствор через металлический фильтрующий аппарат типа

Миллипор при применении фильтровального листа с размером пор 0,22 мкм фильтруют с помощью вакуума и затем заполняют им аэрозольные флаконы, Пример 2. Согласно следующей рецептуре готовят раствор, г;

Нитроглицерин 0,08

Эта нол 5,50

Carbowax 300 (полиоксизтилен 300) 4,37

Поли(винилпирролидон) 0,05

В целом 10

Нитроглицерин качества лечебного средства при 20 С растворяют в Carbowax

300 и раствор смешивают с этанолом. Готовый раствор фильтруют описанным в примере 1 образом и затем заполняют им азрозольные флаконы.

Пример 3, Согласно следующей рецептуре готовят раствор, г;

Нитроглицерин 0,20

Бутиленгликоль ° 1,50

Ароматизирующее вещество 0,02

Оксипропилметилцеллюлоза 0,02

Этан ол 8,16

В целом 10

Нитроглицерин растворяют в этаноле и раствор смешивают с бутиленгликолем. В полученной смеси растворяют оксипропилметилцеллюлозу, Раствор фильтруют описанным в примере 1 образом. В небольшом количестве этанола растворяют ароматизирующее вещество и этот раствор обьединяют с профильтрованным раствором.

Готовое средство вносят в аэрозольные флаконы.

Пример 4. Согласно следующей рецептуре готовят раствор, г:

Нитроглицерин 0,10

Эта нол 6,50

Глицерин 0,50

Ароматиэирующее вещество 0,20

Carbowax (полиоксиэтилен 300) 2,70

5 В целом 10

Нитроглицерин растворяют в этаноле и раствор смешивают с Carbowax 300. Ароматизирующее вещество растворяют в небольшом количестве спирта и затем смешивают

10 с предварительно профильтрованным раствором. Раствором заполняют аэрозольные флаконы.

Пример 5. Согласно следующей рецептуре готовят раствор, г:

15 Нитроглицерин 0,01

Этанол 8,95

Полиэтиленгликоль 400 0,60

Этиленгликоль 0,40

Ароматизирующее вещество 0,04

20 В целом: 10

Пример 6. Описанным в примере 1 образом готовят раствор следующего состава,г:

Нитроглицерин 0,40

25 Н-бутанол 5,10

Полиэтиленгликоль 200 . 4,00

Сорбит 0,45

Ароматизирующее вещество 0,05

В целом: 10

30 П р и м ер 7. Описанным в примере 1 образом готовят раствор следующего состава,г: . Нитроглицерин 0,01

Эта нол 9,00

35 Пропиленгликоль 0,99

В целом: 10

Формула изобретения

Способ получения нитроглицерина в форме аэрозоля путем смешения его с вспо40 могательными веществами, о т л и ч а ю щ ий с я тем, что, с целью повышения степени чистоты, 0 1-4 мас. нитроглицерина смешивают с алифатическим спиртом с 2-4 Сатомами, а именно эта нолом, 45 н-пропанолом, изопропанолом, линейным или разветвленным бутиловым спиртом в количестве 51-90 мас. компонента А и к полученному раствору добавляют вещество. содержащее две или три гидроксильные

50 группы спиртов с 2-3 С-атомами, такими как глицерин, или пропилщ гликоль, или бутиленгликоль — компонента В2, или нитроглицерин смешивают с полиэтиленгликолем и/или пропиленгликолем — компонента В в

55 количестве 10-49 мас. $ и растворяют в компоненте А, или нитроглицерин растворяют в компоненте А и добавляют компоненты В> и .

Вр при необходимости добавляют вспомогательные вещества.

1837871

Составитель А.Модль

Техред M.Ìîðãåíòàë

Корректор Л Ливринц

Р дактор

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 !

3 каз2878 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.. 4/5