2,3-дигидро-5-окси-4,6,7-триметилбензофураны или их фармацевтически приемлемые соли и способы их получения

 

Использование: в медицине в качестве противоокисляющих и акцептирующих радикалы фармацевтических средств, обладающих мукорегулирующими и антиишемическими свойствами. Сущность изобретения: продукт - 2,3-дигидро-5-окси-4,6,7-триметилбензофураны формулы I, где R и R₁ - указано выше, или их фармацевтически приемлемые соли. Реагент 1: 2-(RS)-2,3-дигидро-5-окси-4,6,7-триметилбензофуранилуксусная кислота или ее метиловый эфир. Реагент 2: алкилирующий агент, такой как диалкилсульфат в щелочном растворе, или алкилгалогенид в растворе органического растворителя, такого как ТГФ, с последующим восстановлением с использованием в качестве восстановителя метилалюминий гидрида с ТГФ с последующим переводом одного целевого продукта в другой и выделении его в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. Структура соединения формулы I: 6 табл.

Известно, что свободные радикалы и их окисляющиеся метаболиты, образующиеся при воздействии кислорода, при некоторых патологических состояниях повреждают различные органы, такие как мозг, сердце и систему дыхания, а также оказывают влияние на патогенез воспалительных процессов, опухолевых процессов, скопления тромбоцитов и миокардионевроза и цеpебрального невроза. Это окислительное повреждение, вызванное кислородными метаболитами, может происходить в пределах белковой структуры и липидной структуры ткани.

Явление, известное как липидное пероксидирование, является одной из основных причин клеточного повреждения, и этому явлению может эффективно препятствовать антиокисляющие и акцептирующие радикалы вещества, которые могут в связи с этим практически приостанавливать разрушение клеточных оболочек. В объеме белковой структуры свободные кислородные радикалы деактивируют альфа-1-протеазный ингибитор и таким образом способствуют возникновению эмфиземы легких и усилению воспалительных процессов дыхательной системы.

Что касается центральной нервной системы, то кислородные радикалы являются важными нейромедиаторами повреждения ткани, которое происходит при перфузии, сопровождающей церебральную ишемию. Что касается миокардной ишемии, то свободные кислородные радикалы вызывают повреждение миокарды как при ишемии, так и при перфузии после ишемии.

Противоокисляющие и удаляющие радикалы вещества нейтрализуют активные кислородные метаболиты и в связи с этим могут являться полезными терапевтическими средствами для лечения эмфеземы легких и воспалительных процессов, связанных со слизистой оболочкой дыхательной системы, а также для лечения остаточных явлений церебрального и сердечного инфаркта.

Было обнаружено, что некоторые вещества, синтезированные для указанной цели, которые заявлены в данном изобретении, не только проявляют очень большую активность как антиокислителя и акцепторы радикалов (особенно в условиях "ин виво"), но также обладают сильными муколитическими мукорегулирующими свойствами, которые позволяют привести патологическое состояние слизистой оболочки трахеибронхов снова к физиологическому состоянию, особенно в отношении регуляции, состава и реологии слизистой оболочки.

Настоящее изобретение касается вещества, имеющего структуру 2,3-дигидробензофурана следующей формулы: или его фармацевтически пригодных солей, где R представляет собой водород: линейный или разветвленный алкил с содержанием 1-6 атомов С; бензил; -COR₂, в котором R₂ является линейным или разветвленным алкилом с содержанием 1-6 атомов С; полуацил бикарбоновой кислоты, в частности полусукциноил; R₁ представляет собой водород; гидроксил; ацилоксигруппу -OCOR₃, в которой R₃ представляет собой низший алкил, в частности метил; тиоэфирную группу SR₄, в которой R₄ представляет собой гетеpоциклическую гpуппу, в частности 2-тиазолиновую группу и 2-пиримидиновую группу; группу SCOR₃, в которой R₃ имеет указанные выше значения; группу первичного амина; диалкиламиновый радикал -NR₅R₆, в котором R₅ и R₆ представляют собой либо низшие алкилы, либо образуют насыщенное гетероциклическое кольцо, в частности, морфолиновое или N-Метилпиперазиновое; вторичный амид NHCOR₇, в котором R₇ представляет собой низшую алкиловую или фенил, замещенный низшим алкилом или тремя низшими алкокси группами, или атом галогена, в частности брома или йода.

Данное изобретение касается также способа получения описанных выше новых соединений. Эти соединения синтезируются согласно двум способам А и В, представленным соответственно на диаграммах 1 и 2 (см. в конце описания).

Субстраты, используемые в этих случаях, представляют собой 2-(RS)-(2,3-дигидро-5-окси-4,6,7-триметилбензофуранил)уксусную кислоту или ее сложный метиловый эфир. Эти соединения описаны и заявлены в итальянской патентной заявке N 21603 А/88, датированной 08.01.1988.

Способ синтеза А предусматривает алкилирование гидроксильной группы фенола в 5-положении указанной кислоты (или ее сложного метилового эфира) путем обработки диалкилсульфатом или в случае бензилирования бензилгалогенидом. С другой стороны, осуществляется введение разветвленного алкила путем обработки метил-2-(RS)-(2,3-дигидро-5-окси-4,6,7-триметилбензофуранил) ацетона соответствующим спиртом (например, изопропанолом), трифенилфосфином и диалкилазодикарбоксилатом.

Полученный сложный эфир фенола затем обрабатывается гидридом лития и алюминия (или каким-либо другим карбоксильным восстановителем, таким как гидрид или борид диизобутилалюминия) в растворе инертного органического растворителя, такого как тетрагидрофуран или простой диэтиловый эфир, и в результате получается 2-(RS)-(2-оксиэтил)-2,3-дигидро-5-алкокси-4,6,7-триметилбензофуран (структура II). В этот момент может осуществляться реакция замещения или реакция функционализации гидроксильной группы и получаются следующие соединения: АI) Сложные эфиры со структурой III, получаемые путем обработки спирта II соответствующим ангидридом кислоты (или соответствующей хлорноватой кислотой) в обычных условиях, принятых для ацилирования спирта; A2) Первичный амин со структурой IV, получаемый путем обработки того же спирта II фталимидом, трифенилфосфином и и диалкилазодикарбоксилатом с последующей после выделения N-замещенного фталимида реакцией с гидратом гидразина до образования свободного первичного амина; A3) Вторичные амиды со структурой ν, получаемые путем обработки аминов, указанных в А2), активированным производным соответствующей карбоновой кислоты R₇COOH, в которой R₇ имеет указанное выше значение, в апротонном органическом растворителе, таком как хлороформ, и, если возможно, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин; A4) 2-(RS)-этил-2,3-дигидро-5-алкокси-4,6,7-триметилбензофураны со структурой VI, получаемые путем обработки спирта II пара-толуолсульфонилхлоридом (или другим сульфонилхлоридом, таким как трифторметансульфонилхлорид) в обычных условиях получения сульфонатов, и - после выделения сложного эфира сульфокислоты путем реакции этого соединения с восстанавливающим реагентом, таким как гидрид лития и алюминия, в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран; А5) Галогениды со структурой VII, получаемые путем реакции соединения II с галогеном, трифенилфосфином и нитрогенированным гетероциклическим основанием, таким как имидазол, в растворе толуола или другом аналогичном растворителе, или путем обработки того же спирта II подходящим галогенирующим реагентом, таким как тионилхлорид или трибромид фосфора;
А6) Третичные амины со структурой VIII (в которых и имеют указанные выше значения), получаемые из галогенида VII, указанного в А5), путем обработки его подходящим вторичным амином NH R₅R₆;
А7) Сложные тиоэфиры со структурой IX, получаемые путем обработки галогенида VII, указанного в А5), соответствующим тиолом R₄ NH, в котором R₄ имеет указанные выше значения, в присутствии ненуклеофильных оснований, таких как бициклический 1,8-диазабицикло[5,4,0] -ундек-7-ен в инертном растворе, таком как бензол.

В случае, когда R₁ представляет собой бензил, указанные выше соединения А1), А2), А3), А4) и А6) могут быть подвергнуты удалению защиты путем каталитической гидрогенизации, в результате чего получаются фенолы со структурой Х, которые могут быть также ацилированы обычным образом, так что в конечном итоге получаются соединения со структурой I, в который R₁ представляет собой ацил или полуацил бикарбоновой кислоты. Вторая серия соединений, отвечающих данному изобретению, получается согласно способу синтеза В (диаграмма 2). В данном случае восстановление карбоксильной группы осуществляется путем прямой обработки 2-(RS)-(2,3-дигидро-5-окси-4,5,7-триметилбензофуранил)уксусной кислоты (IRFI-005) гидридом лития и алюминия (или соответствующим восстановителем, таким как гидрид диизобутилалюминия или борангидрид в растворе инертного органического растворителя, такого как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, и в результате получается 2-(RS)-(2-оксиэтил)-2,3-дигидро-5-окси-4,6,7-триметилбензофуран (IRFI 039.XI), являющийся ключевым промежуточным соединением для последующей функционализации молекулы. Практически это соединение дает следующие продукты:
B1) Сложные тиоэфиры со структурой XII, получаемые путем реакции с трифенилфосфином, диалкилазодикарбоксилатом и соответствующей тиокислотой в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран; тиол со структурой XII может быть получен также путем щелочного гидролиза в мягких условиях (обычно с использованием разбавленного аммиака);
В2) Иодид со структурой XII (IRFI 066), полученный путем обработки соединения формулы XI иодидом, трифенилфосфином и азотированным гетероциклическим основанием, таким как имидазол, в растворе толуола или другого аналогичного растворителя;
В3) диациловые производные со структурой XV, полученные путем обработки спирта формулы XI соответствующим хлоридом или ангидридом кислоты в стандартных условиях этерификации до сложного эфира.

Продукты, описанные в В1 и В2, далее могут быть ацилированы до оксигидрида фенола в положении 5, в результате чего получаются соединения со структурами соответственно XVI и XVII. В частности, в результате обработки соединения XII (в котором R₃ представляет собой СН₃ (IRFI 061) ангидридом янтарной кислоты в растворе пиридина при температуре флегмообразования пиридина в инертной среде получается полусукцинат 5-[2-(RS)-(2-ацетилтиолил)-2,3-дигидро-2,6,7-триметилбензофуранила] (IRFI 042, формулы I, в которой R представляет собой НО₂ CCH₂CH₂CO - и R₁ представляет собой SCOCH₃), которые обладают хорошими мукорегулирующими свойствами и способностью акцептирования радикалов в условиях "ин виво". Изобретение предусматривает также использование соединений формулы I как муколитических и мукорегулирующих фармацевтических средств.

Так например, в таблице 1 показаны эффекты, оказываемые на образование слизи в организме мышей соединениями: 2-(RS)-(2-оксиэтил)-2,3-дигидро-5-окси-4,6,7-триметилбензофураном (IRFI 039), полусукцинатом 2-(RS)-(2-ацетилтиоэтил)-2,3-дигидро-4,6,7-триметил-5-бензофуранила (IRFI 042) 2-(RS)-2-ацетилтиоэтил)-2,3-дигидро-5-окси-4,6,7-триметилбензофураном (IRFI 061) и 2-(RS)-(2-иодоэтил)-2,3-окси-5-окси-4,6,7-триметилбензофуранилом (IRFI 066).

В таблице 2 показано влияние соединения IRFI 039 и IRFI 042 на образование слизи в организме кроликов.

В таблице 3 показано влияние соединений IRFI 042 на мерцательную подвижность трахейно-бронхиальногоо эпителия у голубей.

В таблице 4 показаны результаты, полученные при дозировках пероксидаз в гомогенате печени крысы после ввода соединения IRFI 042 и интоксикации четыреххлористым углеродом. В таблице 5 показано влияние соединения IRFI 042 на защиту желудка после повреждения, вызванного этанолом.

Образование слизи в организме мышей (табл.1).

Осуществлялся способ, описанный Graziani и др. с соответствующими модификациями. Использовались самцы мышей альбиносов СDI (Charles River) весом 22 и 24 г. Отмеряли определенную дозу фенола красного и вводили путем внутрибрюшинной инъекции в бронхиальную промывную жидкость в данные, полученные для обработанных животных, сравнивались с данными, полученными для контрольных животных. Фармацевтические препараты вводились в организм орально (через желудочный зонд). В качестве сопоставительных лекарств было выбрано несколько наиболее хорошо известных муколитических/мукорегулирующих cредств, используемых для лечения людей.

Образование слизи в организме кроликов (табл.2).

Осуществлялся метод Scuri и др. (Pharm. Chem. Bull. 119.191. 1980) на кроликах-самцах НУ (Charles River) весом 3-3,5 кг. Лекарства вводились внутривенно (через ушную вену), и трахейно-бронхиальную слизь собирали в течение 4 ч до (основной) и после фармакологической обработки. Используемые для сопоставления лекарства были выбраны из некоторых очень хорошо известных муколитических -мукорегулирующих средств, используемых доля лечения людей.

Прозрачность мерцательного эпителия у голубей (табл.3).

Изучали мерцательную подвижность трахейно-бронхиального эпителия методом Kubo и др. (Arzneim. Forsh, 25, 1028, 1975), соответствующим образом модифицированным. Использовались как самка, так и самец белого королевского голубя весом 500-700 г (Morini, S. Paolo d'Enza).

После экспонирования трахеи животных слизистую оболочку трахеи разрезали в продольном направлении. На слизистую оболочку наносились очень тонкие частицы растительного угля и определяли продолжительность времени, требуемого для прохождения частиц через определенное расстояние. После ввода испытываемого лекарственного препарата расстояние, пройденное угольными частицами, измерялось через каждые 5 мин в течение 1 ч. Эти данные сравнивались с результатами, полученными до обработки.

Активность действия на липопероксидирование (табл.4).

Защитное действие заявленного вещества на токсичность, вызванную четыреххлористым углеродом, определяли по дозам липопероксида, вводимого в гомогенат печени крысы. Эти дозы показывали антиокисляющее/акцептирующее радикалы действие исследуемой молекулы. Использовались крысы самцы (Charles River) весом 100-200 г.

Исследуемые вещества вводились за 0,5 ч или за 1 ч до интоксикации четыреххлористым углеродом + жидким парафином в соотношении 1:1 (2,5 мг/кг, ввод орально). Животные умерщвлялись через 4 ч после интоксикации, и их печень удалялась и гомогенизировалась. Липопероксиды дозировались на гомогенат методом, использующим тиобарбитуровую кислоту и малоновый диальдегид, но с соответствующей модификацией этого метода (Michano и др.) J. Chromatogr. 417, 371, 1987; Ohkawa и др. Anal. Biochem. 95, 357, 1979; Wong и др. Clin. Chem. 33, 214, 1987). Затем рассчитывали процент отклонения по отношению к животным, не подвергнутым обработке лекарством.

Повреждение желудка этиловым спиртом (табл.5).

Определяли защитное действие заявленных веществ на повреждение желудка, вызваннoе этанолом, с использованием метода, описанного Salim и др. (J. Pharm. Pharmacol. 39, 553, 1987 г.). Использовались альбиносные крысы-самцы (Charles River) весом 120-150 г. Животных помещали в метаболические клетки сроком на 48 ч до испытания без пищи, после чего вводили орально лекарство и через 0,5 ч вводили орально 40%-ный этиловый спирт (1 мл на крысу), который вызывал повреждение желудка. Через 1 ч после ульцерогенной обработки животные умерщвлялись, их желудки удалялись и регистрировалось число язв. Затем рассчитывали разницу в процентах между обработанными и необработанными животными.

Результаты фармакологического исследования в отношении 2,3-дигидро-5-окси-4,6,7-триметилбензофурана с 2 заместителями, которая во всех своих формах имеет свойства регуляции слизистой оболочки и противоишемические свойства. Ее известные в данной области структурные аналоги это a-токоферол (витамин Е) и 3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2-Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота (TROLOX c регистрацией САS N 56305-04-05). С целью подтверждения существования заявленного более высокого результата соединений согласно заявке относительно их известных в данной области структурных аналогов, заявитель описывает некоторые дополнительные сравнительные фармакологические данные для опыта по мукопродукции у мышей (табл.1):
Мукопродукция (образование слизи) у мышей (добавление к табл.1):
Вещества DE₅₀
ТРОЛОКС 400 мг/кг
a-токоферол 400 мг/кг
Кроме того, эти фармацевтические данные дополняются для лучшей иллюстрации такого ряда соединений формулы 1 следующим образом (табл.6). Здесь приводятся данные о токсичности заявленного соединения IRFI 042 (в котором R обозначает , a R₁ обозначает -S-COCH₃), т.е. одного из наиболее активных соединений ряда.

IRFI 042 с ЛД₅₀ 413,333 мг/кг (мыши внутривенно). ЛД₅₀ > 8000 мг/кг (мышь / орально). ЛД₅₀ 8000 мг/кг (крыса, / орально).

Таким образом, согласно данному изобретению соединения формулы I могут использоваться как регулирующие выделение слизи (мукорегулирующие) лекарства для лечения всех видов заболевания дыхательных путей, который характеризуются повышенными консистенцией и количеством выделения (бронхиты, бронхиолиты, хронические бронхиты, бронхиолектаз, а также осложнения, связанные с астмой и энфиземой легких, носоглоточный фарингит и острый и хронический трехеит, ринит и синусит), связанных с воспалением слизистой оболочки дыхательных путей.

Терапевтический ввод в организм соединений формулы I может осуществляться орально, локально, парэнтерально, путем ингаляции или через прямую кишку в виде рецептур, содержащих стандартные нетоксические фармацевтические эксципиенты (среды для лекарства). Под используемым здесь термином "парэнтерально" имеется в виду ввод путем подкожной, внутривенной, внутримышечной или внутригрудинной инъекции или путем вливания. Фармацевтические композиции, содержащие активные ингредиенты, могут иметь любую форму, пригодную для орального ввода, такую как пилюли, вода, или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, твердые или мягкие капсулы, сиропы, или эликсиры. Композиции, используемые для орального ввода в организм, могут содержать один или несколько подслащивающих агентов или различных других агентов, обеспечивающих придание цвета и аромата, а также предохраняющих средств, каждый из которых предназначен для того, чтобы сделать фармацевтическую композицию более привлекательной для зрения и вкуса.

Рецептуры для орального ввода включают пилюли, в которых активный ингредиент смешан с нетоксичными фармацевтически пригодными эксципиентами. Эксципиенты могут быть инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия, гранулирующими или дезинтегрирующими агентами, такими как крахмал пшеницы или альгиновая кислота; связующими агентами, такими как крахмал, желатин, смазочными агентами, такими как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк.

Пилюли могут быть либо без покрытия, либо с покрытиями, наносимыми известными приемами для снижения скорости, с которой данное вещество дезинтегрируется и абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, что приводит, таким образом, к более длительному сроку действия препарата.

Водные суспензии обычно содержат смесь активных ингредиентов в подходящих эксципиентах. Эксципиенты могут быть суспензирующими агентами, такими как карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, оксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон; и диспергирующими или смачивающими агентами. Кроме того, они могут содержать также одно или несколько предохраняющих средств, таких как этил или н-пропил-параоксибензоат; один или несколько окрашивающих агентов; один или несколько ароматизирующих агентов, и один или несколько подслащивающих агентов.

Масляные суспензии могут быть приготовлены путем суспензирования активного ингредиента в растительном или минеральном масле. Эти суспензии могут содержать подслащивающие или ароматизирующие вещества с тем, чтобы препарат был более приятным на вкус.

Диспергирующие порошки и гранулы, которые пригодны для получения водной суспензии путем ввода воды, содержат смесь активного ингредиента и диспергирующего или смачивающего агента, суспензирующего агента и одного или нескольких предохраняющих средств.

По своему состоянию фармацевтический препарат, отвечающий настоящему изобретению, может представлять собой также форму эмульсии вода масло. Масляная фаза может быть заменена растительным или минеральным маслом. Эмульгирующие агенты могут представлять собой смолы, такие как аравийская камедь или естественные фосфатиды, такие как лецитин или естественные или синтетические сложные эфиры жирных кислот.

Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены вместе с подслащивающим агентами, такими как глицерин, сорбит или сахароза. Данные фармацевтические композиции могут быть в форме стерильных вводимых путем инъекции водных или масляных суспензий, которые могут быть приготовлены известными приемами и с применением диспергирующих или смачивающих агентов, а также известных суспензирующих агентов. Стерильные вводимые инъекционно препараты могут быть стерильными инъекционными растворами или суспензиями в нетоксичном растворителе или разбавителе, который пригоден для параэнтерального использования. Соединения формулы I могут также вводиться через прямую кишку в форме свечей. Эти композиции могут быть приготовлены путем смешивания активного ингредиента с подходящим не вызывающим раздражения эксципиентом, который находится в твердом состоянии при комнатной температуре, но становится жидкостью при температуре в прямой кишке. Этот препарат расплавляется внутри прямой кишки и выделяется лекарство. Для изготовления этих свечей пригодны полиэтиленгликоли и масло какао. Для локального использования могут быть приготовлены различные кремы, мази, желатины, растворы, суспензии и другие подходящие рецептуры, содержащие муколитические (т.е. растворяющие слизи) средства.

Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение, но не являются его ограничением.

Пример 1. 2-(RS)-(2-оксиэтил)-2,3 -дигидро-5-бензилокси-4,6,7-триметилбензофуран (IRFI 072)
Раствор метил-2-(RS)-(2,3-дигидро-5-окси-4,6,7-триметилбензофуранил)ацетата (38,5 г, смотри Итальянскую патентную заявку N 21603 А/88) в 350 мл диметилформамида вводится в 42,5 г карбоната калия и 35,5 мл бензилхлорида. Смесь перемешивается в вакууме при комнатной температуре в течение 48 ч. После прекращения реакции вводится вода и осуществляется экстракция этилацетатом. Экстракты промываются водой, высушиваются и выпариваются в вакууме. Остаточный продукт выпаривания очищается в хроматографической колонке (SiO₂) и в результате получается 37,7 г белого твердого вещества. ИК (КBr): 1731 см^-1 (ν COOCH₃)¹ H-ЯМР (CDCH₃): d 7,5-7,2 (5Н, м), 5,3-4,8 (1Н, м), 4,7 (2Н, с), 3,7 (3Н, с), 3,3-2,6 (4Н, м), 2,2 (6Н, с), 2,1 (3Н, с).

Полученный метил-2-(RS)-(2,3-дигидро-5-бензилокси-4,6,7-триметилбензофуранил)ацетат растворяется в 250 мл безводного тетрагидрофурана и вводится в суспензию 23 г гидрида лития-алюминия в 90 мл безводного тетрагидрофурана. Затем смесь перемешивается в инертной атмосфере в течение 30 мин, после чего избыток гидрида разрушается путем постепенного добавления 1-нормальной соляной кислоты. Затем неорганические гидрокси фильтруются и суспендируются в простом этиловом эфире в течение примерно 15 мин, после чего фильтраты соединяются, высушиваются и выпариваются в растворителе в вакууме. 33,5 г полученного сырого продукта кристаллизуется из гексана. Точка плавления 94-96^oC ИК (КВr): 3342 см^-1 (n OH) ¹H-ЯМР (CClu): d 7,5-7,2 (5Н, м); 5,1-4,6 (1Н, м), 4,7 (2Н, с); 3,8 (2Н, т), 3,3-2,6 (2Н, м), 2,5 (1Н, с), 2,15 (6Н, с), 2,1 (3Н, с), 2,0-1,8 (2Н, м).

Данные элементарного анализа для С₂₀H₂₄O₃ (мол. масса 312,41)
Рассчитано, C 76,89; H 7,74. Найдено, C 77,22; H 7,82.

Пример 2. 2-(RS)-(2-оксиэтил)-2,3-дигидро-5-метокси-4,6,7-триметилбензофуран
4,0 г 2-(RS)-(2,3-дигидро-5-окси-4,6,7-триметилбензофуран)уксусной кислоты растворяется в 16 мл этилового спирта. Альтернативно порции 1,8 мл диметилсульфата вводятся в раствор 1,5 г гидрата окиси натрия в 4,8 мл воды. Осуществляется алкилирование в растворе 208 мг гидрата окиси натрия в 1,6 мл воды. Смесь нагревается с обратным холодильником в инертной атмосфере в течение 4 ч. После охлаждения раствор подкисляется и экстрагируется. Органическая фаза высушивается и выпаривается и 5,0 г полученного сырого остаточного продукта очищается в хроматографической колонке (SiO₂). Полученная 2-(RS)-(2,3-дигидро-5-метокси-4,6,7-триметилбензофуранил) уксусная кислота восстанавливается до спирта путем той же процедуры, что описана в примере 1, и в результате получается белый твердый продукт. Точка плавления 74-76^oC; ИК Спектр (КВr) 3382 (n OH); 1239 см^-1 (n C-O-C); ¹1H-ЯМР (ССl₄): d 5,0-4,5 (1Н, м), 4,4 (1Н, с), 3,7 (2Н, т), 3,5 (3Н, с), 3,3-2,4 (2Н, м), 2,05 (6Н, с), 2,0 (3Н, с,), 2,0-1,8 (2Н, м).

Данные элементарного анализа для C₁₄H₂₀O₃ (мол. масса 236,31)
Рассчитано, C 71,16; H 8,53. Найдено, C 71,06; H 8,65
Пример 3. 2-(RS)-(2-Оксиэтил)2,3-дигидро-5-изгопропилокси-4,6,7-триметилбензофуран
Раствор 5,9 мл диизопропилазодикарбоксилата в 2 мл дихлорметана добавляется по каплям в смесь 5,0 г метил-2-(RS)-(2,3-дигидро-5-окси-4,6,7-триметилбензофуранил)ацетата, 2,3 мл изопропанола и 7,8 мл изопропанола и 7,8 г трифенилфосфина в 80 мл дихлорметана. Смесь перемешивается в течение ночи в атмосфере азота и при комнатной температуре. Растворитель выпаривается, и остаточный продукт выпаривания очищается в хроматографической колонке (SiO₂), и в результате получается 4,2 г метил-2-(RS)-(2,3-дигидро-5-изопропилокси-4,6,7-триметилбензофуранил) ацетата.

Полученный таким путем сложный эфир восстанавливается до спирта посредством процедуры, описанной в примере 1. Получается 3,2 г продукта. Температура плавления 80-82^oC. ИК (КВr): 3368 см^-1 (n OH); ¹H-ЯМР (ССl₄): d 5,0-4,5 (1H, м), 4,4 (1Н, с), 4,1-3,4 (3Н, м), 3,3-2,5 (2Н, м), 2,1 (6Н, с), 2,0 (3Н, с), 2,0-1,8 (2Н, м), 1,3 (6Н, д).

Данные элементарного анализа для С₁₆H₂₄O₃ (мол. масса 264,36):
Рассчитано, C 72,69; H 9,15. Найдено, C 72,62; H 9,14.

Пример 4. 2-(RS)-(2-ацетоксиэтил)-2,3-дигидро-5-бензилокси-4,6,7 -триметилбензофуран.

Используется 0,3 мл ангидрида уксусной кислоты для обработки раствора 150 мг 2-(RS)-(2-оксиэтил)-2,3-дигидро-5-бензилокси-4,6,7-триметилбензофурана в 0,6 мл пиридина, и смесь перемешивается в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 6 ч. После подкисления соляной кислотой суспензия экстрагируется простым этиловым эфиром. После сушки и выпаривания экстрактов получается 165 мл белого кристаллического твердого вещества. Точка плавления 80-82^oC; ИК (КВr): 1742 см^-1 (n AcO); ₁H-ЯМР (CCl₄): d 7,4-7-1 (5Н, м). 5,0-4,6 (1Н, м), 4,5 (2Н, с), 4,2 (2Н, т), 3,4-2,6 (2Н, м), 2,2 (3Н,с), 2,1 (3Н, с), 2,0 (6Н, с), 2,0-1,8 (2Н, м).

Данные элементарного анализа для C₂₂H₂₆O₄ (мол.масса 354,45).

Рассчитано, C 74,55; H 7,39. Найдено, C 74,51; H 7,43
Пример 5. Хлоргидрат 2-(RS)-(2-аминоэтил)-2,3-дигидро-5-бензилокси-4,6,7-триметилбензофурана
5,7 мл диизопропилазодикарбоксилата вводят по каплям в смесь 6,0 г 2-(RS)-(2-оксиэтил)-2,3-дигидро-5-бензилокси-4,6,7-триметилбензофурана, охлаждают до 0^o, 7,6 г трифенилфосфина и 3,1 г фталимида в 36 мл безводного тетрагидрофурана. После всех добавок смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. После выпаривания растворителя остаточный продукт очищается в хроматографической колонке (колонка с SiO₂), и получается 8,0 г N-[2-(2,3-дигидро-5-бензилокси-4,6,7-триметил-2-бензофуранил)этил]фталимида. Точка плавления 108-110^oC; ИК (КВr): 1772, 1716 см^-1 (n CNC 0). Полученный фталимид растворяется в смеси 50 мл тетрагидрофурана и 20 мл абсолютного этанола. Добавляется по каплям 3,2 мл гидратированного гидразина, и смесь перемешивается с нагреванием с обратным холодильником в течение 2 ч. После проведения смеси до комнатной температуры образующий фталгидразин фильтруется и фильтрат концентрируется до объема примерно 20 мл. Образующийся дополнительный фталгидразин фильтруется. После выпаривания растворителя из фильтра остаточный продукт обрабатывается этиловым эфиром, насыщенным НСl и в результате получается осадок хлоргидрата как конечного продукта. Осажденный продукт фильтруется в вакууме, и в результате получается 4,0 г белого твердого вещества. Точка плавления 192-193^oC; ИК (КВr): 3032 см^-1 (n H₃+) ¹H-ЯМР (CD₃OD): d 7,5-7,2 (5H, м), 4,7 (2Н, с), 3,4-2,7 (4Н, м), 2,4-2,2 (2Н, м), 2,2 (6Н, с), 2,1 (3Н, с).

Данные элементарного анализа для С₂₀H₂₆ClNO₂ (мол.масса 347,88):
Рассчитано, C 69,05; H 7,53; N 4,03. Найдено, C 69,00; H 7,43; N 4,25.

Пример 6. N-[2-(2,3-дигидро-5-бензилокси-4,6,7-триметил-2-(RS)-бензофуранил) этил]ацетамил.

2-(RS)-(2-аминоэтил)-2,3-дигидро-5-бензилокси -4,6,7-триметилбензофуран ацетилируется согласно той же процедуре, что описана в примере 4, в результате чего получается белый твердый продукт. Точка плавления 138-139^oC; ИК (КВr): 3285 (n), 1648 см^-1 (n NHCO); ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,5-7,2 (5Н, м), 6,8 (1Н, т), 5,1-4,7 (1Н, м), 4,7 (2Н, с), 3,8-3,5 (2Н, м), 3,3-2,8 (2Н, м), 2,2 (6Н, с), 2,1 (3Н, с), 2,0-1,8 (2Н, м), 1,8 (3Н, с).

Данные элементарного анализа для C₂₂H₂₇NO₃ (мол. масса 353,46):
Рассчитано, C 74,76; H 7,70; N 3,96. Найдено, C 74,83; H 7,60; N 3,91.

Пример 7. N-[2-(2,3-дигидро-5-бензилокси -4,6,7-триметил-2-(RS)-бензофуранил)этил]-3,4,5-триметоксибензамид.

Раствор 2,86 г 3,4,5-триметоксибензоилхлорида в 35 мл хлороформа медленно вводится в 3,85 г раствора 2-(RS)-(2-аминоэтил)-2,3-дигидро-5-бензилокси-4,6,7-триметилбензофурана в 35 мл хлороформа и 2,0 мл триэтиламина. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре вводят 1-мол. соляную кислоту, и органическая база отделяется и промывается в растворе бикарбоната натрия, после чего осуществляется сушка и выпаривание. Полученный продукт (4,42 г), представляющий собой белое твердое вещество, очищается путем кристаллизации из смеси этанол/этилацетат. Точка плавления 171-173^oC; ИК (КВr): 3271 (n N-H), 1684, 1545 см^-1 (n CONH) ¹Н-ЯМР (СDCl₃); d 7,4-7,2 (5H, м), 7,0 (2Н, с), 6,8 (1Н, т), 5,1-4,7 (1Н, м), 4,7 (2Н, с) 3,8 (9Н, c), 3,8-3,4 (2H, м), 3,2-2,7 (2Н, м), 2,2 (6Н, c), 2,1 (3Н, с), 2,1-1,8 (2Н, м).

Данные элементарного анализа для С₃₀H₃₅NO₆ (мол. масса 505,61):
Рассчитано, C 71,27; H 6,98; N 2,77. Найдено, C 71,11; H 6,90; N 2,73.

Пример 8. 2-(RS)-этил-2,3-дигидро-5-бензилокси-4,6,7-триметилбензофуран.

105 мг пара-толуолсульфонилхлорида вводится в раствор 156 мг 2-(RS)-(2-оксиэтил-2,3-дигидро-5-бензилокси-4,6,7-триметилбензофурана в 0,5 мл пиридина, охлажденного до 0^oC. Реакционная смесь перемешивается в течение 3 ч, после чего она подкисляется экстрагируется, органические экстракты высушиваются и выпариваются и в результате получается 185 мг сырого продукта, который затем очищается методом хроматографии (на SiO₂). В результате получается 153 мг 2-[2,3-дигидро-5-бензилокси-4,6,7-триметил-2-(RS)-бензофуранил]этил -пара-толуолсульфоната. ИК (КВr): 1359, 1177 см^-1 (n SO₂). Полученный продукт затем растворяется в 2 мл безводного тетрагидрофурана и вводится в суспензию 45 мг гидрида лития и алюминия в 5 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционная смесь перемешивается в инертной атмосфере в течение 30 мин. Осуществляемый реакционный процесс такой же, как и в примере 1. Получается 82 мг белого твердого вещества. Температура плавления 65-67^oC; ИК (КВr) 1595 (n C-C), 1237 см^-1 (n C-O-C); ¹H-ЯМР (CDCl₃): d 7,5-7,1 (5H, м), 4,8-4,4 (1Н, м), 4,7 (2Н, с), 3,3-2,5 (2Н, м), 2,2 (6Н, с), 2,1 (3Н, с), 1,9-1,5 (2Н, м), 1,0 (3Н, т).

Данные элементарного анализа для С₂₀H₂₄O₂ (мол. масса 296,41):
Рассчитано, C 81,04; H 8,16. Найдено, C 80,89; H 8,09.

Пример 9. 2-(RS)-(2-бромэтил)-2,3-дигидро-5-бензилокси-4,6,7-триметилбензофуран.

Раствор 0,8 мл брома в 15 мл толуола вводится по каплям в раствор 4,0 г 2-(RS)-(2-оксиэтил)-2,3-дигидро-5-бензилокси-4,6,7-триметилбензофурана, 5,1 г трифенилфосфина и 1,3 г имидазола в 70 мл толуола. Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего имидазол фильтруется, и фильтрат выпаривается. Остаточный продукт выпаривания обрабатывается этиловым эфиром, и в результате получается осадок трифенилфосфиноксида, который фильтруется. После выпаривания получается 7,7 г сырого продукта, который очищается в хроматографической колонке (с SiO₂, и получается 4,0 г желтого твердого вещества. Точка плавления 66-68^oC; ИК (КВr): 1549 (n), 1075 см^-1 (n C-O-C); ¹H-ЯМР (CDCl₃): d 7,4-7,1 (5Н, м), 5,0-4,5 (1Н, м), 4,6 (2Н, с), 3,5 (2Н, т), 3,3-2,6 (2Н, м), 2,3-2,1 (2Н, м), 2,05 (9Н, с).

Данные элементарного анализа для С₂₀H₂₈BrO₂ (мол. масса 375,30):
Рассчитано, C 64,01; H 6,18. Найдено: C 64,36; N 6,47.

Пример 10.

Хлоргидрат 2-(RS)-(2-диэтиламиноэтил)-2,3-дигидро -5-бензилокси-4,6,7-триметилбензофурана.

Раствор 122 мг 2-(RS)-(2-бромэтил)-2,3-дигидро-5-бензилокси-4,6,7-триметилбензофурана в 1 мл диэтиламина нагревается с обратным холодильником в течение 6 ч. После выпаривания избытка диэтиамина остаточный продукт выпаривания обрабатывается раствором бикарбоната натрия и экстрагируется этилацетатом. Экстракт промывается водой, высушивается и выпаривается. Остаточный продукт выпаривания обрабатывается этиловым эфиром, насыщенным соляной кислотой, в результате осаждается хлоргидрат продукта, и получается 100 мг белого твердого вещества. Точка плавления 164-166^oC; ИК (КВr): 2646, 2442 (n NH+), 1079 cм^-1 (n C-O-C); ¹H-ЯМР (CDCl₃): d 7,5-7,2 (5Н, м), 5,1-4,7 (1Н, м), 4,7 (2Н, с), 3,5-2,7 (8Н, м), 2,5-2,3 (2Н, м), 2,2 (6Н, с), 2,1 (3Н, с), 1,4 (6Н, т).

Данные элементарного анализа для C₂₄H₃₄ClNO₂ (мол. масса 403,99):
Рассчитано, C 71,35; H 8,48; N 3,47. Найдено, C 71,04; H 8,16; N 3,18.

Пример 11. Хлоргидрат 2-(RS)-[2-(4-морфолин)этил]-2,3-дигидро -5-бензилокси-4,6,7-триметилбензофурана.

6,37 2-(RS)-(2-бромэтил)-2,3-дигидро-4,6,7-триметилбензофурана растворяются при нагреве в 100 мл абсолютного этанола.

Вводится по каплям раствор 3,2 мл морфолина в 7 мл абсолютного этанола. Смесь нагревается с обратным холодильником в течение 10 ч. После выпаривания растворителя остаточный продукт выпаривания обрабатывается 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Для экстракции используется этиловый эфир, и экстракты двукратно промываются водой, высушиваются и выпариваются. Для обработки остаточного продукта используется этиловый эфир, насыщенный НСl. Затем осадок хлоргидрат осажденного продукта фильтруется в вакууме и в результате получается 5,05 г белого твердого вещества. Точка плавления 196-198^oC; ИК (КВr): 2600 см^-1 (n NH+); ¹H-ЯМР (CDCl₃): d 7,5-7,2 (5Н, с), 5,1-4,5 (1Н, м), 4,7 (2Н, с), 4,3-4,8 (4Н, м), 3,5-2,6 (8Н, м), 2,4-2,2 (2H, м), 2,2 (6Н, с), 2,1 (3Н, с).

Данные элементарного анализа для C₂₄H₃₂ClNO₃ (мол. масса 417,97):
Рассчитано, C 68,97; H 7,72; N 3,35. Найдено, C 68,49; H 7,63; N 3,09.

Пример 12. 2-(RS)-[2-(4-метил-1-пиперазин)этил] -2,3-дигидро-5 -бензилокси-4,6,7-триметилбензофуран.

2,5 г 2-(RS)-(2-бромэтил)-2,3-дигидро-5-бензилокси-4,6,7-триметилбензофурана растворяются в 80, мл абсолютного этанола, после чего вводится по каплям 1,7 мл 1-метилпиперазина и раствор нагревается с обратным холодильником в течение 8 ч. После выпаривания растворителя остаточный продукт обрабатывается 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и осуществляется экстракция этиловым эфиром. Органические экстракты двукратно промывается водой, высушиваются и выпариваются. После очистки в хроматографической колонке (SiO₂) продукта реакции получается 2,2 г белого твердого вещества. Точка плавления 68-71^oC; ИК (КВr): 1456 см^-1 (d_s CH₂); ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,5-7,2 (5Н, м), 5,1-4,5 (1Н, м), 4,7 (2Н, с), 3,4-2,7 (2Н, м), 2,7-2,3 (10Н, м), 2,25 (3Н, с), 2,15 (6Н, с), 2,1 (3Н, с), 2,0-1,8 (2Н, м).

Данные элементарного анализа для С₂₅H₃₄NO₂ (мол. масса 394,56):
Рассчитано, C 76,10; H 8,69; N 7,10.

Найдено, C 75,90; H 8,55; N 6,90.

Пример 13. Хлоргидрат 2-[2,3-дигидро-5-метокси-4,6,7-триметил-2-(RS)- бензофуранил]этил-2-тио-2-тиазолина (IRFI 074).

1,74 мл 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундек-7-ена (ДВИ) и 2,91 г 2 -(RS)-(2-бромэтил)-2,3-дигидро-5-метокси-4,6,7-триметилбензофурана вводят последовательно в раствор 1,28 г 2-меркапто-2-тиазолина в 30 мл бензола. Смесь перемешивается в течение 2 ч при комнатной температуре. После фильтрации DBU^*HBr фильтрат выпаривается и сырой остаточный продукт очищается в хроматографической колонке (с SiO₂), и в результате получается 2,83 г масла, которое превращают в соль путем обработки его раствором НСl в простом эфире. После фильтрации осажденного продукта в вакууме получается 2,72 г продукта с точкой плавления 169-171^oC; ИК (КВr): 1750 (n C-C), 1084 см^-1 (n C-O-C); ¹H-ЯМР (DCl₃): d 5,1-4,7 (1Н, м), 4,4 (2Н, т), 3,9-4,4 (4Н, м), 3,6 (3Н, с), 3,2-2,5 (2Н, м), 2,3-2,1 (2Н, м), 2,1 (6Н, с), 2,0 (3Н, с).

Пример 14. 2-[(2,3-Дигидро-5-метокси -4,6,7-триметил-2-(RS)-бензофуранил)]этилтио-2-пиримидин.

0,06 мл DBИ и раствор 120 мг 2-(RS)-(2-бромэтил)-2,3-дигидро-5-метокси -4,6,7-триметилбензофурана вводят последовательно в раствор 40 мг 2-меркаптопиримидина в 1 мл бензола. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре DBU^** HBr фильтруется, и фильтрат промывается водой, высушивается и выпаривается. Остаточный продукт выпаривания очищается в хроматографической колонке (SiO₂) и получается 112 мг прозрачного масла. ИК (жидкая пленка): 1080 см^-1 (n C-O-C): ¹H-ЯМР (CDCl₃): d 8,5 (2Н, д), 6,9 (1Н, т), 5,1-4,6 (1Н, м), 3,8 (3Н, с), 3,3 (2Н, т), 3,2-2,6 (2Н, м), 2,1 (6Н, с), 2,05 (3Н, с), 2,0-1,8 (2Н, м).

Данные элементарного анализа для С₁₈H₂₂N₂O₂S (мол. масса 330,45):
Рассчитано, C 65,42; H 6,71; N 8,48. Найдено, C 65,35; H 6,67; N 8,45
Пример 15. 2-(RS)-(2-ацетоксиэтил)-2,3-дигидро-5-гидрокси -4,5,7-триметилбензофуран.

150 мл палладия на угле (5%) вводят в раствор 1,8 г 2-(RS)-(2-ацетоксиэтил)-2,3-дигидро-5-бензилокси-4,6,7-триметилбензофурана в 26 мл абсолютного этанола. Раствор поддерживается под давлением водорода 50 рsi (3,5 атм) в течение 1 ч при комнатной температуре. После фильтрации через Целит данного катализатора растворитель выпаривается, и остается 1,3 г белого твердого вещества. Точка плавления 90-92^oC; ИК (КВr): 3389 (n OH), 1738 cм^-1 (n COCH); ¹H-ЯМР (CDCl₃): d 5,1-4,6 (1Н, м), 4,2 (2Н, т), 3,8-2,7 (2Н, м), 2,2 (3Н, с), 2,05 (6Н, с), 2,0 (3Н, с), 2,0-1,8 (2Н, м).

Данные элементарного анализа для С₁₅H₂₀O₄ (ьол. масса 264,32):
Рассчитано, C 68,16; H 7,63. Найдено, C 68,12; H 7,65
Пример 16. Хлоргидрат 2-(RS)-(2-аминоэтил)-2,3-дигидро-5-окси-4,6,7-триметилбензофурана.

Осуществляется дебензилирование хлоргидрата 2-(RS)-(2-аминоэтил)-2,3-дигидро-5-бензилокси-4,6,7-триметилбензофурана по той же процедуре, что в примере 15. Получается белое твердое вещество. Точка плавления 198-199^oC; ИК (КВr): 3410 (n ОН), 3059 см^-1 (n NH₃+); ¹H-ЯМР (D₂O): d 3,4-2,7 (4H, м), 2,3-2,1 (2Н, м), 2,1 (6Н, с), 2,0 (3Н, с).

Данные элементарного анализа для С₁₃H₂₀ClNO₂ (мол. масса 257,76):
Рассчитано, С 60,58; Н 7,82; N 5,43. Найдено, C 60,32; H 7,91; N 5,39.

Пример 17. N-[2-(2,3-дигидро-5-окси-4,6,7-триметил-2(RS)-бензофуранил)этил]-ацетамид
Осуществляется дебензилирование N-[2-(2,3-дигидро-5-бензилокси-4,6,7-триметил-2-(RS)-бензофуранил)этил] ацетамида согласно той же процедуре, что описана в примере 15. В результате получается белое твердое вещество. Точка плавления 142-143^oC; ИК (КBr): 3387 (n OH), 1661 см^-1 (n NHCO); ¹H-ЯМР (CD₃OD): d 3,5-2,8 (4Н, м), 2,1 (6Н, с), 2,05 (3Н, с), 2,0-1,8 (2Н, м), 1,8 (3Н, с).

Данные элементарного анализа для C₁₆HM₂₁NO₃ (мол. масса 263,34):
Рассчитано, C 68,41; H 8,04; N 5,32. Найдено, C 68,20; H 8,15; N 5,29.

Пример 18. N-[2-(2,3-дигидро-5-окси-4,6,7-триметил-2-(RS)-бензофуранил)-этил] 3,4,5-триметилоксибензамид
Осуществляется дебензилирование N-[2-(2,3-дигидро-5-бензилокси-4,6,7-триметил-2-(RS)- бензофуранил)этил] -3,4,5-триметоксибензамида согласно процедуре, описанной в примере 15. В результате получается белое твердое вещество. Точка плавления 172-174^oC, ИК (КВr): 3399 (n OH), 1679 см^-1 (n CONH); ¹H-ЯМР (CD₃OD): d 7,0 (2H, c), 3,8-3,4 (2H, м) 3,3-2,7 (2Н, м), 2,2 (6Н, с), 2,1 (2Н, м), 2,05 (3Н, с).

Данные элементарного анализа для С₂₃H₂₉NO₆ (мол. масса 415,49):
Рассчитано: C 66,49; H 7,03; N 3,37. Найдено, C 66,37; H 7,09; N 3,28.

Пример 19. 2-(RS)-Этил-2,3-дигидро-5-окси-4,6,7-триметилбензофуран.

Осуществляется дебензилирование 2-(SR)-этил-2,3-дигидро-5-бензилокси-4,6,7-триметилбензофурана согласно процедуре примера 15. В результате получается белое твердое вещество. Точка плавления 73-75^oC; ИК (КВr): 3378 см^-1 (n OH); ¹H-ЯМР (CDCl₃): d 4,9-4,5 (1H, м), 4,2 (1Н, с), 3,3-2,7 (2Н, м), 2,1 (6Н, с), 2,0 (3Н, с), 1,8-1,5 (2Н, м), 1,1 (3Н, т).

Данные элементарного анализа для I₁₃H₁₈O₂ (мол. масса 206,28):
Рассчитано, C 78,69; H 8,79. Найдено, C 75,66; H 8,72.

Пример 20. Хлоргидрат-2(RS)-(2-диметиламиноэтил)-2,3-дигидро-5-окси-4,6,7- триметилбензофурана.

Осуществляется дебензилирование хлоргидрата 2-(RS)-(2-диметиламиноэтил)-2,3-дигидро-5-бензилокси-4,6,7- триметилбензофурана согласно процедуре примера 15. В результате получается белое твердое вещество. Точка плавления 171-173^oC; ИК (КВr): 3406 (n OH), 2651, 2438 (n NH₊), ¹H-ЯМР (CD₃OD) 3,5-2,7 (8Н, м), 2,5-2,2 (2Н, м), 2,1 (6Н, с), 2,0 (3Н, с), 1,4 (6Н, т).

Данные элементарного анализа для С₁₇H₂₈ClNO₂ (мол. масса 313,87):
Рассчитано, C 65,05; H 8,99; N 4,46. Найдено, C 84,89; H 9,08; N 4,40.

Пример 21. Хлоргидрат 2-(RS)-[2-(4-морфолино)этил]-2,3-дигидро-5-окси-4,6,7 -триметилбензофурана.

Осуществляется дебензилирование 2-(RS)-[2-(4-морфолино)этил]-2,3-дигидро-5-бензилокси-[4,6,7]- триметилбензофурана согласно процедуре, описанной в примере 15. Полученное белое вещество может быть превращено в соль путем обработки эфирным раствором НСl. Точка плавления 205-206^oC; ИК (КВr): 3389 (n OH), 2612 см^-1 (n NH+); ¹H-ЯМР (СD₃OD); d 4,3-3,8 (4Н, м), 3,6-2,7 (8Н, м), 2,5-2,2 (2Н, м), 2,1 (6Н, с), 2,0 (3Н, с).

Данные элементарного анализа для С₁₇H₂₆ClNO₃ (мол. масса 327,85):
Рассчитано, C 62,28; H 7,99; N 4,27. Найдено, C 62,08; H 8,08; N 4,19.

Пример 22. 2-(RS)-[2-(1-метил-4-пиперазин)этил] -2,3-дигидро-5-окси-4,6,7- триметилбензофуран
Осуществляется дибензилирование 2-(RS)-2-(1-метил-4-пиперазин)-этил-2,3-дигидро-5-бензилокси-4,6,7- триметилбензофурана согласно процедуре, описанной в примере 15. В результате получается белое твердое вещество. Точка плавления 76-78^oC: ИК (КВr): 3391 см^-1 (n OH); ¹H-ЯМР (CDCl): d 5,1-4,5 (1Н, м), 4,3 (1Н, м), 4,3 (1Н, с), 3,5-2,7 (2Н, м), 2,7-2,3 (10Н, м), 2,25 (3Н, с), 2,1 (6Н, с), 2,05 (3Н, с), 2,01-1,8 (2Н, м).

Данные элементарного анализа для С₁₈H₂₈N₂O₂ (мол. масса 304,43):
Рассчитано, C 71,02; H 9,27; N 9,20. Найдено, C 70,95; H 9,15; N 9,18.

Пример 23. 5-2-(RS)-(2-ацетоксиэтил-2,3-дигидро-4,6,7-триметил)бензофураниловый сложный эфир масляной кислоты 0,7 мл пиридина и по капле 0,9 мл бутирилхлоргидрата вводят в растворе 2,0 г 2-(RS)-(2-ацетоксиэтил)-2,3-дигидро-5-окси-4,6,7-триметилбензофурана в 8 мл безводного тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре образующийся хлоргидрат пиридина фильтруется, и фильтрат выпаривают и обрабатывают 1-нормальной соляной кислотой и осуществляется экстракция диэтиловым эфиром. Экстракты высушиваются и выпариваются. Остаточный продукт выпаривания кристаллизуется из бензола и получается 2,1 г белого твердого вещества. Точка плавления 69-71^oC; ИК (КВr): 1729 (n COOR), 1756 см^-1 (n COOAr); ¹H-ЯМР (CDCl₃): d 5,1-4,5 (1Н, м), 4,2 (2Н, т), 3,3-2,7 (2Н, м), 2,4 (2Н, т), 2,15 (6Н, с), 2,1 (3Н, с), 2,0-1,6 (4Н, м), 1,1 (3Н, т).

Данные элементарного анализа для С₁₉H₂₆O₅ (мол. масса 334,41):
Рассчитано, C 68,24; H 7,84. Найдено, C 68,23; H 7,86.

Пример 24. Моно[5-(2-(RS)-(2-ацетамидоэтил)-2,3-дигидро-4,6,7-триметилбензофураниловый] сложный эфир янтарной кислоты.

Смесь 2,6 г N-[2-(2,3-дигидро-5-окси-4,6,7-триметил-2-(RS)-бензофуранил)этил] ацетамида и 2,0 г ангидрида янтарной кислоты в 15 мл пиридина нагревается с обратным холодильником в инертной среде в течение 4 ч. После охлаждения раствор подкисляется и экстрагируется этилацетатом. После промывки водой органическая фаза основа экстрагируется 8%-ным раствором бикарбоната натрия. После подкисления водной фазы полученная суспензия снова экстрагируется. Полученные экстракты высушиваются и выпариваются, и остаточный продукт выпаривания очищается в хроматографической колонке (SiO₂). В результате получается 3,1 г белого твердого вещества. Точка плавления 118-120^oC; ИК (КВr): 1751 (n COOAr), 1716 (n COOH), 1661 см^-1 (n CONH); ¹H-ЯМР (CDCl₃): d 5,1-4,5 (1H, м), 3,7-2,6 (8Н, м), 2,1 (6Н, с), 2,0 (3Н, с), 2,0-1,8 (2Н, м), 1,8 (3Н, с).

Данные элементарного анализа для С₁₉H₂₅NO₆ (мол. масса 363,41):
Найдено, C 62,80; H 6,93; N 3,85. Найдено, C 62,73; H 6,96; N 3,85.

Пример 25. 2-(RS)-(2-oксиэтил)-2,3-дигидро-5-окси-4,6,7-триметилбензофуран (IRFI 039).

2-(2,3-Дигидро-5-окси-4,6,7-триметилбензофуран)уксусная кислота (IRFI 005) восстанавливается до спирта путем процедуры, описанной в примере 1. Полученный сырой продукт кристаллизуется из бензола. Точка плавления 123-125^oC; ИК (КВr): 3284 (n OH), 1005 см^-1 (n C-O); ¹H-ЯМР (CD₃OD): d 5,1-4,4 (2Н, м), 3,7 (2Н, т), 3,3-2,6 (2Н, м), 2,1 (6Н, с), 2,0 (3Н, с), 1,85 (2Н, м).

Данные элементарного анализа для С₁₃H₁₈O₃ (мол. масса 222,28):
Рассчитано, C 70,24; H 8,16. Найдено, C 69,99; H 8,23.

Пример 26. 2-(RS)-(2-aцетилтиоэтил)-2,3-дигидро-5-окси-4,6,7-триметилбензофуран (IRFI 061).

Раствор 17,3 г трифенилфосфина в 150 мл безводного тетрагидрофурана охлаждается до 0^oC. После перемешивания смеси в течение 1 ч в смесь вводится по каплям раствор (0^oC) 9,8 г 2-(RS)-(2-оксиэтил)-2,3-дигидро-5-окси-4,6,7-триметилбензофурана и 4,7 мл тиоуксусной кислоты в 60 мл тетрагидрофурана. После выдержки в течение 1 ч при 0^oC и в течение 2 ч при комнатной температуре смесь выпаривается в вакууме, и полученный продукт извлекается хроматографическим способом (в колонке с SiO₂). После кристаллизации из гексана получается 10,7 г белого кристаллического твердого вещества. Точка плавления 89,5-91,5^oC; ИК (КВr): 3406 (n OH), 1686 см^-1 (n SCOCH₃) ¹H-ЯМР (CDCl₃): d 5,1-4,5 (2H, м), 3,4-2,6 (4Н, м), 2,3 (3Н, с), 2,1 (9H, c), 1,9 (2Н, м).

Рассчитано, C 64,26; H 7,19. Найдено, C 64,29; H 7,30.

Пример 27.2-(RS)-(2-меркаптоэтил)-2,3-дигидро-5-окси-4,6,7 -триметилбензофуран
Раствор 5,1 г 2-(RS)-(2-ацетилтиоэтил)-2,3-дигидро-5-окси-4,6,7-триметилбензофурана в 90 мл ацетона обрабатывается 20-ю мл 25% нормального раствора NH₃ в атмосфере азота и перемешивается в течение 16 ч. После подкисления смесь экстрагируется этилацетатом и экстракты высушиваются и выпариваются. В результате получается 4,3 г белого твердого вещества, которое может кристаллизоваться из бензола. Точка плавления 163-165^oC. ИК (КВr): 3351 (n OH), 1237 см^-1 (n Ar-O-CH); ¹Н-ЯМР (диметилсульфоксид d₆): d 5,1-4,4 (1H, м), 3,5 (1Н, с.б.), 3,2-2,6 (4Н, м), 2,1 (2H, м), 2,0 (6Н, с), 1,95 (3Н, с), 1,2 (1Н, м).

Рассчитано, C 65,51; H 7,61. Найдено, C 65,53; H 7,45.

Пример 28. 2-(RS)-(2-Иодоэтил)-2,3-дигидро-5 -окси-4,6,7-триметилбензофуран (IRFI 066).

4,4 г йода вводятся в смесь 3,1 г 2-(RS)-2-оксиэтил-2,3-дигидро-5-окси-4,6,7 -триметилбензофурана, 5,5 г трифенилфосфина и 1,4 г имидазола в 60 мл толуола. Смесь перемешивается в течение 3 ч при 60^oC. Затем имидазол ^*HBr фильтруется, и фильтрат выпаривается. После очистки в хроматографической колонке (SiO₂) получается 3,0 г белого твердого вещества. Точка плавления 96-97^oC; ИК (КВr): 3403 (n OH), 1195 см^-1 (WCH₂I); ¹H-ЯМР (CCl₄); d 4,9-4,4 (1H, м), 4,0 (1Н, с), 3,2 (2Н, т), 3,0-2,5 (2Н, м), 2,2 (2Н, м), 2,1 (9Н, с).

Данные элементарного анализа для С₁₃H₁₇IO₂:
Рассчитано, C 47,00; H 5,16. Найдено, C 46,98; H 5,14
Пример 29. 2-(RS)-(2-aцетоксиэтил)-2,3-дигидро-5-ацетокси-4,6,7-триметилбензофуран
2-(RS)-(2-oксиэтил)-2,3-дигидро-5-ацетокси-4,6,7-триметилбензофуран ацетилируется согласно процедуре примера 4. Полученное масло медленно кристаллизуется, ИК (жидкая пленка): 1758 (n AcOAr), 1741 см^-1 (n AcOR); ¹H-ЯМР (ССl₄): d 5,0-4,5 (1H, м), 4,2 (2Н, т); 3,4-2,7 (2Н, м), 2,2 (3Н, с), 2,1 (3Н, с), 2,0 (6Н, с), 1,9 (3Н, с), 1,9-1,7 (2Н, м).

Данные элементарного анализа для С₁₇H₂₂O₅ (мол. масса 30; 36):
Рассчитано, C 66,65; H 7,24. Найдено, C 66,63; H 7,40.

Пример 30. Моно-5-(2,3-дигидро-2-(RS)-(2-ацетилтиоэтил)-4,6,7-триметилбензофурановый) сложный эфир янтарной кислоты (IRFI 042).

Смесь 11,4 г 2-(RS)-(2-ацетилтиоэтил)-2,3-дигидро-5-окси-4,6,7-триметилбензофурана и 8,1 ангидрида янтарной кислоты в 60 мл пиридина нагревается в атмосфере азота в течение 4 ч. После охлаждения раствор подкисляется НСl и экстрагируется этилацетатом. Органическая фаза промывается водой и повторно экстрагируется 8% -ным раствором NaHCO₃. После подкисления водная фаза, заключающая продукт, снова экстрагируется этилацетатом. Экстракты высушиваются и выпариваются, и остаточный продукт выпаривания подвергается хроматографическому разделению (в колонке с SiO₂). После кристаллизации EtOH/H₂О получается кристаллическое белое твердое вещество в количестве 8,9 г. Точка плавления 102-104^oC; ИК (КВr): 1747 (n RCOOAr) 1710 (SCOOH), 1698 см^-1 (n SCOCH₃): d 5,1-4,5 (1Н, м), 3,6-2,6 (8Н, м), 2,3 (3Н, с), 2,1 (3Н, с), 1,95 (6Н, с), 1,8 (2Н, с).

Данные элементарного анализа для С₁₉H₂₄O₆S (мол. масса 380,45):
Рассчитано, C 59,98; H 6,36. Найдено, C 59,99; H 6,37
Пример 31. 2-(RS)-(2-иодоэтил)-2,3-дигидро-5-ацетокси-4,6,7-триметилбензофуран.

Осуществляется ацетилирование 2-(RS)-(2-иодоэтил)-2,3-дигидo-5-окси-4,6,7-триметилбензофурана согласно процедуре, описанной в примере 4. Полученный продукт представляет собой белое твердое вещество. Точка плавления 89-90^oC; ИК (KВr): 1748 см^-1 (n Aco); ¹H-ЯМР (ССl₄): d 5,0-4,5 (1Н, м), 3,2 (2Н, т), 3,1-2,6 (2Н, м), 2,3 (3Н, c), 2,2-2,1 (2H, т), 2,1 (6Н, с), 2,05 (3Н, с).

Данные элементарного анализа для С₁₅H₁₉10₃ (мол. масса 374,21):
Рассчитано, C 48,14; H 5,12. Найдено, C 48,18; H 5,08.

Формула изобретения

1. 2,3-Дигидро-5-окси-4,6,7-триметилбензофураны общей формулы I

где R водород, С₁ С₆-алкил с линейной или разветвленной цепью, бензил, СОR₂-группа, где R₂ С₁ С₆-алкил с линейной или разветвленной цепью, в частности ацетил полуацилбикарбоновой кислоты, в частности, полусукциноил;
R₁ водород, гидроксигруппа, -ОCOR₃-группа, где R₃ - низший алкил, в частности метил, SR₄-группа, где R₄ - 2-тиазолиновая или 2-пиримидиновая группа, SCOR₃-группа, где R₃ имеет указанные значения, аминогруппа или NR₅R₆-группа, где R₅ и R₆ низший алкил или морфолиновое или N-метилпиперазиновое кольцо, -NHCOR₇-группа, где R₇ низший алкил, фенил, замещенный низшим алкилом или тремя низшими алкоксигруппами, при этом галогена, в частности брома или иода,
или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Способ получения 2,3-дигидро-5-окси-4,6,7-триметилбензофуранов общей формулы I

где R водород, C₁ C₆-алкил с линейной или разветвленной цепью, бензил, COR₂, где R₂ линейный или разветвленный C₁ C₆-алкил, в частности ацетил, полуацилбикарбоновой кислоты, в частности полусукционил, R₁ водород, гидроксил, -OCOR₃, где R₃ низший алкил, в частности метил, -SR₄, где R₄ - 2-тиазолиновая и 2-пиримидиновая группы, -SCOR₃, где R₃ имеет указанные значения, группа амина или -NR₅R₆, где R₅ и R₆ низший алкил или образуют морфолиновое и N-метилпиперазиновое кольца, -NHCOR₇, где R₇ группа низшего алкила, фенил, замещенный низшим алкилом или тремя низшими алкоксигруппами, или атом галогена, в частности бром или иод,
или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что 2-(RS)-2,3-дигидро-5-окси-4,6,7-триметилбензо-фуранилуксусную кислоту или ее метиловый эфир обрабатывают алкилирующим агентом, таким как диалкилсульфат в щелочном растворе или алкилгалогенид в растворе органического растворителя, такого как диметилформамид, или обрабатывают трифенилфосфином, диалкилазодикарбоксилатом и спиртом ROH, где R C₁ C₆-алкил, в растворе органического растворителя, такого как тетрагидрофуран, с последующим восстановлением с использованием в качестве восстановителя литий-алюминий гидрида в растворе эфирного растворителя, такого как тетрагидрофуран, и, необязательно, полученное соединение формулы I, где R C₁ - C₆-алкил или бензил, а R₁ гидроксил, превращают обработкой хлорангидридом или ангидридом карбоновой кислоты, по возможности, в присутствии органического основания, такого как пиридин, в соединение формулы I, где R C₁ C₆-алкил или бензил, R₁ группа -ОСОR₃, где R₃ низший алкил, или обработкой сульфонилхлоридом, в органическом растворителе, таком как пиридин, с последующим восстановлением соответствующим гидридом, таким как литий-алюминий гидрид, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, в соединение формулы I, где R - C₁ C₆-алкил или бензил, а R₁ водород, или обработкой бромом или иодом, трифенилфосфином и азотированным гетероциклическим основанием, таким как имидазол, в растворе инертного органического растворителя, такого как толуол, или трибромидом фосфора в органическом растворителе, таком как бензол, в соединение формулы I, где R C₁ - C₆-алкил или бензил, а R₁ бром или иод, с последующим, при желании, превращением полученной группы R₁ в группу -SR₄, где R₄ гетероциклическая группа, такая как 2-тиазолиновая, и 2-тиазолин-2-тиолом или 2-меркаптопиримидином в присутствии бициклического амидина, такого как 1,8-диазабициклический [5,4,0] ундец-7-ен, в инертном органическом растворителе, таком как бензол или толуол, или в группу -NR₅R₆, где R₅ и R₇ низший алкил, или образуют морфолиновое или пиперазиновое кольцо, обработкой диалкиламином -NHR₅R₆ или морфолином, или N-метилпиперазином в растворе органического растворителя, такого как этанол, при температуре дефлегмации в течение подходящего времени, или группу R₁ гидроксил, в соединение формулы I, необязательно превращают в первичную аминовую группу обработкой трифенилфосфином, фталимидом и диалкилазодикарбоксилатом в среде органического растворителя, такого как тетрагидрофуран, с последующей обработкой гидратированным гидразином в растворе одного или нескольких растворителей, таких как этанол и тетрагидрофуран, при температуре дефлегмации и с последующим превращением в группу -NHCOR₇, где R₇ имеет указанные значения, ацилированием активным производным кислоты R₇COOH в инертном органическом растворителе, таком как хлороформ, или соединение формулы I, где R₁ любая из указанных групп, а R C₁ C₆-алкил или бензил, необязательно превращают в соединение формулы I, где R водород, обработкой катализатором Рd/С в условиях газообразного водорода под давлением с последующим, при желании, ацилированием ангидридом уксусной или янтарной кислоты, необязательно в присутствии органического основания, такого как пиридин.

3. Способ получения соединения формулы I где R водород и R₁ OH, отличающийся тем, что 2-(RS)-(2,3-дигидро-5-окси-4,6,7-триметилбензофуранил)уксусную кислоту восстанавливают одним из известных восстановителей карбоксильной группы, в частности литий-алюминий гидридом, в растворе эфирного растворителя, такого как тетрагидрофуран, и полученное соединение формулы I, где R водород и R₁ OH, необязательно превращают в другое соединение формулы I, где R - водород и R₁ SCOR₃, где R₃ низший алкил, обработкой трифенилфосфином, азодикарбоксилированным диалкилом и соответствующей тиокислотой R₃COSH, в растворе инертного растворителя, таком как тетрагидрофуран, с последующим необязательным гидролизом соответствующим слабым основанием, таким как разбавленный водный раствор аммиака, в который вводится органический растворитель, такой как ацетон, в инертной среде для получения соединения формулы I, где R водород и R₁ SH, или с последующим необязательным ацилированием хлорангидридом или ангидридом карбоновой кислоты для получения соединения формулы I, где R COR₂, где R₂ имеет указанные значения, низший ацил или полуацил бикарбоновой кислоты, и R₁ группа SCOR₃, где R₃ низший алкил, в частности для R полусукционил, ацилирование осуществляют путем обработки ангидридом янтарной кислоты в растворе с инертным органическим растворителем или полученное соединение формулы I, где R водород и R₁ ОН, необязательно превращают в соединение формулы I, где R COR₂, где R₂ имеет указанные значения, и R₁ -OCOR₃, где R₃ имеет указанное значение, ацилированием хлорангидридом или ангидридом карбоновой кислоты необязательно в присутствии органического основания, такого как пиридин, или полученное соединение формулы I, где R водород и R₁ - гидроксил, необязательно превращают в соединение формулы I, где R водород, а R₁ иод, обработкой иодом, трифенилфосфином и азотированным гетероциклическим основанием, таким как имидазол, в растворе органического растворителя, такого как толуол, с последующей необязательной обработкой хлорангидридом или ангидридом карбоновой кислоты необязательно в присутствии органического основания, такого как пиридин, для получения соединения формулы I, где R низший ацил, -СОR₂, где R₂ имеет указанные значения, и R₁ иод.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5